喬恩奇(綜述)，葛明華，王可敬(審校)

(浙江省腫瘤醫(yī)院頭頸腫瘤外科，杭州310022)

小兒甲狀腺外科疾病中，良性病變和惡性病變都存在多種類型。良性疾病包括Graves病，自主性高功能性腺瘤，先天性甲狀腺功能亢進和甲狀腺腫。惡性腫瘤中分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)最多見，包括甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡狀癌、甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid cancer，MTC)以及與其相關(guān)的伴癌綜合征。所有的甲狀腺外科疾病在兒童都是極其少見的?，F(xiàn)就小兒甲狀腺外科疾病的最新治療策略和一些特殊要求予以綜述。

1 可能需要手術(shù)的甲狀腺良性疾病

Graves病是一種自身免疫性疾病，繼發(fā)于促甲狀腺激素受體自身抗體的產(chǎn)生所引起的甲狀腺功能亢進或甲狀腺毒癥。有統(tǒng)計顯示，Graves病在小兒中年發(fā)病率約1/10萬[1]。患有Graves病的兒童應(yīng)長期服用甲硫咪唑治療，根據(jù)病情用藥劑量需要不斷調(diào)整，直至患兒癥狀緩解及甲狀腺功能等生化指標(biāo)正常，可加用β受體阻滯劑預(yù)防心血管后遺癥。丙硫氧嘧啶因其肝損害發(fā)生率很高而被禁止用于Graves病患兒的治療?；純涸诜眉琢蜻溥蜻^程中，要觀察和檢測不良反應(yīng)，如果不良反應(yīng)較重，應(yīng)立即停藥。當(dāng)甲硫咪唑被選擇作為一線藥物治療兒童Graves病時，應(yīng)連續(xù)用藥1～2年,然后停藥或減量，目的是為了評估患兒是否已處在緩解期。對于不能耐受甲硫咪唑治療或無法達到緩解的患兒，就應(yīng)考慮最終的外科手術(shù)或放射性碘治療。

很多研究報道，抗甲狀腺藥物不能使Graves病患兒癥狀產(chǎn)生持久的緩解和甲狀腺功能長期保持正常狀態(tài)。一項回顧性調(diào)查顯示，在184例患兒中，經(jīng)過近2年的抗甲狀腺藥物治療，僅28%的患兒得到緩解，53%的患兒最終需要接受甲狀腺切除手術(shù)或放射性碘治療[2]。年齡較小的兒童對藥物的反應(yīng)相對較差。在另一項研究中，對接受抗甲狀腺藥物治療的患者作了回顧性分析，結(jié)果顯示青春期前的兒童在接受平均3.5年的治療后，僅有17%獲得疾病的長期緩解，而經(jīng)過平均6年治療后，長期緩解率為33%[3]。也就是說，絕大多數(shù)兒童患者需要進行根治性的手術(shù)或放射性碘治療。國內(nèi)目前還未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的回顧性研究文獻。

有學(xué)者對兒童患者放射性碘治療的安全性進行了研究。Franklyn等[4]對41年間的7417例患者進行人群分析，結(jié)果顯示接受過放射性碘治療的甲狀腺功能亢進患者整體癌癥的發(fā)生率和因癌病死率顯著降低，但小腸癌和甲狀腺癌的發(fā)生率和病死率明顯升高，這種相對增加的患癌風(fēng)險表明長期對這些患者提高警惕的必要性。在另一項研究中，107例20歲以下的患者接受放射性碘治療，未發(fā)現(xiàn)1例甲狀腺或造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，即便他們中很多人未進行碘消除治療[5]。

放射性碘治療后甲狀旁腺增生和甲狀旁腺功能亢進之間的潛在聯(lián)系是另一個爭論的焦點。Schneider等[6]對4296例接受頭頸部外照射的患兒(平均年齡8.5歲)進行了評估，結(jié)果顯示：約5%的患兒出現(xiàn)甲狀旁腺功能亢進，并呈劑量依賴性，且年齡越小越容易發(fā)病。在一些成人病例組研究中，放射性照射和甲狀旁腺功能亢進同樣存在強烈的關(guān)聯(lián)[7]。然而，最近的兩個大型隊列研究對上述結(jié)果產(chǎn)生了質(zhì)疑。一個在美國，他們對在漢福德核站點附近長大的3440位居民進行研究；另一個在瑞士，他們對患甲狀腺功能亢進的兒童和青少年(平均年齡7.4歲)進行放射性碘治療，兩項研究均未發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺功能亢進的發(fā)生率有明顯增加[8-9]。

Read等[5]研究發(fā)現(xiàn)，放射性碘治療能使94%的患者達到持久的甲狀腺功能減退狀態(tài)，略低于手術(shù)實現(xiàn)的96%～100%。放射線照射的風(fēng)險具有年齡和劑量依賴性[10]，因此對于患巨大甲狀腺腫的小兒這種風(fēng)險是最大的。在此建議，對于年齡<5歲和巨大的甲狀腺腫(腺體>80 g)的患兒應(yīng)行甲狀腺全切除術(shù)，對于腺體大小在正常范圍的青少年患者宜行放射性碘治療，對于其他情況，選擇哪種治療，應(yīng)由患者和他們的家屬，外科醫(yī)師的告知，內(nèi)分泌科醫(yī)師和兒科醫(yī)師共同來決定。

當(dāng)明確Graves病需要根治性治療，如小兒年齡太小而不適宜131I治療，或者所需131I劑量過高時，就可以選擇甲狀腺手術(shù)治療。手術(shù)方式為甲狀腺全切術(shù)或次全切除術(shù)，目的是為了使患者甲狀腺功能減退。應(yīng)避免行甲狀腺大部切除術(shù)，因為復(fù)發(fā)率相當(dāng)高。為避免手術(shù)中出現(xiàn)甲狀腺危象，患兒在手術(shù)前應(yīng)將甲狀腺功能盡量調(diào)整到正常范圍。甲硫咪唑應(yīng)在術(shù)前1～2個月開始給藥直至手術(shù)。術(shù)前10 d開始給予碘化鉀治療。有持續(xù)性心動過速或?qū)琢蜻溥蜻^敏者可合用β受體阻滯劑。Graves病患者行甲狀腺切除術(shù)要比其他原因(如癌癥)更易引起低血鈣[11]，糾其原因，目前存在多種假設(shè)，包括骨饑餓綜合征，甲狀腺手術(shù)引起的血降鈣素分泌增加，手術(shù)區(qū)血管增生及炎性反應(yīng)，滲出物直接黏附于甲狀旁腺影響甲狀旁腺激素的分泌。為此，可在術(shù)前3 d開始口服骨化三醇預(yù)防術(shù)后低血鈣。

甲狀腺切除術(shù)最常見的并發(fā)癥，包括喉返神經(jīng)損傷，喉上神經(jīng)損傷及甲狀旁腺功能減退，它們中的任何一個既可以是暫時的也可以是永久性的。目前已報道的因Graves病手術(shù)的兒童數(shù)量最多的是來自美國Mayo Clinic醫(yī)學(xué)中心，共有78例患兒，有96%的患兒術(shù)后獲得長期甲狀腺功能減退狀態(tài)，沒有出現(xiàn)長期低血鈣或喉返神經(jīng)損傷病例，術(shù)后病理提示約6%存在隱匿性腫瘤[12]。在另一個報道中，15例甲狀腺良性病患兒接受了甲狀腺切除手術(shù)，其中12例患Graves病術(shù)后均獲得甲狀腺功能減退狀態(tài)，1例出現(xiàn)長期低血鈣(占6%)，均未出現(xiàn)喉返神經(jīng)損傷[13]。這些研究結(jié)果與成年患者類似[14]。

另一個需要手術(shù)的小兒良性甲狀腺疾病是自主性高功能性甲狀腺腺瘤，又稱毒性腺瘤或熱結(jié)節(jié)，是一種可引起甲狀腺機能亢進癥狀的自主發(fā)揮功能的良性腫瘤。對于單發(fā)的或腺瘤位于一側(cè)腺葉的，建議行患側(cè)腺葉切除術(shù)，對于腺瘤位于峽部的，可僅行峽部切除，這種病例極少見[15]。對次全切除或者行腺瘤剜除術(shù)，因切除范圍不夠充分，大大增加了復(fù)發(fā)風(fēng)險。與Graves病一樣，自主性高功能性甲狀腺腺瘤患者術(shù)前生化和臨床甲狀腺機能應(yīng)維持在正常狀態(tài)。

甲狀腺功能亢進也有先天性的。在1982年，Leclere等發(fā)現(xiàn)在法國有一個家族，由于缺乏促甲狀腺激素受體或甲狀腺過氧化物酶抗體，連續(xù)四代人都患有毒性甲狀腺增生。他們將其描述為“家族性非自身免疫性甲狀腺功能亢進癥”。后來證實是由于存在大量的組成型活性促甲狀腺激素受體的基因突變[16]。促甲狀腺激素受體突變對抗甲狀腺藥物是絕對耐藥的，因此甲狀腺次全或全切術(shù)是治療的首選。對于已知有家族史的，或者持久性的新生兒或幼兒甲狀腺功能亢進而經(jīng)藥物治療無效者，均應(yīng)懷疑本病，需要做基因檢測[17]。

先天性甲狀腺腫有單結(jié)節(jié)和多結(jié)節(jié)兩種，約1/3需要手術(shù)。如果患者因腫塊的規(guī)模效應(yīng)而產(chǎn)生壓迫癥狀，如不適或疼痛(“癔球感”)，吞咽困難，發(fā)音困難，甚至出現(xiàn)呼吸困難，這時就要考慮外科手術(shù)。單結(jié)節(jié)甲狀腺腫可行經(jīng)驗性腺葉切除，而多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫一般要求行甲狀腺次全或全切術(shù)。

2 甲狀腺惡性腫瘤均需要外科手術(shù)治療

甲狀腺結(jié)節(jié)極少發(fā)生在兒童，但是一旦發(fā)現(xiàn)一定要提高警惕，因惡性腫瘤的可能遠高于成人[18]。甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷要根據(jù)患兒病史，體格檢查和生化檢查，最主要的是超聲檢查。對伴有甲狀腺功能亢進的患者，再行超聲檢查之前，應(yīng)先行核醫(yī)學(xué)掃描確定是否是“溫結(jié)節(jié)”或“熱結(jié)節(jié)”，若是則考慮為高功能性腺瘤。對不易判定的可疑結(jié)節(jié)應(yīng)行超聲引導(dǎo)下細針穿刺活檢。如結(jié)果與濾泡或Hürthle細胞腫瘤相一致，則須行腫塊切除活檢，因為細胞學(xué)檢查不能確定是否有脈管及腺體包膜的侵犯。目前尚無特定的專業(yè)協(xié)會的指南給出如何治療小兒濾泡或Hürthle細胞腫瘤的最佳方法。對于這樣的病例，推薦行甲狀腺腺葉切除，如果病理證實已有脈管和(或)腺體包膜的侵犯，則應(yīng)行甲狀腺全切術(shù)，有雙側(cè)結(jié)節(jié)的，可行次全切或甲狀腺全切。

在美國，年齡校正后的甲狀腺癌年發(fā)病率為0.54/10萬[19]。DTC的年發(fā)病率為0.49/10萬，但呈快速上升趨勢，主要是因為甲狀腺乳頭狀癌病例在全球快速增長。與成人相比，小兒DTC的病變更加廣泛，40%～80%的患兒在診斷時已存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而成人為20%～50%，而且兒童患者中20%～30%存在遠處轉(zhuǎn)移[20]。盡管如此，小兒DTC的預(yù)后依然很理想，5年生存率達到95%～99%，20年生存率也達到90%左右[21]。國內(nèi)也有文獻對75例兒童DTC進行回顧性分析，結(jié)果顯示兒童DTC具有雙側(cè)發(fā)生率高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高及預(yù)后較好等特點，5、10、20年生存率分別為100%、95.8%和94.4%[22]。由于兒童DTC相對稀少，目前還沒有前瞻性隨機臨床試驗來找出最佳的治療方案。

兒童癌癥組的外科專業(yè)委員會已發(fā)布了兩項研究結(jié)果，推薦一旦確診應(yīng)行廣泛切除手術(shù)。在一個早期隊列研究的隨訪調(diào)查中，共83例患者，診斷時已出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，調(diào)查者發(fā)現(xiàn)他們的10生存率是100%，所有患者術(shù)后都接受了放射性碘治療[23]。還有一個類似的研究，對象是年齡<18歲確診為DTC的235例患者，結(jié)果顯示只要未行甲狀腺全切，就會增加甲狀腺床局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險。對臨床或影像學(xué)發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者行甲狀腺次全切或全切加徹底的淋巴結(jié)清掃術(shù)，其獲得的生存期和術(shù)前無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者是類似的[24]。

此外，甲狀腺乳頭狀癌常為多灶性和累計雙側(cè)甲狀腺，因此通常要求行甲狀腺次全或全切，這種手術(shù)方式有利于術(shù)后放射性碘治療和長期甲狀腺球蛋白水平的監(jiān)測。有資料也顯示在成人患者，甲狀腺次全切或全切術(shù)的復(fù)發(fā)風(fēng)險明顯低于腺葉切除，患者的生存期提高[25]。因此，目前有越來越多的共識認為兒童DTC應(yīng)行甲狀腺次全切或全切術(shù)，對臨床或影像學(xué)發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的，應(yīng)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃[20]。值得注意的是，在當(dāng)前所有的診療指南中幾乎沒有關(guān)于兒童DTC的系統(tǒng)性治療方案，在重要的國際專業(yè)團體中僅有英國甲狀腺協(xié)會提到兒童DTC治療的一個廣泛的共識，即“治療的一般原則與成人相似”。

MTC起源于甲狀腺濾泡旁C細胞。兒童年發(fā)病率為0.03/10000。MTC可散在發(fā)病或者是一系列家族性MTC綜合征的一部分。在成人，散發(fā)的MTC占65%～75%，但在兒童人群散發(fā)的MTC是罕見的，且絕大部分確診的兒童MTC是遺傳性的[26]。遺傳性MTC可作為家族性髓樣癌獨立發(fā)病，也可作為多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征(multiple endocrine neoplasia syndromes，MEN)的組成部分之一。MEN又分為MEN2A型和MEN2B型。MEN2A型包括MTC、垂體瘤、嗜鉻細胞瘤和原發(fā)性甲狀旁腺機能亢進等；MEN2B型包括MTC、嗜鉻細胞瘤和黏膜神經(jīng)瘤等。可見，它是MEN2兩種表型中最主要的組成部分。而這些綜合征都與酪氨酸激酶受體基因的選擇性突變有密切的關(guān)系[27]。MTC患者(如父母和準(zhǔn)父母)應(yīng)該被告知該病有遺傳的可能性，可酌情為他們提供遺傳學(xué)檢測和咨詢服務(wù)。

隨著人們對基因型-表型關(guān)系認識的深入，根據(jù)患者特異性的酪氨酸激酶受體基因突變，可以參照診療指南指導(dǎo)預(yù)防性甲狀腺全切手術(shù)時機的選擇。在2009年，美國甲狀腺協(xié)會(American Thyroid Association，ATA)發(fā)布了有關(guān)MTC管理的循證醫(yī)學(xué)指南[28]，根據(jù)MTC進展時間將基因突變分為A-D四個風(fēng)險等級。D級的突變要求在1歲以內(nèi)行預(yù)防性甲狀腺切除，同時，ATA推薦A、B和C級的突變應(yīng)在5歲之前行外科手術(shù)，達不到手術(shù)所需特定臨床標(biāo)準(zhǔn)的除外。臨床確診的遺傳性或散發(fā)性MTC患者，80%已存在同側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，40%已有對側(cè)轉(zhuǎn)移[29]。在這種情況下，ATA指南建議行甲狀腺全切加中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃，臨床或影像學(xué)發(fā)現(xiàn)有明顯的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的，還須行側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃[28]。

手術(shù)以后，患者要定期對疾病復(fù)發(fā)進行監(jiān)測。疾病復(fù)發(fā)的生化指標(biāo)包括血清降鈣素重新升高，或者降鈣素或癌胚抗原快速倍增。在手術(shù)部位或淋巴引流區(qū)出現(xiàn)可以感知的病變也提示疾病復(fù)發(fā)。對于疑似復(fù)發(fā)的病例，可行超聲檢查或行超聲引導(dǎo)下細針穿刺細胞學(xué)檢查證實。如果懷疑有頸部以外組織器官的轉(zhuǎn)移，可行計算機斷層掃描(和磁共振成像檢查，尤其是肝臟)幫助診斷。

3 對小兒患者手術(shù)醫(yī)師的要求

經(jīng)過各種專業(yè)培訓(xùn)的外科醫(yī)師，包括小兒外科醫(yī)師、耳鼻喉-頭頸外科醫(yī)師、普外科醫(yī)師和內(nèi)分泌外科醫(yī)師均可對小兒患者行甲狀腺切除術(shù)。像成人患者一樣，外科醫(yī)師所做小兒甲狀腺切除術(shù)的量與患兒的療效有直接的劑量反應(yīng)關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)，外科醫(yī)師的手術(shù)量，不管是對成人還是兒童患者，對患者療效和預(yù)后的影響比他的具體專業(yè)要大得多[30]。高手術(shù)量的外科醫(yī)師所致院內(nèi)內(nèi)分泌相關(guān)的并發(fā)癥低于低手術(shù)量外科醫(yī)師，小兒患者這些并發(fā)癥的發(fā)生率比成人高1%～2%[31]。在一篇包括20多份系列病例報道共1800例小兒患者的文獻綜述中，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)高手術(shù)數(shù)量的甲狀腺外科醫(yī)師所做的手術(shù)，永久性喉返神經(jīng)損傷和甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率是最低的[32]。其報道的并發(fā)癥發(fā)生率的范圍相當(dāng)大，神經(jīng)損傷的發(fā)生率為0%～40%，甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率為0%～32%[32]。這篇文章的作者呼吁：“所有的外科手術(shù)應(yīng)該由高手術(shù)量的經(jīng)驗豐富的內(nèi)分泌、小兒和頭頸外科醫(yī)師來操作”[32]。上述研究結(jié)果建議，外科醫(yī)師要多進行手術(shù)操作以豐富他們的經(jīng)驗，給患者最佳的治療和療效。

已發(fā)布的診療指南，包括關(guān)于甲狀腺結(jié)節(jié)和DTC的ATA管理指南以及美國國家綜合癌癥網(wǎng)在腫瘤方面的臨床實踐指南，明確承認外科醫(yī)師的手術(shù)量對甲狀腺切除術(shù)療效的重要性[33-34]。ATA MTC管理指南提到外科醫(yī)師的臨床經(jīng)驗對小兒患者療效的作用，強調(diào)兒童甲狀腺切除比成人有更高的并發(fā)癥發(fā)生率，由經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)師手術(shù)的患兒可獲得更好的療效[28]。

有報道證實，這些推薦規(guī)范已被一些有豐富小兒甲狀腺切除手術(shù)經(jīng)驗的醫(yī)療機構(gòu)采納。這些報道強調(diào)了外科醫(yī)師和醫(yī)療機構(gòu)增加手術(shù)量的好處[35-36]。有高手術(shù)量的醫(yī)療中心更有可能對患兒的術(shù)前檢查和術(shù)后護理有系統(tǒng)性的研究，而且會有專業(yè)的小兒和內(nèi)分泌科醫(yī)師的參與。近來，有人對多學(xué)科參與的團隊合作的治療進行了描述，但治療效果的改善還有待證實[37]。

外科醫(yī)師的手術(shù)量和經(jīng)驗似乎是小兒甲狀腺切除術(shù)治療效果和預(yù)后的最重要和最權(quán)威的預(yù)報器，它與外科醫(yī)師的專業(yè)似乎沒有多大關(guān)系。要成為一個高手術(shù)量、經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)師必須有一個多學(xué)科參與的團隊力量作為支撐。甲狀腺術(shù)后并發(fā)癥對患兒的影響是尤為沉痛的，因為它們對患兒之后數(shù)十年身心的發(fā)展和生活的質(zhì)量都會產(chǎn)生深遠的影響。經(jīng)驗豐富的小兒外科醫(yī)師、甲狀腺外科醫(yī)師、內(nèi)分泌科醫(yī)師、小兒科醫(yī)師和患者的共同合作交流很可能使患兒的治療效果和預(yù)后最佳化。

4 小 結(jié)

所有成人甲狀腺外科疾病幾乎均可在小兒身上發(fā)生。因小兒年齡小，身體各個系統(tǒng)發(fā)育還不完善，對藥物、射線、手術(shù)等治療手段的耐受能力差，且甲狀腺對小兒各系統(tǒng)的發(fā)育起著至關(guān)重要的作用，所以在小兒甲狀腺外科疾病的治療上較成人有更高的要求。這就需要各個相關(guān)科室的密切配合，作出全面而精準(zhǔn)的治療方案，努力給孩子們一個健康的未來。

[1] Birrell G,Cheetham T.Juvenile thyrotoxicosis;can we do better?[J].Arch Dis Child，2004，89(8):745-750.

[2] Glaser NS,Styne DM.Predictors of early remission of hyperthyroidism in children[J]. J Clin Endocrinol Metab，1997，82(6):1719-1726.

[3] Lazar L,Kalter-Leibovici O,Pertzelan A,etal. Thyrotoxicosis in prepubertal children compared with pubertal and postpubertal patients[J].J Clin Endocrinol Metab，2000，85(10):3678-3682.

[4] Franklyn JA,Maisonneuve P,Sheppard M,etal.Cancer incidence and mortality after radioiodine treatment for hyperthyroidism:a population-based cohort study[J].Lancet，1999，353(9170)：2111-2115.

[5] Read CH Jr,Tansey MJ,Menda Y.A 36-year retrospective analysis of the efficacy and safety of radioactive iodine in treating young Graves′ patients[J]. J Clin Endocrinol Metab，2004，89(89):4229-4233.

[6] Schneider AB,Gierlowski TC,Shore-Freedman E,etal.Dose-response relationships for radiation-induced hyperparathyroidism[J].J Clin Endocrinol Metab，1995，80(1):254-257.

[7] Colaco SM,Si M,Reiff E,etal.Hyperparathyroidism after radioactive iodine therapy[J].Am J Surg,2007,194(3):323-327.

[8] Hamilton TE,Davis S,Onstad L,etal.Hyperparathyroidism in persons exposed to iodine-131 from the Hanford Nuclear Site[J].J Clin Endocrinol Metab,2005,90(12):6545-6548.

[9] Rasmuson T,Tavelin B.Risk of parathyroid adenomas in patients with thyrotoxicosis exposed to radioactive iodine[J].Acta Oncol,2006,45(8):1059-1061.

[10] Bhatti P,Veiga LH,Ronckers CM,etal.Risk of second primary thyroid cancer after radiotherapy for a childhood cancer in a large cohort study:an update from the childhood cancer survivor study[J].Radiat Res,2010,174(6):741-752.

[11] Pesce CE,Shiue Z,Tsai HL,etal.Postoperative hypocalcemia after thyroidectomy for Graves′ disease[J]. Thyroid,2010,20(11):1279-1283.

[12] Sherman J,Thompson GB,Lteif A,etal.Surgical management of Graves disease in childhood and adolescence:an institutional experience[J]. Surgery,2006,140(6):1056-1061.

[13] Raval MV,Browne M,Chin AC,etal.Total thyroidectomy for benign disease in the pediatric patient--feasible and safe[J].J Pediatr Surg,2009,44(8):1529-1533.

[14] Stalberg P,Svensson A,Hessman O,etal.Surgical treatment of Graves′ disease:evidence-based approach[J].World J Surg,2008,32(7):1269-1277.

[15] Canadian Pediatric Thyroid Nodule(CaPTN) Study Group.The Canadian Pediatric Thyroid Nodule Study:an evaluation of current management practices[J].J Pediatr Surg,2008,43(5):826-830.

[16] Khoo DH,Parma J,Rajasoorya C,etal.A germline mutation of the thyrotropin receptor gene associated with thyrotoxicosis and mitral valve prolapse in a Chinese family[J].J Clin Endocrinol Metab,1999,84(4):1459-1462.

[17] Bertalan R,Sallai A,Solyom J,etal. Hyperthyroidism caused by a germline activating mutation of the thyrotropin receptor gene:difficulties in diagnosis and therapy[J].Thyroid, 2010,20(3):327-332.

[18] Josefson J,Zimmerman D.Thyroid nodules and cancers in children[J].Pediatr Endocrinol Rev, 2008,6(1):14-23.

[19] Hogan AR,Zhuge Y,Perez EA,etal.Pediatric thyroid carcinoma:incidence and outcomes in 1753 patients[J]. J Surg Res,2009,156(1):167-172.

[20] Dinauer CA,Breuer C,Rivkees SA.Differentiated thyroid cancer in children:diagnosis and management[J].Curr Opin Oncol,2008,20(1):59-65.

[21] Steliarova-Foucher E,Stiller CA,Pukkala E,etal. Thyroid cancer incidence and survival among European children and adolescents (1978-1997):report from the Automated Childhood Cancer Information System project[J].Eur J Cancer,2006,42(13):2150-2169.

[22] 靳士強，孟玉梅.兒童分化型甲狀腺癌臨床病理特點及預(yù)后分析[J].世界新醫(yī)學(xué)信息文摘，2013,13(8)：151-153.

[23] La Quaglia MP,Black T,Holcomb GW 3rd,etal. Differentiated thyroid cancer:clinical characteristics,treatment,and outcome in patients under 21 years of age who present with distant metastases.A report from the Surgical Discipline Committee of the Children′s Cancer Group[J].J Pediatr Surg,2000,35(6):955-959.

[24] Handkiewicz-Junak D,Wloch J,Roskosz J,etal. Total thyroidectomy and adjuvant radioiodine treatment independently decrease locoregional recurrence risk in childhood and adolescent differentiated thyroid cancer[J].J Nucl Med,2007,48(6):879-888.

[25] Bilimoria KY,Bentrem DJ,Ko CY,etal.Extent of surgery affects survival for papillary thyroid cancer[J].Ann Surg,2007,246(3):375-384.

[26] Bucsky P,Parlowsky T.Epidemiology and therapy of thyroid cancer in childhood and adolescence[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes,1997,105(4):70-73.

[27] Machens A,Dralle H.Genotype-phenotype based surgical concept of hereditary medullary thyroid carcinoma[J].World J Surg,2007,31(5):957-968.

[28] Kloos RT,Eng C,Evans DB,etal.Medullary thyroid cancer:management guidelines of the American Thyroid Association[J].Thyroid,2009,19(6):565-612.

[29] Jimenez C,Hu MI,Gagel RF.Management of medullary thyroid carcinoma[J].Endocrinol Metab Clin North Am, 2008,37(2):481-496.

[30] Tuggle CT,Roman SA,Wang TS,etal.Pediatric endocrine surgery:who is operating on our children?[J].Surgery,2008,144(6):869-877.

[31] Kebebew E,Clark OH.Differentiated thyroid cancer: "complete" rational approach[J].World J Surg, 2000,24(8):942-951.

[32] Thompson GB,Hay ID.Current strategies for surgical management and adjuvant treatment of childhood papillary thyroid carcinoma[J].World J Surg, 2004,28(12):1187-1198.

[33] American Thyroid Association(ATA) Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer,Cooper DS,Doherty GM,etal.Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer[J].Thyroid,2009,19(11):1167-1214.

[34] Tuttle RM,Ball DW,Byrd D,etal.National Comprehensive Cancer Network.Thyroid carcinoma[J]. J Natl Compr Canc Netw,2010,8(11):1228-1274.

[35] Burke JF,Sippel RS,Chen H.Evolution of pediatric thyroid surgery at a tertiary medical center[J].J Surg Res,2012,177(2):268-274.

[36] Scholz S,Smith JR,Chaignaud B,etal.Thyroid surgery at Children′s Hospital Boston:a 35-year single-institution experience[J].J Pediatr Surg, 2011,46(3):437-442.

[37] Wood JH,Partrick DA,Barham HP,etal.Pediatric thyroidectomy:a collaborative surgical approach[J]. J Pediatr Surg,2011,46(5):823-828.