和少英，郭太情，和世春，胡成龍，王榮蛟，吳東旺，毛華明*

(1.云南農(nóng)業(yè)大學(xué) 動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院,云南 昆明 650201; 2.陜西省商洛市商州區(qū)畜牧獸醫(yī)中心,陜西 商洛 72600;3.攀枝花市農(nóng)林科學(xué)研究院,四川 攀枝花 617000)

5-羥色胺，又名血清素，是一種吲哚衍生物，由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-羥色胺能神經(jīng)元和腸嗜鉻細(xì)胞(EC)合成并釋放。1937年，ERSPAMER等[1]從胃腸道分離出吲哚烷基胺并將其命名為腸胺，它是EC的主要分泌產(chǎn)物。1948年， RAPPORT等[2]從牛血清中分離出一種化合物，由于它具有收縮血管的作用，他們將其命名為血清素。ERSPAMER等[3-4]研究表明血清素的結(jié)構(gòu)與5-羥色胺一致，也證實了這種腸胺就是5-羥色胺。機體內(nèi)的5-羥色胺約95%來源于腸道，5%來源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腸源5-羥色胺，約90%由EC分泌，10%由腸神經(jīng)元分泌[5]。

腸道為微生物提供棲息環(huán)境，而微生物促進(jìn)腸道內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收。然而微生物可通過代謝產(chǎn)物影響腸道功能。EC具有感知微生物代謝產(chǎn)物的能力，進(jìn)而影響5-羥色胺的分泌。腸源5-羥色胺作為一種連續(xù)的全身調(diào)節(jié)信號，影響腸道蠕動和免疫等生理過程。近年研究發(fā)現(xiàn)中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)及腸道都有5-羥色胺的廣泛表達(dá)，并在腸道生理、病理過程中發(fā)揮著重要作用。因此，本文將綜述5-羥色胺與宿主腸道微生物菌群、腸道疾病及宿主免疫間的相互作用以及相關(guān)研究進(jìn)展，這將有助于提高我們對5-羥色胺調(diào)節(jié)腸道健康作用機制的科學(xué)理解。

1 5-羥色胺的合成、代謝

5-羥色胺是一種廣泛存在于哺乳動物且高度保守的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)。哺乳動物體內(nèi)5-羥色胺分為中樞5-羥色胺和外周5-羥色胺。中樞5-羥色胺作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在腦干中縫核的神經(jīng)元中合成，釋放到突觸，參與調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPA)的功能活動。外周5-羥色胺是一種腦腸肽，由腸道EC和腸神經(jīng)元分泌并參與調(diào)節(jié)胃腸道功能[6]。胃腸道中合成的大多數(shù)5-羥色胺被分泌到體循環(huán)中，隨后儲存在血小板中[7]。

1.1 5-羥色胺的合成5-羥色胺合成分為兩步：第1步：色氨酸羥化酶(Tph)將色氨酸催化為5-羥基色氨酸[8]，第2步：5-羥基色氨酸在芳香氨基酸脫羧酶催化下轉(zhuǎn)化為5-羥色胺[9]。Tph以兩種形式存在：Tph1主要分布于EC中，而Tph2主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)元[10]，因此，外周和中樞神經(jīng)5-羥色胺合成主要受Tph1和Tph2的調(diào)控。Tph也是5-羥色胺合成過程中的限速酶，它是一種選擇性單氧化酶，位于5-羥色胺能神經(jīng)元、松果體細(xì)胞和腸嗜鉻細(xì)胞中。Tph催化需要氧氣和四氫生物蝶呤作為底物，F(xiàn)e2+作為輔因子[11-12]。因此，細(xì)胞內(nèi)的鐵對5-羥色胺的合成至關(guān)重要。

1.2 5-羥色胺的分泌與轉(zhuǎn)運EC細(xì)胞在腸道中扮演著感覺轉(zhuǎn)導(dǎo)器的角色，對腸腔力具有機械敏感性[13]，可對腸道環(huán)境變化作出反應(yīng)，如pH值變化、毒素生成。由于腸腔和腸神經(jīng)系統(tǒng)無直接接觸，EC細(xì)胞充當(dāng)兩者的中介，通過分泌5-羥色胺到基底外側(cè)刺激腸道神經(jīng)系統(tǒng)傳入神經(jīng)元或頂向腸腔黏膜表面，對腸腔刺激作出反應(yīng)并促進(jìn)腸道蠕動[14-15]。然而，當(dāng)機體不再需要它時，它從細(xì)胞間隙中移除，停止發(fā)出信號。

腸道細(xì)胞間隙中5-羥色胺的移除需通過一個控制系統(tǒng)來實現(xiàn)，從而終止5-羥色胺能信號并防止5-羥色胺中毒，而此過程是通過將5-羥色胺隔離到腸上皮細(xì)胞或轉(zhuǎn)運到循環(huán)系統(tǒng)來實現(xiàn)的。5-羥色胺被腸細(xì)胞的5-羥色胺轉(zhuǎn)運體(SERT)攝取，再被單胺氧化酶(MAO)降解。剩余的5-羥色胺通過腸壁黏膜下層的毛細(xì)血管床進(jìn)入血液循環(huán)。進(jìn)入血液后，大部分5-羥色胺被SERT介導(dǎo)的血小板吸收[16]。進(jìn)入血小板后，囊泡單胺轉(zhuǎn)運體(VMAT)將5-羥色胺分隔成致密顆粒[17]。與許多細(xì)胞一樣，血小板也可通過MAO降解顆粒5-羥色胺[18]。血小板釋放的5-羥色胺，它可以誘導(dǎo)血管收縮，增強血小板聚集，從而使血液凝固[19]。

除血小板5-羥色胺外，其余5-羥色胺可自由溶解于血漿，到達(dá)外周組織并傳遞信號。然而，對其余5-羥色胺的分析和生物學(xué)相關(guān)性的研究還不完整。這是因為血液中游離5-羥色胺的定量受諸多因素影響，如樣本被血小板污染、病理生理學(xué)導(dǎo)致血小板脆性改變、或分離血漿的抗凝方法等。

1.3 5-羥色胺的代謝5-羥色胺被MAO降解，MAO有兩種亞型：MAO A和MAO B，前者與5-羥色胺的親和力更強。5-羥色胺在MAO的降解下生成5-羥基吲哚醛，經(jīng)醛脫氫酶進(jìn)一步代謝為5羥基吲哚乙酸[20]。5-羥色胺也可通過芳基烷基胺N-乙酰轉(zhuǎn)移酶代謝成N-乙酰-5-羥色胺，再通過羥吲哚甲基轉(zhuǎn)移酶代謝成褪黑素[21]。5-羥色胺也可被吲哚胺-2,3-雙加氧酶代謝，進(jìn)而參與犬尿氨酸途徑[20]。因此，5-羥色胺的含量不僅取決于色氨酸的含量和Tph的表達(dá)與活性，還取決于與5-羥色胺代謝有關(guān)酶的活性，如MAO、吲哚胺-2,3-雙加氧酶的活性。

2 5-羥色胺與腸道微生物

腸道不僅是消化吸收的重要場所，同時它是最大的免疫器官。腸道為微生物提供了棲息環(huán)境，腸道微生物又促進(jìn)免疫系統(tǒng)發(fā)育和營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收，宿主與微生物構(gòu)成了“超級生物體”。然而，腸道微生物通過其代謝產(chǎn)物影響宿主代謝。研究表明，微生物代謝產(chǎn)物可刺激EC細(xì)胞分泌5-羥色胺，而5-羥色胺是外周代謝失調(diào)的關(guān)鍵因素。MARTIN等[22]將小鼠EC培養(yǎng)在含有微生物代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸的條件下，發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了5-羥色胺的分泌，同時另一個研究表明無菌組和抗生素處理組小鼠體內(nèi)5-羥色胺水平低于正常處理組[23]?？赡苁俏⑸锎x產(chǎn)物通過影響腸神經(jīng)系統(tǒng)或刺激腸內(nèi)分泌細(xì)胞中的受體直接或間接地參與5-羥色胺的分泌。同樣的，YANO等[24]研究表明梭狀芽孢桿菌代謝產(chǎn)物可調(diào)節(jié)EC中Tph基因表達(dá)，促進(jìn)5-羥色胺生成。這可能是因為梭狀芽胞桿菌將膽酸鹽轉(zhuǎn)化為脫氧膽酸，而脫氧膽酸鹽可增加結(jié)腸中5-羥色胺的合成。微生物代謝產(chǎn)物對5-羥色胺水平的具體影響機制尚不清楚，但這兩者之間密切相關(guān)。

關(guān)于微生物代謝產(chǎn)物對5-羥色胺分泌的影響的研究較多，但關(guān)于5-羥色胺對微生物群影響的報道較少。有研究表明，腸道炎癥患者腸道內(nèi)高水平的5-羥色胺可調(diào)節(jié)腸道對共生大腸桿菌的耐受性，便于致病菌的粘附和入侵[25]。KWON等[26]研究發(fā)現(xiàn)5-羥色胺通過β-防御素調(diào)節(jié)細(xì)菌生長，高水平的5-羥色胺適于結(jié)腸源性微生物群生長，導(dǎo)致結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度增加。未來對EC或5-羥色胺與腸道菌群之間相互作用的研究將有助于進(jìn)一步了解5-羥色胺在炎癥發(fā)病機制中的作用，從而為腸道炎癥性疾病的治療奠定基礎(chǔ)。

3 5-羥色胺與腸道疾病

3.1 5-羥色胺與炎癥性腸病炎癥性腸病是一種累及回腸、直腸和結(jié)腸的一種特發(fā)性腸道炎癥性疾病，分為克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，病因和發(fā)病機制尚未明確，環(huán)境、遺傳、感染和免疫因素等都可導(dǎo)致炎癥性腸病。多項研究證實了炎癥性腸病患者和結(jié)腸炎動物模型中5-羥色胺含量和EC含量與腸道炎癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系[25]，且選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的消耗與腸道炎癥有關(guān)[27]。DOCHERTY[28]研究證明膠原性結(jié)腸炎患者體內(nèi)5-羥色胺含量高于正常人，同時，BISCHOFF 等[29]研究也證明敲除小鼠SERT，增加了2，4，6-三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的結(jié)腸炎嚴(yán)重程度。除此之外，KIM等[30]觀察到用藥劑阻斷Tph1酶的表達(dá)，可降低結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。這可能是腸道菌群失衡導(dǎo)致微生物代謝產(chǎn)物的變化影響5-羥色胺水平。關(guān)于5-羥色胺與腸道炎癥相互作用的具體機制尚不清楚，但大量研究表明5-羥色胺含量與腸道炎癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系。

血管生成指在生理和病理條件下，新生血管從原血管中衍生的過程。正常的血管生成在許多生理過程中發(fā)揮著重要作用，如器官發(fā)育、生殖和傷口愈合。而異常血管生成與多種病理變化有關(guān)，如糖尿病視網(wǎng)膜病變、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、老年性黃斑變性、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移等[31-32]。5-羥色胺是一種促進(jìn)血管生成的血管因子。在血栓性腫瘤中，血小板聚集進(jìn)而釋放5-羥色胺，5-羥色胺通過激活PI3K/AKT/mTOR通路誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子，從而誘導(dǎo)血管生成[33]。腸道內(nèi)5-羥色胺水平升高以及新血管的發(fā)育會加劇炎癥反應(yīng)，而(炎癥性腸病)IBD與這兩者有關(guān)[34-35]。很多報道表明炎癥性腸病患者的血管增多，IBD患者的腸黏膜活檢也顯示微血管增多[36-37]。表明5-羥色胺與血管生成在炎癥性腸病中發(fā)揮著重要作用。

3.2 5-羥色胺與其他腸道疾病除了IBD，5-羥色胺水平改變也與其他胃腸道疾病相關(guān)，包括腸易激綜合征、腹腔疾病和腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。EC分泌5-羥色胺，作用于黏膜傳入神經(jīng)元和腸系膜間神經(jīng)元，引起便秘和腹瀉。5-羥色胺具有調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能、胃腸道分泌功能和介導(dǎo)炎癥的能力，突出了其在胃腸道疾病中的重要作用。

3.2.15-羥色胺在腸易激綜合征中的作用 5-羥色胺水平升高與以腹瀉為主的腸易激綜合征有關(guān)，而5-羥色胺水平降低則與以便秘為主的腸易激綜合征有關(guān)[38-39]。人類和實驗動物模型相關(guān)研究表明腸易激綜合征癥狀與腸道5-羥色胺水平有關(guān)，且取決于EC數(shù)量、黏膜活檢中5-羥色胺能轉(zhuǎn)運體(SERT)的表達(dá)和Tph的mRNA水平[40]。SHAO等[41]用2,4,6-三硝基苯磺酸誘導(dǎo)大鼠感染腸易激綜合征，發(fā)現(xiàn)大鼠模型體內(nèi)5-羥色胺水平升高。盡管腸易激綜合征的病因尚不清楚，但迄今為止的證據(jù)表明，5-羥色胺水平的改變在很大程度上促進(jìn)了該綜合征的病理變化。

3.2.25-羥色胺在乳糜瀉中的作用 乳糜瀉，又稱炎性腹瀉，為自體免疫性疾病。研究表明乳糜瀉患者十二指腸黏膜和小腸隱窩增生中EC數(shù)量增加，5-羥色胺水平升高[42]。頑固性乳糜瀉中，分泌5-羥色胺的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增加，從而上調(diào)干擾素-γ (IFN-γ)[43]，表明5-羥色胺在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。5-羥色胺在乳糜瀉發(fā)病機制中的確切作用需進(jìn)一步研究，但顯然5-羥色胺與乳糜瀉密切相關(guān)。

3.2.35-羥色胺在腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的作用 EMSON等[44]首次指出類癌患者血漿中的5-羥色胺濃度升高，類癌是一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，高發(fā)于腸道。后來，SVEJDA等[45]用正常小腸黏膜細(xì)胞、小腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞和正常EC細(xì)胞進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)5-羥色胺受體2B(5-HTR2B)參與了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的增殖。GANIM等[46]研究發(fā)現(xiàn)腸類癌患者腸道具有較高水平5-羥色胺和較大的胞漿顆粒，導(dǎo)致了典型的類癌綜合征和肝轉(zhuǎn)移。雖然測定血漿或血清5-羥基吲哚乙酸可用于診斷腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[47]，但5-羥色胺在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病機制中的作用尚不清楚。

4 5-羥色胺與宿主免疫

人和嚙齒動物中，幾乎所有免疫細(xì)胞都表達(dá)5-羥色胺受體(5-HTR)[48-49]。在急性炎癥中，5-羥色胺促進(jìn)了先天免疫細(xì)胞在炎癥部位聚集，如未成熟的樹突細(xì)胞，單核細(xì)胞，嗜酸粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞[50-51]，同時增加了炎性細(xì)胞因子和黏附分子，減少了黏著小帶分子和上皮屏障的破壞[52]。先天免疫細(xì)胞中的5-羥色胺通過5-HTR7促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和增強促炎T細(xì)胞反應(yīng)以及巨噬細(xì)胞對T細(xì)胞的活化能力[53-54]，最終上調(diào)5-HTR1B和5-HTR2A，其中5-HTR1B促進(jìn)輔助性T細(xì)胞的增殖，5-HTR2A促進(jìn)其分化[51-55]。這些觀察結(jié)果表明，5-羥色胺在腸道炎癥過程中對T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用。

免疫系統(tǒng)和組織細(xì)胞共同維持代謝穩(wěn)態(tài)。免疫系統(tǒng)利用各種先天和適應(yīng)性細(xì)胞類型來保護(hù)身體免受傷害，其主要目的是阻止致病菌的入侵或清除感染性生物體。血小板是5-羥色胺的主要來源，因為它們將EC細(xì)胞合成的5-羥色胺儲存在腸道中，并一直存在于循環(huán)中。為了應(yīng)對受損的內(nèi)皮細(xì)胞，血小板釋放5-羥色胺，促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤[56]。在嚙齒類動物中，過敏或炎癥刺激下，除了血小板外，肥大細(xì)胞在靶組織內(nèi)聚集，通過5-羥色胺再攝取載體分泌少量5-羥色胺[57]。與巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞相比，肥大細(xì)胞的Tph1 mRNA表達(dá)量最高[58]。此外，5-羥色胺是各種免疫細(xì)胞的趨化因子，如嗜酸粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和肥大細(xì)胞，表明5-羥色胺在啟動和增強免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用。

5 結(jié)論

機體中大約95%的5-羥色胺來源于EC，由血小板吸收，儲存在致密顆粒中，像激素一樣分布在全身。腸道微生物代謝產(chǎn)物可影響機體內(nèi)5-羥色胺水平，而5-羥色胺在腸道疾病和免疫中發(fā)揮著重要作用。