何 艷 凌 暉

過去50 年里，盡管在診斷技術(shù)上取得了很大的進(jìn)展，世界大多數(shù)地區(qū)胃癌的發(fā)病率和病死率已顯著減少，但大部分胃癌患者的預(yù)后依舊很差，在世界范圍內(nèi)，每年胃癌新發(fā)病例約98 萬人，男性胃癌病死率位于癌癥死亡原因第2 位，女性則為第4 位［1］。因此胃癌仍是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。近年來研究發(fā)現(xiàn)Shh(Sonic hedgehog，Shh)信號通路不僅在胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖等過程中起著十分重要的作用，而且異?；罨腟hh 通路能夠激活癌基因，與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在對胃癌與Shh 信號通路關(guān)系的研究中，與正常組織相比，胃癌組織Shh 的表達(dá)都有不同程度的升高，且升高程度與胃癌的發(fā)展轉(zhuǎn)移甚至預(yù)后皆呈正相關(guān)，因此了解Shh 信號通路與胃癌的關(guān)系能夠為胃癌的發(fā)生分子機(jī)制提供新的思路，也為胃癌的治療提供新的方向。

一、Shh 來源及其信號機(jī)制

Hedgehog (Hh)信號通路在胚胎發(fā)育過程中不僅對各種組織生長和發(fā)育起著重要作用，也是維持成人組織穩(wěn)態(tài)必不可少的一個重要的信號通路。Hedgehog 基因是Nüsslein -Volhard 和Wieschaus 在1980 年發(fā)現(xiàn)，因其形似刺猬而得名，是一種分節(jié)的極性基因［2］。Hedgehog 家族基因編碼的是一種十分保守的具有分泌作用的糖蛋白，在細(xì)胞間起著信號傳遞作用。研究發(fā)現(xiàn)果蠅只存在一種Hh 基因，而在哺乳動物種內(nèi)hedgehog 存在3 種同源基因，Sonic hedgehog(Shh)、Indian hedgehog(Ihh)和Desert hedgehog(Dhh)，這3 種基因分別編碼著Shh、Ihh 和Dhh 3 種蛋白［3］。Dhh 是與Hh 基因相關(guān)性最強(qiáng)的基因，而Shh 則是Hh 家族中研究脊椎動物的最好的配體，大部分有關(guān)Hh 信號通路的研究都是通過Shh 實現(xiàn)的。

Shh 的信號通路受體包括Ptch 家族受體和Smo兩種膜蛋白及下游轉(zhuǎn)錄因子Gli 構(gòu)成，轉(zhuǎn)導(dǎo)主要是受相關(guān)細(xì)胞膜蛋白Ptch 和Smo 影響，受體Ptch 由抑癌基因Patched 編碼，Ptch 家族包括Ptch1 和Ptch2 兩種蛋白，而癌基因Smoothened 則編碼著Smo 受體，Gli家族包括Gli1、Gli2 和Gli3 3 種蛋白。當(dāng)Shh 到達(dá)靶細(xì)胞并直接結(jié)合Ptch1 受體，Ptch1 與Shh 的結(jié)合可解除對Smo 的抑制，Smo 進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，細(xì)胞信號而得以下傳導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子Gli 的激活:包括激動因子Gli1、Gli2 和阻遏因子Gli3，從而激活Shh 通路;而當(dāng)Shh 沒有與配體Ptch1 結(jié)合時，Ptch1 能夠抑制Shh 通路的下游蛋白Smo，導(dǎo)致Shh 信號通路處于失活狀態(tài)從而抑制其表達(dá)［3］。

二、Shh 通路與腫瘤

研究發(fā)現(xiàn)，Shh 信號通路在多種來源于內(nèi)胚層的組織器官腫瘤中常異常激活，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。研究者多次在神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌等惡性腫瘤中檢測出了Shh 信號通路的異常表達(dá)。Li 等［4］通過對118 例原發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)法發(fā)現(xiàn)Shh-Ptch -Gli1 信號通路在原發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤中處于激活狀態(tài)。Bermudez 等［5］通過介導(dǎo)Gli1、Gli2 抑制Shh 的表達(dá)能誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞的增殖能力降低，使肺癌細(xì)胞的增殖速度明顯下降。在對乳腺癌的研究中，有研究者認(rèn)為異常表達(dá)的Hh 信號通路對乳腺癌的預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義，Im 等［6］制備了334 例乳腺癌組織芯片，對Hh信號通路介導(dǎo)蛋白Shh、Ptch、Smo 以及神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)基因Gli1、Gli2 和Gli3 進(jìn)行免疫組化分析，結(jié)果表明Shh 信號通路的激活程度與乳腺癌的臨床侵襲行為呈正相關(guān)，且Gli2 高表達(dá)的患者的總體生存率也顯著低于低表達(dá)者，因此，Shh 通路可能成為治療乳腺癌的一個有價值的靶標(biāo)，Gli-2 可作為乳腺癌的一項預(yù)后指標(biāo)。Che 等［7］通過RT -PCR 對46 例肝細(xì)胞癌患者手術(shù)后樣本腫瘤組織和癌旁正常組織進(jìn)行Shh、Ptch1、Smo 及Gli1 蛋白的檢測，并探討這些基因與肝細(xì)胞癌臨床預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示這些蛋白在肝癌組織中的表達(dá)水平依次為60. 87%、50. 00%、32.61%和54.35%，而癌旁組織中的表達(dá)極低或無表達(dá)，這提示SHH 信號通路的激活與肝癌的發(fā)展有著密切的聯(lián)系，其中Gli1 的表達(dá)可能參與肝癌的進(jìn)展，并有可能成為肝癌的一項預(yù)后指標(biāo)。有研究證明Shh 通路的異常激活程度與前列腺癌的惡性程度呈正相關(guān)，Shh 的表達(dá)增強(qiáng)能加快腫瘤組織的生長速度［8］。諸多研究表明Shh 信號通路與多種腫瘤的發(fā)生有密切的關(guān)系，但其與腫瘤相關(guān)性的研究亦在進(jìn)一步深入中。

三、Shh 通路與胃癌

1.Shh 通路與胃癌的發(fā)生發(fā)展:Shh 信號通路在消化道的發(fā)育過程中具有重要的作用。Shh 在人胃底腺中表達(dá)，胚胎期表達(dá)旺盛，而在成人中表達(dá)較少，Shh 信號通路在胃的早期發(fā)育調(diào)控細(xì)胞分化時起主要作用，若該信號在早期發(fā)育過程中缺失將導(dǎo)致腸轉(zhuǎn)化為胃。激活的Shh 信號通路參與多種腫瘤的侵襲和進(jìn)展，包括消化道腫瘤中的胃癌。Suzuki 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，Shh 信號通路的正常表達(dá)在維持胃黏膜的結(jié)構(gòu)與功能的穩(wěn)定中發(fā)揮著重要的作用。Shiotani 等［10］通過Shh 基因啟動子甲基化定量PCR 證實，根除幽門螺桿菌能增強(qiáng)Shh 及其下游調(diào)控蛋白表達(dá)，從而減弱Shh 的甲基化和反胃表型。Sherman 等［11］在對慢性胃炎向胃腫瘤轉(zhuǎn)化的研究中，發(fā)現(xiàn)在胃組織穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)炎癥過程中，Shh 表達(dá)的中斷將出現(xiàn)正常上皮細(xì)胞分化的損失從而導(dǎo)致幽門螺桿菌的感染和由此產(chǎn)生的胃癌的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，Shh 缺失與腸上皮化生的發(fā)展密切相關(guān)，而腸上皮化生則是胃癌的一個早期病變，其缺失可能在致正常胃黏膜癌變過程中發(fā)揮重要作用［12］。Yoo 等［13］發(fā)現(xiàn)高濃度的N -Shh 能通過TGFβ 介導(dǎo)的ALK5 Smad 3 途徑增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的運(yùn)動和侵襲能力。雖然目前對Shh 信號通路的異常激活與胃癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系有一定的研究和了解，但Shh 信號通路的異常激活對胃癌患者的預(yù)后仍不是很清楚。Saze 等［14］收集了41 例胃癌組織，用免疫組織化學(xué)和RT - PCR 的方法對組織中的Shh、Ptch1、Smo 和Gli1 的表達(dá)進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)Shh、Ptch1 的高表達(dá)水平與胃癌的預(yù)后不良有顯著關(guān)系，且Shh 通路中的Ptch1 高表達(dá)可能與胃癌的進(jìn)展有關(guān)。然而，Kim等［15］對139 例胃癌手術(shù)標(biāo)本用免疫組化法測定Shh蛋白的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Shh 蛋白的過度表達(dá)可能是胃癌預(yù)后良好的標(biāo)志。這也是此觀點(diǎn)的第1 次提出，故Shh 與胃癌預(yù)后的關(guān)系仍需各方面的研究證實。

2.針對Shh 通路的靶向研究:Shh 信號通路的異常激活是人類許多癌癥的發(fā)病機(jī)制之一，它已被確定為抗腫瘤治療的一個有效的目標(biāo)。蘿卜硫素(SFN)在西蘭花等蔬菜中含量較豐富，是目前發(fā)現(xiàn)的蔬菜中抗癌效果最好的物質(zhì)。Rodova 等［16］通過Western blot、QRT-PCR 等試驗證實SFN 能通過靶向抑制Shh 信號通路的表達(dá)來抑制胰腺癌干細(xì)胞的自我更新和增殖，而SFN 也將有可能成為一種新的廉價的Shh 信號通路抑制劑。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)SFN 能夠直接有效的抑制幽門螺桿菌，保護(hù)細(xì)胞免受幽門螺桿菌所引起的氧化應(yīng)激損傷，增加胃黏膜修復(fù)，從而減少幽門螺桿菌導(dǎo)致的胃癌的發(fā)病，但其強(qiáng)大的抗癌作用和對胃癌的抑制作用是否與SFN 對Shh 信號通路的抑制有關(guān)，目前還沒有研究證實［17］。環(huán)杷明(CYC)作為Shh 信號通路抑制劑，能破壞膽固醇的生物合成，通過直接與Smo 結(jié)合的方式阻礙Shh 信號通路，是現(xiàn)在研究較多的一種Shh 通路阻滯劑。Yanai 等［18］將手術(shù)切除的胃癌和淋巴結(jié)標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析，使用癌細(xì)胞百分率與Gli1 核轉(zhuǎn)位作為Shh 信號通路的激活標(biāo)記，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在原發(fā)腫瘤中，Gli1 核染色深度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，使用Shh 通路抑制劑CYC 后可抑制未分化型胃癌細(xì)胞的生長，因此Shh信號通路可能成為治療有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的未分化型胃癌的一個新的靶點(diǎn)。

3.Shh 通路與胃癌干細(xì)胞:現(xiàn)有研究表明，腫瘤干細(xì)胞是惡性腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、耐藥的根源［19］。自Dick 等急性髓細(xì)胞樣白血病研究中證明了腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells，CSCs)的存在后，研究者們又在實體瘤中發(fā)現(xiàn)了腫瘤干細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，Shh 信號通路在維持干細(xì)胞的生長和分化的過程中起著至關(guān)重要的作用，具有促使普通干細(xì)胞向腫瘤干細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而起到促進(jìn)腫瘤生長的作用。Song 等［20］證實，在胃癌細(xì)胞系MGC803 中，干細(xì)胞樣胃癌細(xì)胞的Shh 信號通路靶基因Ptch 和Gli1 的表達(dá)水平均顯著高于普通的胃癌細(xì)胞，說明Shh 通路在維持人胃癌干細(xì)胞特征中起重要的作用。胃癌的復(fù)發(fā)、耐藥與胃癌腫瘤干細(xì)胞，只有徹底消除了腫瘤干細(xì)胞才能從根本上治療癌癥，如果能通過靶向阻斷Shh 信號通路而阻止其生長和分化，是否能從根源上阻止惡性腫瘤乃至胃癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移呢?

四、展 望

近年來，研究者們發(fā)現(xiàn)在多種癌癥的發(fā)生發(fā)展過程中，都有著Shh 信號通路的異常激活，Shh 信號通路與胃癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后過程中的重要作用被不斷揭示。分子靶向治療作為當(dāng)今癌癥治療的一個新興的主題，其研究正在不斷深入，研究者們希望通過非特異性的DNA 損傷，阻斷某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，能夠比化療和放療更有效的抑制腫瘤細(xì)胞的生長和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，目前對于Shh 信號通路抑制劑的研究很多，但通過抑制Shh 通路的表達(dá)對胃癌的預(yù)后和復(fù)發(fā)的研究還很少，仍需要進(jìn)一步的研究，相信在不久的將來，我們能研制出有效的靶向Shh 信號通路的抑制劑，能夠代替或輔助放療和化療，為胃癌的治療提供新的方向。

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