伍 斌，魯延富(綜述)，姜鳳良(審校)

(1.西安醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院,西安 710021； 2.西安醫(yī)學(xué)院病原生物與免疫教研室，西安 710021)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以關(guān)節(jié)腫脹、疼痛和進(jìn)行性破壞為主要臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性、系統(tǒng)性、自身免疫性疾病。本病女性多發(fā)，30～50歲為發(fā)病高峰，我國(guó)RA患病率為0.2%～4%[1]。RA不僅有關(guān)節(jié)受累，也可出現(xiàn)關(guān)節(jié)外臟器累及。其發(fā)病機(jī)制備受關(guān)注，但至今尚未闡明。目前尚無(wú)根治手段，早期診斷并積極治療是遏制疾病進(jìn)展的關(guān)鍵。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子、微RNA(microRNAs,miRNA)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在滑膜和骨質(zhì)破壞過(guò)程中發(fā)揮作用，現(xiàn)對(duì)RA可能的發(fā)病機(jī)制予以綜述。

1 白細(xì)胞介素家族

1.1白細(xì)胞介素6 白細(xì)胞介素6 (interleukin-6,IL-6)是一種多效性細(xì)胞因子，在很多自身免疫病的炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答中有重要作用。IL-6依賴于其可溶性IL-6受體α或膜型受體結(jié)合，并通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白(gp130)完成細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。IL-6的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通過(guò)Janus家族蛋白酪氨酸激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3 (janus kinase/signal transducer and activator of transcription 3,JAK/STAT3)途徑和絲裂原活化的蛋白激酶級(jí)聯(lián)放大作用實(shí)現(xiàn)。IL-6/IL-6受體/gp130復(fù)合物與細(xì)胞質(zhì)JAK交聯(lián)STAT3核轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)急性時(shí)相反應(yīng)蛋白的表達(dá)和分泌，最終導(dǎo)致炎性細(xì)胞過(guò)度增殖和自身免疫性損傷[2]。研究顯示，RA患者血清和滑膜液中的IL-6水平升高，且其水平與RA的疾病活動(dòng)度及有影像學(xué)的關(guān)節(jié)破壞程度呈正相關(guān)，提示阻斷IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是RA可能的治療靶點(diǎn)[3]。托珠單抗是一種IL-6受體抑制劑，目前已對(duì)應(yīng)用托珠單抗及其他針對(duì)IL-6受體和配體的靶向藥物的臨床試驗(yàn)在RA和其他炎性疾病治療的療效進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果表明，阻斷IL-6介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可以有效改善RA炎癥和關(guān)節(jié)破壞[4]。

1.2IL-33 IL-33是新近發(fā)現(xiàn)屬于IL-1家族的一個(gè)免疫分子，其可溶型受體是ST2，ST2主要表達(dá)于肥大細(xì)胞和T輔助細(xì)胞(Th)。IL-33有促進(jìn)炎癥和Th1細(xì)胞相關(guān)的反應(yīng)，也可通過(guò)介導(dǎo)Th2細(xì)胞參與免疫應(yīng)答；同時(shí)具有多種免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，包括調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞的功能，使肥大細(xì)胞表達(dá)IL-15、IL-6、IL-13等炎性因子[5]。IL-33還能作為一種核因子在細(xì)胞核內(nèi)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。而在RA的發(fā)病過(guò)程中免疫復(fù)合物可激活滑膜肥大細(xì)胞，觸發(fā)超敏反應(yīng)，進(jìn)一步分泌出IL-1、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)α等多種細(xì)胞因子，對(duì)RA發(fā)生機(jī)制起重要的調(diào)節(jié)作用[6]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，RA患者血清、滑液及受損滑膜成纖維細(xì)胞均高表達(dá)IL-33，且高水平IL-33與RA疾病活動(dòng)和自身抗體產(chǎn)生有相關(guān)性[7]。推斷IL-33可能參與RA的發(fā)病機(jī)制。因此，深入了解IL-33在RA的作用機(jī)制對(duì)RA的早期發(fā)現(xiàn)及早期預(yù)防可能有重要意義。

1.3IL-17 隨著研究的不斷深入，越來(lái)越多分泌IL-17的細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)已有大量研究證明，T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等天然淋巴細(xì)胞均可產(chǎn)生IL-17[8]。IL-17可能在RA早期介導(dǎo)炎癥細(xì)胞局部浸潤(rùn)，刺激滑膜細(xì)胞分泌表皮生長(zhǎng)因子和抗肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子等細(xì)胞因子從而促進(jìn)滑膜血管翳形成，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞。IL-17除了有軟骨破壞的作用外，還有潛在的刺激破骨細(xì)胞增殖作用。IL-17通過(guò)核因子κB受體活化因子配體介導(dǎo)可破壞核因子κB受體活化因子配體/骨保護(hù)素平衡，促進(jìn)骨侵蝕，加重關(guān)節(jié)破壞。

2 TNF-α及其受體超家族

2.1TNF-α TNF-α是RA發(fā)病機(jī)制中關(guān)鍵的促炎因子，也是研究最多且最為深入的細(xì)胞因子[9]。TNF-α由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞等炎性細(xì)胞產(chǎn)生。TNF-α可刺激軟骨細(xì)胞合成IL-6與IL-8，產(chǎn)生進(jìn)一步的炎性反應(yīng)。TNF-α與IL-6、IL-1β等協(xié)同作用，促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成導(dǎo)致骨質(zhì)的破壞。目前，TNF-α抑制劑能減輕關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度，TNF-α單克隆抗體和可溶性TNF-α受體類似物已經(jīng)被用來(lái)治療RA和其他關(guān)節(jié)炎。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射TNF-α拮抗劑是一種新的局部治療炎性關(guān)節(jié)炎的嘗試，可以改善RA的臨床癥狀。

2.2腫瘤壞死因子樣配體-1A 腫瘤壞死因子樣配體-1A (TNF-like ligand 1aberrance,TL1A)作為腫瘤壞死因子超家族成員，通過(guò)與其受體死亡受體3結(jié)合活化T細(xì)胞，刺激致炎細(xì)胞因子分泌，并可作為協(xié)同刺激信號(hào)增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)致炎因子反應(yīng)性，進(jìn)而促進(jìn)T細(xì)胞增殖分化和成熟[10]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TL1A具有獨(dú)特的Th1極化特性，可刺激IL-2、干擾素α、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等致炎因子分泌，并可作協(xié)同刺激信號(hào)增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)IL-2的反應(yīng)性，進(jìn)而促進(jìn)T細(xì)胞增殖分化和成熟[11-12]；TL1A還可單獨(dú)或協(xié)同IL-23作用于Th17，誘導(dǎo)Th17分泌更多的IL-17和IL-6[11]。IL-17可誘導(dǎo)IL-1、IL-6、IL-23和TNF-α的產(chǎn)生[12]。目前臨床分析發(fā)現(xiàn)，RA患者血清及滑液TL1A水平升高，并與自身抗體產(chǎn)生呈正相關(guān)[13]。而抗TL1A中和抗體治療能改善誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎鼠的關(guān)節(jié)腫脹癥狀，降低膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎鼠爪部發(fā)紅，腫脹與關(guān)節(jié)受累等反應(yīng)[14]。由此可推斷，TL1A在RA發(fā)病中發(fā)揮著一定的作用。

2.3誘騙受體3 誘騙受體3(decoy receptor 3,DcR3)是一種新發(fā)現(xiàn)的可溶性腫瘤壞死因子受體超家庭成員，有研究顯示DcR3一方面能夠通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合TL1A[11]、FasL、淋巴毒素類似物抑制炎性反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，另一方面也可直接調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性，如促進(jìn)單核細(xì)胞分化為M2型巨噬細(xì)胞和破骨細(xì)胞，誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞凋亡等[15-16]，在RA發(fā)病中扮演重要角色。研究表明，DcR3能夠結(jié)合TL1A、FasL、淋巴毒素類似物，而這3個(gè)配體已被證明在小鼠膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用[17]。DcR3通過(guò)中和這3種配體可削弱這種作用?？梢娫谧陨砻庖咧?，DcR3能控制某些自身免疫的炎性反應(yīng)，但也促進(jìn)某些自身免疫病的發(fā)展。賈汝琳等[18]通過(guò)Spearman相關(guān)分析表明，RA患者血清DcR3水平與抗類風(fēng)濕因子抗體IgG、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體呈正相關(guān)，與補(bǔ)體C3水平呈負(fù)相關(guān)，提示DcR3與RA疾病進(jìn)展的一些免疫指標(biāo)有密切關(guān)系。所以，深入研究DcR3在RA中的表達(dá)及臨床意義有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)RA的發(fā)病機(jī)制。針對(duì)DcR3的靶點(diǎn)治療有望成為RA治療的一種新的發(fā)展方向。

3 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是一類由正常組織細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞合成、分泌并必須依賴金屬鋅離子存在而獲得催化活性的鋅金屬蛋白酶家族的一個(gè)亞族，主要參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解和改型，迄今已發(fā)現(xiàn)了20余種，近年來(lái)大多研究者認(rèn)為MMP-1、MMP-3與骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)軟骨病理性降解關(guān)系最為密切[19]。MMP-3可裂解大多數(shù)細(xì)胞外基質(zhì)，其除了能自我激發(fā)外還可以激發(fā)MMP-1，從而形成正反饋進(jìn)一步損害關(guān)節(jié)。組織金屬蛋白酶抑制劑為MMPs的特異性抑制因子。在生理情況下，MMP-3/組織金屬蛋白酶抑制劑維持平衡，在病理?xiàng)l件下，MMP-3和組織金屬蛋白酶抑制劑1的動(dòng)態(tài)平衡被破壞，而導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生破壞。并且有研究發(fā)現(xiàn)，在RA關(guān)節(jié)滑膜組織中MMP-3過(guò)度表達(dá)，與RA疾病活動(dòng)性有密切關(guān)系[20]。因此，MMPs免疫治療有望成為治療RA的新型藥物。

4 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與RA

4.1Toll樣受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)是一組介導(dǎo)天然免疫反應(yīng)的受體分子，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑包括髓樣分化因子88(myeloid differentiation protein,MyD88)依賴性和非依賴性途徑。MyD88依賴途徑通過(guò)MyD88的C端Toll/IL-1受體(Toll-like /IL-1 Receptor domain,TIR)結(jié)構(gòu)域與TLRs、IL-1R和IL-18R的TIR結(jié)構(gòu)域結(jié)合后，再經(jīng)其N端死亡結(jié)構(gòu)域募集IL-1R相關(guān)蛋白激酶，經(jīng)由人腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(human tumor necrosis factor receptor-associated factor 6,TRAF6)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β激活的蛋白激酶結(jié)合蛋白1和2(TAB1,TAB2)進(jìn)入下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),再通過(guò)IκB激酶磷酸化激活核因子α-κB，或經(jīng)p38、JNK等促分裂原活化的蛋白激酶途徑活化激活蛋白1，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α、干擾素和黏附分子等)基因的表達(dá)[21]。TRAF6是TLRs通路中調(diào)節(jié)核因子κB和c-Jun氨基端激酶信號(hào)，如TRAF6缺失可以減少TLRs信號(hào)缺陷，抑制核因子κB活性，減少炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生[22]提示TLRs的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？赡芘cRA的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。

4.2Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 骨關(guān)節(jié)的損傷是RA的主要表現(xiàn)形式。人體的骨代謝是一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的過(guò)程，主要包括成骨和破骨，當(dāng)這個(gè)平衡被打破時(shí)就會(huì)導(dǎo)致骨骼異常，從而表現(xiàn)為骨質(zhì)破壞。研究表明，Wnt介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在骨代謝中起關(guān)鍵作用[23]，其中β聯(lián)蛋白和Dickkopf 1蛋白(DKK1)是Wnt信號(hào)通路的重要成員，β是骨形成和骨吸收的調(diào)控者[24]，DKK1作為Wnt信號(hào)通路的抑制分子可以抑制成骨細(xì)胞的形成[25]。Cui等[24]研究發(fā)現(xiàn)，β缺乏會(huì)導(dǎo)致骨量減少和破骨細(xì)胞大量增殖；反之β被激活會(huì)導(dǎo)致骨量沉積，破骨細(xì)胞減少。Wnt信號(hào)通路能在成骨細(xì)胞中促進(jìn)骨保護(hù)素的表達(dá)，而骨保護(hù)素能抑制破骨細(xì)胞分化，Wnt信號(hào)通路通過(guò)阻止破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收增加骨量[26]。研究表明，RA患者的骨和關(guān)節(jié)損傷機(jī)制與破骨和成骨過(guò)程密切相關(guān)，但具體機(jī)制仍不清楚。上述研究提示，Wnt/β信號(hào)通路可能與RA的發(fā)病有關(guān)。

5 miR-146a與RA

miRNAs是一類長(zhǎng)為21～25個(gè)核苷酸的非編碼小分子RNA，由基因組轉(zhuǎn)錄，在轉(zhuǎn)錄后水平上負(fù)調(diào)控基因表達(dá)。目前發(fā)現(xiàn)的人類miRNAs已超過(guò)900種，并且預(yù)測(cè)每一種miRNAs能與200個(gè)靶信使RNA序列結(jié)合。miRNAs在細(xì)胞過(guò)程中有重要作用，如發(fā)育生長(zhǎng)、脂類代謝、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化等。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)miR-146a、miR-16、miR-132和miR-155等多種miRNA存在于RA患者的滑膜組織、關(guān)節(jié)液和外周血中，并在RA的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，其中miR-146a是研究熱點(diǎn)之一。Pauley等[27]用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)了RA患者外周血單核細(xì)胞中miR-16、miR-132、miR-146a和miR-155的表達(dá)有1.8～2.2倍的升高，其中miR-146的升高與RA疾病活動(dòng)線性相關(guān)，而其作用靶點(diǎn)TRAF6和白細(xì)胞介素1受體相關(guān)激酶1(interleukin-1 receptor-associated kinases-1，IRAK-1)在RA組和健康對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，體外實(shí)驗(yàn)顯示，在單核細(xì)胞株1中，抑制miR-146a的兩個(gè)作用靶點(diǎn)后TNF-α產(chǎn)生水平減少86%[27]，提示正常功能的miR-146a可能參與調(diào)控TNF-α的合成?？紤]到持續(xù)TNF-α的產(chǎn)生在RA的發(fā)病中的重要作用，推測(cè)miR-146a表達(dá)升高不能正確地調(diào)節(jié)TRAF6和IRAK-1，從而導(dǎo)致了RA患者中TNF-α的持續(xù)產(chǎn)生。Li等[28]研究發(fā)現(xiàn)，miR-146a的過(guò)表達(dá)與TNF-α呈正相關(guān),并且在試管實(shí)驗(yàn)中證實(shí)在T細(xì)胞中TNF-α可誘導(dǎo)miR-146a的過(guò)表達(dá)。綜上所述，過(guò)表達(dá)的miR-146a可能不能有效抑制TRAF6和IRAK1，進(jìn)而使RA患者體內(nèi)的炎性因子(如TNF-α等)持續(xù)產(chǎn)生，導(dǎo)致RA的發(fā)病，提示miR-146a可能參與了RA的發(fā)病，但其機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

6 結(jié) 語(yǔ)

作為病因和發(fā)病機(jī)制未明的難治性疾病，現(xiàn)在臨床上還沒(méi)有有效的RA治療措施。鑒于多細(xì)胞因子、多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在RA的發(fā)病和疾病進(jìn)展中的重要作用，現(xiàn)在治療RA的重心已經(jīng)轉(zhuǎn)向截?cái)嘀卵滓蜃拥募?xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路傾斜。因此，深入探討細(xì)胞因子及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在RA發(fā)生、發(fā)展中的作用，對(duì)于揭示RA的發(fā)病機(jī)制，從其發(fā)病的始動(dòng)環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)，從而達(dá)到治療目的具有重要意義。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2010,14(4):265-270.

[2] Chiu YC,Lin CY,Chen CP,etal.Peptidoglycan enhances IL-6 production in human synovial fibroblasts via TLR2 receptor,focal adhesion kinase,Akt,and AP-1-dependent pathway[J].J Immune,2009,183(4):2785-2792.

[3] 姜楠,費(fèi)允云,趙巖.白細(xì)胞介素6阻斷劑在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的應(yīng)用[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志,2012,6(3):232-236.

[4] 托珠單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎專家組.托珠單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的專家建議[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2013,17(7):436-438.

[5] Palmer G,Talabot-Ayer D,Lamacchia C,etal.Inhibition of interleukin-33 signaling attenuates the severity of experimental arthritis[J].Arthritis Rheum,2009,60(3):738-749.

[6] Katua P,Wang X,Urankar RN,etal.A carbon nanotube toxicity paradigm driven by mast cells and the IL-33/ST2 axis[J].Small,2012,8(18):2094-2912.

[7] Mu R,Huang HQ,Li YH,etal.Elevalated serum interleukin 33 is associated with autoantibody production in patients with rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol,2010,37(10):2006-2013.

[8] Cua DJ,Tato CM.Innate IL-17-producing cells:the sentinels of the immune system[J].Nat Rev Immunol,2010,10(7):479-489.

[9] Scott DL,Wolfe F,Huizinga TW.Rheumatoid arthritis [J].Lancet,2010,376(9746):1094-1108.

[10] Fang L,Adkins B,Deyev V,etal.Essential role of TNF receptor superfamily 25 (TNFRSF2) in the development of allergic lung inflammation[J].J Exp Med,2008,205(5):4037-1048.

[11] 趙靜,孫曉麟,賈汝琳,等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清中腫瘤壞死因子樣配體1A的測(cè)定及臨床意義[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2011,15(9):608-610.

[12] Sun X,Zhao J,Liu R,etal.Elevated errum and synovial fluid TNF-like ligand 1A (TL1A) is associated with autoantibody production in patients with rheumatoid arthritis[J].Scand J Rheumatol,2013,42(2):97-101.

[13] Kamada N,Hisamatsu T,Honda H,etal.TL1A produced by lamina propria macrophages induces Th1 and Th17 immune responses in cooperation with IL-23 in patients with Crohn′s disease[J].Inflamm Bowel Dis,2010,16(4):568-575.

[14] Bull MJ,Williams AS,mecklenburgh Z,etal.The death receptor 3-TNF-like protein 1A pathway drivers adverse bone pathology in inflammatory arthritis[J].J Exp Med,2008,205(11):2457-2464.

[15] Cheng CP,Sytwu HK,Chang DM.Decoy receptor 3 attenuates collagen-induced atthritisby modulating T cell activation and B cell expansion[J].J Rheumatol,2011,38(12):2522-2535.

[16] 陳安平,袁國(guó)華,向陽(yáng),等.陷阱因子3在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清及外周血單核細(xì)胞中的表達(dá)研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2012,16(1):47-49.

[17] Meylan F,Davidson TS,Kahle E,etal.The TNF-family receptor DR3 is essential for diverse T cell-mediated inflammatory diseases[J].Immunnity,2008,29(1):79-89.

[18] 賈汝琳,趙靜,孫曉麟,等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清中誘騙受體3的檢測(cè)及臨床意義[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2013,17(1):20-22.

[19] Stanton H,Rogerson FM,East CJ,etal.ADAMTS5 is the major aggrecanase in mouse cartilage in vivo and in vitro[J].Nature,2005,434(7033):648-652.

[20] Ye S,patodi N,Walker-Bone K,etal.Variation in the matrix metalloproteinase-3,-7,-12 and-13 genes is associated with functional status in rheumatoid arthritis[J].Int J Immunogenet,2007,34(2):81-85.

[21] 劉曦,許菁,胡成棟,等.Toll樣受體傳導(dǎo)通路下游分子單核苷酸多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎易感基因關(guān)聯(lián)[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2013,17(2):76-79.

[22] Potter C,Eyre S,cope A,etal.investigation of association between the TRAF family genes and RA susceptibility[J].Ann Rheum Dis,2007,66(10):1322-1326.

[23] Day TF,Guo X,Garrett-Beal L,etal.Wnt/beta-catenin signaling in mesenchymal progenitors controls osteoblast and chondrocyte differentiation during vertebrate skeletogensis[J].Dev Cell,2005,8(5):739-750.

[24] Cui Y,Niziolek PJ,MacDonald BT,etal.Lrp5 functions in bone to regulate bone mass[J].Nat Med,2011,17(6):684-691.

[25] Daoussis D,Andonopoulos AP.The emerging role of Dickkopf-1 in bone biology:is it the main switch controlling bone ang joint remodeling?[J].Semin Arthritis Rheum,2011,41(2):170-177.

[26] Issack PS,helfet DL,Lane JM.Role of Wnt signaling in bone remodeling and repair[J].HSS J,2008,4(1):66-70.

[27] Pauley KM,Satoh M,Chen AL,etal.Upregulated miR-146a expression in peripherial blood mononuclear cells from rheumatoid arthritis patients[J].Arthritis Res Ther,2008,10(4):R101.

[28] Li J,Wan Y,Guo Q,etal.Altered microRNA expression profile with miR-146a upregulation in CD4+T cells form patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res Ther,2010,12(3):R81.