謝 倩(綜述)，萬(wàn) 沁(審校)

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川 瀘州 646000)

1984年，Mogensen[1]首次提出將微量白蛋白尿(microalbuminuria，MAU)作為糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)的亞臨床過(guò)渡期，MAU成為DN的早期診斷指標(biāo)。Wachtell等[2]納入8206例高血壓伴左心室肥大患者的研究發(fā)現(xiàn)，尿白蛋白/尿肌酐(urinary albumin-to-creatinine ratio，ACR)每上升10倍，復(fù)合終點(diǎn)、心肌梗死、總病死率、卒中及心血管死亡的危險(xiǎn)比分別增加了57%、45%、75.2%、51.0%及97.7%。近年來(lái)越來(lái)越多的研究證實(shí)，伴MAU的2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)患者腦血管并發(fā)癥的發(fā)生率較尿白蛋白正常的T2DM患者高[3-5]。MAU不僅是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，也與糖尿病腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。

1 MAU的定義及T2DM患者M(jìn)AU的患病率

尿白蛋白排泄率(urine albumin excretion rate，UAER)達(dá)到20～200 μg/min或30～300 mg/24 h或隨機(jī)ACR達(dá)到3.5～35 mg/mmol(女性)或2.5～25 mg/mmol(男性)則稱為MAU。T1DM患者中MAU的患病率為11.3%，T1DM患病時(shí)間≥2年者，MAU的患病率為15.6%[6]。印度的一項(xiàng)研究顯示，T2DM患者中MAU的患病率為26.9%，其中新診斷的T2DM患者中MAU的患病率為23.8%[7]。來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣40歲以上T2DM患者的調(diào)查顯示，白蛋白尿和腎功能不全的患病率分別是29.4%和15.1%[8]。對(duì)上海7個(gè)社區(qū)服務(wù)中心管理的2044例T2DM患者的調(diào)查顯示，MAU的患病率為22.7%[9]。相當(dāng)一部分患者在T2DM診斷之時(shí)，甚至DM診斷之前就已經(jīng)存在MAU。Kohler等[10]研究發(fā)現(xiàn)，1044例新診斷的病程≥2年的T2DM患者中，23.4%的患者已出現(xiàn)MAU，這主要與T2DM缺乏典型癥狀，難以確定其確切起病日期有關(guān)。

2 MAU與DN及心血管疾病的關(guān)系

糖尿病是一種終身性疾病，糖尿病患者并發(fā)DN的病死率是未發(fā)生DN者的30倍[11]。對(duì)于已發(fā)生臨床DN者仍缺乏有效的治療方法，其已成為腎衰竭的主要原因之一。來(lái)自美國(guó)腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)的報(bào)道顯示，1992～2008年DM患者終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)的發(fā)生率增長(zhǎng)了30%[12]。MAU為糖尿病早期腎病的標(biāo)志物，其主要特點(diǎn)是UAER和腎小球?yàn)V過(guò)率的改變。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，MAU為15～30 μg/min的糖尿病患者，10年后87%的患者發(fā)生臨床DN，在糖尿病患者中只有≤3%的患者的MAU低于15～30 μg/min[13-14]， 故MAU被公認(rèn)為診斷早期DN的可靠指標(biāo)。

MAU也被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子和危險(xiǎn)因素。DM患者常并發(fā)致命或非致病的心血管事件，是非DM患者的2～6倍，而存在MAU和大量蛋白尿患者的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[15]。張曦元等[16]將102例T2DM患者分為MAU陰性組(43例)和MAU陽(yáng)性組(59例)，其中冠狀動(dòng)脈狹窄程度≥50%者為冠心病組，反之為非冠心病組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MAU陽(yáng)性組患者中的冠心病的發(fā)生率顯著高于陰性組(72.9% vs 18.6%)；冠心病組中，MAU陽(yáng)性率顯著高于非冠心病組(84.3% vs 27.1%)。隨訪10～14個(gè)月，MAU陽(yáng)性組患者中不穩(wěn)定心絞痛、缺血性靶血管重建及復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率均顯著高于MAU陰性組。該研究還提示，伴MAU的T2DM患者冠心病的發(fā)生率及日后心臟事件的發(fā)生率明顯增加[16]。韓國(guó)學(xué)者的一項(xiàng)納入232例T2DM伴有亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化患者[根據(jù)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(intimal pulsmedial thickness，IMT)或頸動(dòng)脈斑塊確定亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化]的研究發(fā)現(xiàn)，有71例患者伴有顯著的冠狀動(dòng)脈狹窄，而顯著冠狀動(dòng)脈狹窄者的ACR顯著高于非顯著冠狀動(dòng)脈狹窄者[17]。MAU可用于預(yù)測(cè)T2DM伴有冠狀動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度，其獨(dú)立于傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素。對(duì)T2DM患者進(jìn)行MAU檢查不僅可以作為T(mén)2DM患者早期發(fā)現(xiàn)DN的一個(gè)常規(guī)檢測(cè)手段，而且其還是大血管損傷的早期標(biāo)志，是心血管事件甚至嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因此，2012年高血壓與糖尿病患者M(jìn)AU的篩查干預(yù)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)指出：MAU是全身內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷的可靠指標(biāo)，是心血管高?；颊甙l(fā)生心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，一旦確診為高血壓或T2DM就應(yīng)該進(jìn)行MAU篩查[18]。

3 MAU與T2DM腦卒中的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)，MAU與T2DM腦卒中的發(fā)生亦存在關(guān)系[3-5]。T2DM患者發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)比正常人高2～5倍[19]。腦卒中可造成T2DM患者殘疾或死亡，且我國(guó)比西方國(guó)家更為嚴(yán)重[20]。馮琳等[3]為探討T2DM患者M(jìn)AU與腦梗死的相關(guān)性，將330例T2DM患者根據(jù)UAER分為三組，即正常白蛋白尿組、MAU組和大量白蛋白尿組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三組患者間腦卒中的發(fā)生率呈遞增關(guān)系，UAER與收縮壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血尿酸、腦梗死呈正相關(guān)，MAU是T2DM患者發(fā)生腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Yang等[4]為了探討高血糖與MAU間的相互作用對(duì)T2DM患者腦卒中的影響，將6445例T2DM患者(入組時(shí)無(wú)腦卒中發(fā)生)納入研究，并對(duì)其進(jìn)行為期5.4年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4.45%(287例)的患者發(fā)生了缺血性腦卒中，伴有MAU的T2DM患者隨糖化血紅蛋白的升高發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加。Miettinen等[5]對(duì)T2DM患者和正常人進(jìn)行了7年的隨訪，在校正了總膽固醇、高密度膽固醇、三酰甘油、吸煙、高血壓等因素后發(fā)現(xiàn)，正常人腦卒中的發(fā)生率為1.6%；非T2DM但伴有MAU者腦卒中的發(fā)生率為3.2%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；T2DM患者中，正常白蛋白尿組與MAU組腦卒中的發(fā)生率分別為7.2%和11.1%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所以,MAU顯著增加了T2DM患者腦卒中的發(fā)生率。MAU是獨(dú)立于性別、年齡、吸煙、高血壓、T2DM及血脂異常的腦卒中獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]。

4 MAU與初診糖尿病患者腦卒中的關(guān)系

目前還沒(méi)有關(guān)于MAU與初診T2DM患者腦卒中的流行病學(xué)研究，但是也有很多證據(jù)間接證明了兩者存在密切關(guān)系。發(fā)生腦卒中的基礎(chǔ)是血管動(dòng)脈粥樣硬化。Bots等[22]的橫斷面研究顯示，大血管內(nèi)IMT的增加與心肌梗死及腦卒中的發(fā)生率增加密切相關(guān)。T2DM患者在臨床確診前已發(fā)病至少有4～7年[23]，因此在新診斷的T2DM患者中并發(fā)癥可能已潛在。英國(guó)的一項(xiàng)研究證實(shí)，初診T2DM患者在發(fā)病9年后，其大血管病變(包括心腦血管病變)的發(fā)生率為20%，大血管并發(fā)癥占T2DM患者死亡原因的59%，是微血管并發(fā)癥死亡的70倍[24-25]。初診T2DM患者中可存在不同程度的亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化，其早期往往無(wú)癥狀，僅表現(xiàn)為IMT增加和(或)血管內(nèi)斑塊形成。上海一項(xiàng)對(duì)3714名居民的流行病學(xué)調(diào)查顯示，初診T2DM和糖調(diào)節(jié)受損人群中MAU的患病率分別為21.9%和17.4%[26]。采用高分辨率彩色多普勒對(duì)50例初發(fā)T2DM患者的頸動(dòng)脈IMT進(jìn)行檢測(cè)，并根據(jù)IMT厚度分為正常組和增厚組，同時(shí)測(cè)定其MAU，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，T2DM患者M(jìn)AU與頸動(dòng)脈IMT厚度密切相關(guān)[27]。因此，通過(guò)檢測(cè)頸動(dòng)脈IMT厚度可以預(yù)測(cè)腦卒中的發(fā)生，對(duì)頸動(dòng)脈IMT進(jìn)行檢測(cè)有助于對(duì)無(wú)癥狀、但存在亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的患者進(jìn)行早期積極干預(yù)[28]。

5 MAU與糖尿病前期患者腦卒中的關(guān)系

在健康人與糖尿病患者間存在著一個(gè)特殊的血糖狀態(tài)，即“糖尿病前期”。最近，Xu等[29]的調(diào)查研究顯示,我國(guó)成年人中糖尿病前期的患病率高達(dá)50.1%。Vermeer等[30]發(fā)現(xiàn)，糖尿病前期患者卒中危險(xiǎn)是正常血糖者的2倍，是卒中發(fā)生或復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。李妍妍[31]對(duì)2181例糖尿病前期的中老年人(41～81歲)進(jìn)行為期4年的隨訪，以期為MAU預(yù)測(cè)心腦血管疾病的死亡及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)提供流行病學(xué)證據(jù)。研究共納入2181例糖尿病前期患者，按照ACR分為正常白蛋白尿組1965例、MAU組182例、大量白蛋白尿組34例，研究發(fā)現(xiàn)，正常白蛋白尿組發(fā)生腦血管疾病的人數(shù)占2.0%，死亡人數(shù)為54例，死于腦血管疾病的人數(shù)占死亡人數(shù)的3.7%；MAU組發(fā)生腦血管疾病的人數(shù)占6.0%，死亡人數(shù)為15例，死于腦血管疾病的人數(shù)占死亡人數(shù)的20%。與正常白蛋白尿組相比，MAU組糖尿病前期患者的腦血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

6 小 結(jié)

MAU與心腦血管疾病的關(guān)系越來(lái)越多地受到關(guān)注。MAU不僅是DN受損的最早期、最敏感的指標(biāo)，也與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，MAU可以獨(dú)立預(yù)測(cè)全身性動(dòng)脈硬化、心肌梗死、腦卒中甚至死亡的發(fā)生。因此，在初診、糖尿病前期人群中早期發(fā)現(xiàn)MAU，并進(jìn)行治療和干預(yù)，可減少心腦血管不良事件的發(fā)生，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

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