μ阿片受體及其與抑郁癥相關(guān)性研究進展

2014-03-06 17:49付瓊玲綜述審校

醫(yī)學綜述 2014年23期

付瓊玲(綜述)，薛玲(審校)

(山東中醫(yī)藥大學山東省中醫(yī)藥基礎(chǔ)研究重點實驗室，濟南 250355)

抑郁癥是一種常見的情感障礙性精神疾病，臨床表現(xiàn)為情緒低落、悲觀、焦慮、睡眠障礙等，嚴重者有自殺沖動，其是世界上最易致殘的疾病之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)表的《2001年世界衛(wèi)生組織報告》，抑郁癥患者約占全球人口的11%，已成為世界第4大疾患，到2020年其可能成為僅次于心臟病的第2大疾病[1]。抑郁癥癥狀表現(xiàn)多樣，誘因復雜，病因病機迄今仍不十分清楚。隨著神經(jīng)遞質(zhì)假說和受體假說的提出，抑郁癥在涉及5-羥色胺、γ氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)、去甲腎上腺素、多巴胺等系統(tǒng)的功能紊亂及細胞因子水平變化方面的研究取得了較大的進展[2]。μ阿片受體(mu opioid receptors，MOR)在痛覺和成癮性方面的研究廣泛，但其在調(diào)節(jié)情緒障礙中的作用還未引起足夠的重視。研究表明，MOR在不同的情緒過程中發(fā)揮著不同的調(diào)控作用[3]。

1 MOR概述

MOR是一種G蛋白偶聯(lián)型受體，內(nèi)嗎啡肽為其內(nèi)源性配體[4]，MOR是目前已知的選擇性和親和力最高的阿片肽[5]。MOR可以被多種合成化合物包括嗎啡以及內(nèi)源性阿片配體等激活，其廣泛參與應(yīng)激的調(diào)節(jié)，并在下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic pituitary adrenal，HPA)、神經(jīng)遞質(zhì)、激素間起調(diào)節(jié)作用。MOR廣泛地存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中，包括海馬、額葉、下丘、杏仁核等腦區(qū)；該受體還在多種組織中表達，包括消化道、肝臟等，在這些區(qū)域的表達與情緒調(diào)控密切相關(guān)[6]。

人體內(nèi)至少存在8種阿片受體亞型，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)至少存在4種亞型：μ、δ、κ、σ。Pasternak[7]通過放射性配體實驗發(fā)現(xiàn)，MOR可分為μ-1和μ-2兩種亞型，這兩種亞型的功能各有側(cè)重：μ-1受體主要與鎮(zhèn)痛、僵住證、體溫降低等有關(guān)，與情緒調(diào)節(jié)關(guān)系密切；μ-2受體則主要與呼吸抑制、心率減慢、腸蠕動抑制等相關(guān)。

2 MOR與抑郁癥的關(guān)系

Ide等[8]通過高架十字迷宮、懸尾、強迫游泳等行為學實驗發(fā)現(xiàn)：MOR基因敲除小鼠在高架十字迷宮中的探索時間明顯多于正常小鼠；15 min懸尾實驗中相對靜止的時間顯著少于正常小鼠；連續(xù)5 d的6 min強迫游泳實驗中，相對靜止時間在2 d后明顯少于正常小鼠。MOR在情緒調(diào)控，尤其是焦慮、抑郁等情緒反應(yīng)中具有重要作用[9-10]。

Kastin等[11]在1978年首次報道了腦啡肽和內(nèi)啡肽在大鼠強迫游泳實驗中類似抗抑郁劑的效果。隨后又有學者發(fā)現(xiàn)，阿片受體拮抗劑——納洛酮在習得性無助大鼠模型中具有抗抑郁效果[12]。有研究顯示，MOR對抑郁情緒所導致的認知障礙、記憶力下降等癥狀有影響，其能顯著改善額葉、海馬、杏仁核中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子信使RNA的表達；且在抑郁狀態(tài)下，內(nèi)源性阿片肽物質(zhì)釋放相對減少，活性相對降低[13]。Wang等[14]通過免疫印跡和免疫組織化學法對抑郁癥大鼠紋狀體中的MOR分析得知，MOR在該區(qū)高密度表達。Garriock等[15]研究顯示，抑郁癥患者服用重度抗抑郁藥西酞普蘭后，隨著抑郁癥狀的改變，血液中MOR基因序列的表達也發(fā)生變化。王芙蓉等[16]研究發(fā)現(xiàn)，MOR在以煩躁、焦慮為主癥的肝氣逆癥大鼠模型不同腦區(qū)呈現(xiàn)特異性表達，且與正常組相比，MOR信使RNA及蛋白表達量存在一定的差異，并具有統(tǒng)計學意義。Ghozland等[17]研究發(fā)現(xiàn)，MOR基因敲除小鼠對酗酒所引起的焦慮癥狀的反應(yīng)明顯弱于正常小鼠，MOR拮抗劑納曲酮對酗酒造成的焦慮癥狀的復發(fā)有積極臨床效果。

有學者利用影像學技術(shù)研究MOR與抑郁癥的關(guān)系。對診斷為抑郁癥自殺者的尸體進行自動照射術(shù)檢查發(fā)現(xiàn)，這些自殺者與對照組(無精神障礙史)比較，其MOR在額葉、尾狀核和顳葉皮質(zhì)的表達增加[18]，表明有自殺傾向的抑郁情緒與MOR的高密度表達有關(guān)。Hsu等[19]利用MOR放射示蹤劑測算MOR在體內(nèi)與社會排斥情緒的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，MOR系統(tǒng)在減少痛苦和調(diào)控社會報酬中具有雙重作用，并暗示MOR在抑制抑郁癥、焦慮、飲食、軀體障礙、人格障礙等方面的靈敏度較高。

3 與MOR相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)

MOR在調(diào)節(jié)抑郁情緒的發(fā)病機制方面可能與許多神經(jīng)遞質(zhì)和大腦網(wǎng)絡(luò)相關(guān)，其相互作用共同對情緒調(diào)控產(chǎn)生作用[20]。抑郁癥病因的單胺類假說認為，抑郁癥是由于大腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平低下導致的，目前國內(nèi)外研究較多的是多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素，這些遞質(zhì)起源于大腦的腦干和軸突，由單胺能的神經(jīng)元合成，這些神經(jīng)元與MOR有多個結(jié)合位點。如在中縫背核和腹側(cè)被蓋區(qū)，MOR通過GABA中間神經(jīng)元5-羥色胺和多巴胺的方式激活神經(jīng)元細胞，發(fā)揮作用[21-22]。

GABA是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布廣泛、最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，大約50%的中樞突觸部位以GABA為遞質(zhì)[23]，其在抑郁癥的發(fā)病機制中也發(fā)揮著重要作用。有學者曾報道，激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的MOR可直接調(diào)節(jié)GABA能神經(jīng)元的活動[24]。臨床研究顯示，重度抑郁患者大腦皮質(zhì)GABA的水平降低，血漿和腦脊液中GABA水平在情感障礙患者中也降低[25]。龔良維等[26]和董元祥等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，MOR神經(jīng)元與GABA能神經(jīng)元在終末形成突觸，使GABA能抑制中間神經(jīng)元的抑制效應(yīng)減弱或消失。谷朝陽[28]研究認為，GABA既可通過A型受體直接發(fā)揮抗抑郁作用，也可通過調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)揮抗抑郁作用。MOR緊密控制著5-羥色胺神經(jīng)元的行為，急性注射嗎啡能增加大鼠各腦區(qū)5-羥色胺的釋放，引起模型組中縫背核MOR拮抗或激動的效果[29]。MOR在中縫正中核不控制5-羥色胺神經(jīng)元，因為嗎啡注入中縫正中核未影響本地或前腦5-羥色胺的釋放[30]。Tao等[31]提出，嗎啡通過去抑制途徑激活5-羥色胺神經(jīng)元，MOR通過GABA神經(jīng)元在中縫背核表達。長期應(yīng)用嗎啡患者突然停止治療可下調(diào)GABA神經(jīng)元表達，從而減少5-羥色胺神經(jīng)元活動[21]。

中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)調(diào)節(jié)著體內(nèi)對快樂的感受，從而影響情緒波動[32]。研究表明，激活MOR可調(diào)節(jié)多巴胺在伏隔核中的釋放，通過伏隔核的各亞核產(chǎn)生作用[33]。雖然已知成癮行為與多巴胺受體間存在復雜聯(lián)系，但仍然需要更多的研究來解釋MOR與多巴胺系統(tǒng)在情緒障礙動物模型中的相互作用。內(nèi)源性阿片受體不僅對5-羥色胺和多巴胺神經(jīng)元的表達敏感，而且對去甲腎上腺素神經(jīng)元的表達也敏感，急性嗎啡注射可增加5-羥色胺和多巴胺的釋放，但減少了前腦去甲腎上腺素的釋放[34]。到目前為止，在適應(yīng)性的情緒反應(yīng)中還沒有MOR調(diào)節(jié)去甲腎上腺素系統(tǒng)的長期效果的報道。

Komatsu等[35]研究發(fā)現(xiàn)，MOR基因敲除小鼠對社會應(yīng)激的反應(yīng)減弱，接觸厭惡社會事件或心理應(yīng)激后，海馬中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平無明顯變化，表明MOR系統(tǒng)在與情緒相關(guān)的精神疾病中發(fā)揮重要作用，進一步揭示了MOR在情感反應(yīng)中的作用，有助于闡明MOR調(diào)控由社會應(yīng)激所引起的情緒障礙疾病(如抑郁癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和社會焦慮疾病等)的基本病理機制。

4 與MOR相關(guān)的抗抑郁藥物

在抑郁癥的藥物治療方面，主要有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑以及三環(huán)類藥物，這些藥物在緩解抑郁癥癥狀方面都有較好的療效，然而這些藥物只對40%～50%的患者有效[36]。

在20世紀早期，從低劑量麻醉混合物中提取出的阿片類藥物被用于抑郁癥的治療，但由于其成癮性而被忽略。阿片類藥物在疼痛中發(fā)揮著核心作用，包括處理和調(diào)節(jié)機體的生理功能，如壓力反應(yīng)、呼吸、內(nèi)分泌以及免疫功能[37]。MOR激動劑嗎啡盡管存在大量的不良反應(yīng)，而且濫用情況仍然無法得到有效控制，但其對于緩解疼痛的效果是無法替代的，所以仍被廣泛應(yīng)用。阿片類藥物產(chǎn)生的強有力的欣快感、大腦邊緣區(qū)域內(nèi)源性受體的高密度表達及其對獎勵處理和情緒控制的效應(yīng)，使其可以作為治療情感障礙的一個有效藥物[38]。

如今，阿片類物質(zhì)被重新用來治療重度抑郁癥，丁丙諾啡等藥物可用于某些難治性抑郁癥以及低落情緒的發(fā)病[39-40]。MOR基因敲除小鼠建立的數(shù)據(jù)表明，MOR受體對自然刺激和藥物濫用引起的效應(yīng)在獎勵實驗方面起著關(guān)鍵性作用，而且發(fā)現(xiàn)其在抑郁情緒中的行為反應(yīng)類似于鎮(zhèn)靜劑[41-42]。最近的臨床和動物實驗研究表明，內(nèi)源性阿片類物質(zhì)有助于情感障礙的病因治療[43]。

5 結(jié)語和展望

抑郁癥作為一種嚴重影響身心健康的情感障礙疾病，其治療藥物及藥物作用機制一直是眾多學者研究的熱點。MOR作為參與情緒調(diào)控的受體之一在人體內(nèi)分布廣泛，其參與情緒調(diào)控的作用機制較復雜，和與情緒相關(guān)的5-羥色胺、GABA、去甲腎上腺素、多巴胺等系統(tǒng)間聯(lián)系密切，在機體情緒的調(diào)控過程中發(fā)揮重要作用，可以作為抗抑郁藥物研發(fā)的一個靶點。但對于MOR的作用途徑，使用單一拮抗劑或激動劑能否對機體的抑郁情緒產(chǎn)生調(diào)控作用，是否某種或某一類藥物對機體的抑郁情緒發(fā)揮多部位、多靶點的調(diào)控作用，都值得臨床進一步研究，以解決抑郁癥發(fā)病多因素、多環(huán)節(jié)的問題。MOR是如何影響其他系統(tǒng)，與各體統(tǒng)之間是如何相互作用的，也值得進一步探討。

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