趙藍波(綜述),李昀生(審校)

(1.河北聯(lián)合大學(xué)研究生學(xué)院，河北 唐山 063000； 2.煤炭總醫(yī)院口腔科，北京 100028)

牙周炎是一種宿主對細(xì)菌反應(yīng)和骨溶解性病損的慢性炎癥性疾病，發(fā)病機制十分復(fù)雜[1]。齦溝液是唯一的、直接從體液滲出的液體，齦溝液除具有血清中的某些成分外，還有來自于牙周局部組織的宿主源酶、參與牙周破壞的其他因子及細(xì)胞和組織降解產(chǎn)物，并且齦溝液檢測無創(chuàng)、便捷、可重復(fù)取樣[2]。從齦溝液成分中尋找牙周炎活動期的標(biāo)志物是目前常用的檢測方法，是當(dāng)今研究的熱點。

1 酶類在牙周炎中的臨床意義

作為牙周組織中重要的生化成分，酶在牙周組織改建中的作用早已受到學(xué)者們的重視，而且齦溝液中的酶具有一定的穩(wěn)定性，不受年齡、性別因素的影響[3]。檢測齦溝液中酶的含量可以敏感而客觀地反映牙周組織的健康狀況。

1.1谷草轉(zhuǎn)氨酶 谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-oxaloacetic transferase,GOT)是一種可溶性的細(xì)胞胞質(zhì)酶，在細(xì)胞膜破裂之后會釋放到細(xì)胞外環(huán)境中，其在細(xì)胞外環(huán)境中的活性增高是細(xì)胞壞死量增多的標(biāo)志之一。GOT與牙周臨床和病理指標(biāo)密切相關(guān)，可反映牙周炎癥和破壞狀況[4]。齦溝液GOT水平和齦下菌斑中某些革蘭陰性厭氧菌的檢出率增高有關(guān)，也是最重要的宿主來源的酶[5]。齦溝液GOT是獨立于常規(guī)臨床參數(shù)的牙周炎活動狀態(tài)的生化標(biāo)志物，其水平高低可反映牙周炎的破壞程度，含量越高，說明牙周組織的炎癥破壞程度越重[6]。

1.2堿性磷酸酶 堿性磷酸酶是牙周組織及齦溝內(nèi)產(chǎn)生的一種膜基糖蛋白，其主要來源于多形核白細(xì)胞、革蘭陰性厭氧菌、成骨細(xì)胞及成纖維細(xì)胞。齦溝液堿性磷酸酶是一種非特異性水解酶，牙周炎時牙周組織破壞，牙周膜細(xì)胞破裂或通透性增強，釋放出堿性磷酸酶，使牙周袋內(nèi)其水平升高。堿性磷酸酶與牙槽骨的代謝和礦化及膠原的形成密切相關(guān)。堿性磷酸酶是研究成骨細(xì)胞功能和分化的一個重要標(biāo)志，是反映牙周組織初期破壞比較敏感的指標(biāo)[6]。

1.3β葡萄糖醛酸酶 β葡萄糖醛酸酶(β-glucuronidase,βG)是中性粒細(xì)胞溶酶體中的一種水解酶，主要由正?；蚵匝装Y的牙齦組織中的巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞釋放[7]。有報道稱，慢性牙周炎患者齦溝液中βG水平顯著高于對照組，而治療后其水平則顯著降低[8]。Engebretson等[9]在對伴發(fā)糖尿病和全身健康卻有慢性牙周炎的患者齦溝液中的βG和牙周指數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，βG的含量與探診深度和平均附著喪失顯著相關(guān)。以上研究說明，βG在牙周炎的發(fā)病過程中是一個不可忽略的因素，是通過降解非膠原基質(zhì)而降解牙周組織的[10]。

1.4彈性蛋白酶 彈性蛋白酶是一種來源于中性粒細(xì)胞嗜苯胺藍顆粒的絲氨酸蛋白酶，類似于溶菌酶，其能廣泛地破壞牙周結(jié)締組織和骨組織，與牙周組織的活動性破壞密切相關(guān)。其可作用于彈性蛋白、蛋白聚糖、血紅蛋白、纖維蛋白原以及膠原蛋白。牙周炎患者齦溝液彈性蛋白酶含量顯著高于健康者[11]。齦溝液彈性蛋白酶活性與牙周炎癥程度及附著喪失水平呈正相關(guān)[12]。牙周炎患者經(jīng)成功牙周治療后齦溝液彈性蛋白酶水平下降，可作為評價療效的客觀指標(biāo)[13]。

1.5組織蛋白酶 組織蛋白酶屬于半胱氨酸蛋白酶。齦溝液中組織蛋白酶B主要來源于巨噬細(xì)胞。牙周炎患者齦溝液中組織蛋白酶B含量增高，但低于齒齦炎患者[14]。組織蛋白酶B可作為區(qū)分牙周炎與齒齦炎的潛在指標(biāo)[15]。組織蛋白酶D是一種羧基肽鏈內(nèi)切酶，在炎癥組織中呈高濃度。牙周炎齦溝液中組織蛋白酶D升高約10倍[16]。組織蛋白酶G是絲氨酸肽鏈內(nèi)切酶，屬于組織蛋白酶家族的絲氨酸亞型，主要貯存于多種組織細(xì)胞的溶酶體內(nèi)及中性粒細(xì)胞的嗜天青顆粒中，可水解血紅蛋白、纖維蛋白原、酪蛋白、膠原蛋白及蛋白聚糖。蛋白組織酶及中性蛋白酶測定與組織炎癥程度有關(guān)，但與疾病活動性無關(guān)[17]。

1.6基質(zhì)金屬蛋白酶與基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑 基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)屬宿主細(xì)胞衍生酶，是中性蛋白酶的重要組成部分，其可在牙周病損組織齦溝液中檢測到，直接參與牙周組織的破壞降解過程[18]。MMPs在牙周炎的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，研究表明牙周炎患者齦溝液和牙齦組織中的MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-8及MMP-13等的水平與牙周炎密切相關(guān)，炎癥程度越重，其活性酶及衍生的產(chǎn)物就越多[19-20]。其中，MMP-2和MMP-3與牙周病的研究較為深入。MMP-2即明膠酶A，主要作用于細(xì)胞外基質(zhì)和基膜中的Ⅳ型膠原，由成纖維細(xì)胞、多形核中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生。MMP-3即間充質(zhì)溶解素1，不僅單獨降解構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)的大部分成分，同時又可以激活MMP-1、MMP-8及MMP-9的活性。研究表明，MMP-2和MMP-3在牙周炎患牙的牙齦組織和齦溝液中的水平均顯著高于正常部位，兩者可能參與牙周組織的破壞，且MMP-3在重度牙周炎部位的牙齦組織中的表達較健康部位顯著升高，尤其是進展期患牙齦溝液中的水平顯著升高[21-23]?；|(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMPs)是MMPs的特異抑制劑，包括TIMPs-1、TIMPs-2、TIMPs-3、TIMPs-4 四類，其主要作用是抑制MMPs活性。TIMPs與MMPs之間動態(tài)平衡是組織降解的關(guān)鍵因素。齒齦炎和牙周炎患者齦溝液中TIMPs水平顯著高于健康者[24]。

1.7髓過氧化物酶 髓過氧化物酶又稱過氧化物酶，是一種重要的含鐵溶酶體，存在于髓系細(xì)胞(主要是中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞)的嗜苯胺藍顆粒中，是髓細(xì)胞的特異性標(biāo)志。Hernandez等[25]發(fā)現(xiàn)，慢性牙周炎急性發(fā)作期齦溝液髓過氧化物酶水平顯著增高，針對慢性牙周炎成功治療后其水平則降低。

1.8非特異性中性蛋白酶 中性蛋白酶是一種非特異性金屬蛋白酶，可以分解纖連蛋白、膠原蛋白Ⅳ及小部分膠原蛋白Ⅰ，但是不能分解膠原蛋白Ⅴ與層粘連蛋白，且還可水解非極性氨基酸殘端的N端肽鍵。研究表明，齦溝液中性蛋白酶活性升高提示牙周病處于活動期[26]。

1.9二肽基肽酶類 二肽基肽酶類(dipeptidyl peptidase，DPP)來源于淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及纖維母細(xì)胞。DPPⅡ是一種存在于齦溝液及牙齦組織細(xì)胞溶酶體中的外切肽酶[27]。DPP Ⅳ又稱為CD26，是一種具有多種功能的細(xì)胞表面糖蛋白，存在于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及CD4、CD8淋巴細(xì)胞的表面，并以可溶性形式存在于血漿中。DPP可降解膠原蛋白，但其主要作用在于激活細(xì)胞因子、其他酶及免疫因子。Eley等[28]通過檢測齦溝液中DPPⅡ、DPPⅣ水平發(fā)現(xiàn)，這兩種酶在牙齦附著缺失部位水平顯著高于無牙齦缺失部位。

1.10膠原酶 膠原酶(collagenase，COL)是一種基質(zhì)金屬蛋白酶，通過降解膠原導(dǎo)致牙周組織破壞，正常情況下，只有成纖維細(xì)胞能產(chǎn)生少量COL參與牙周組織的更新和重建，單純病理條件下，以中性多形核白細(xì)胞為主的多種細(xì)胞都能產(chǎn)生COL，齦溝液中COL水平顯著升高。慢性牙周炎時，COL活性主要來自COL-Ⅱ，提示COL-Ⅱ在牙周破壞中起重要作用，炎癥程度及各項臨床指標(biāo)均與COL-Ⅱ水平高度相關(guān)[29]。楊國紅等[30]研究認(rèn)為，COL-Ⅱ可能是反映牙周健康狀態(tài)最敏感的一種酶。

2 牙周組織分解產(chǎn)物在牙周炎中的臨床意義

2.1纖維結(jié)合素片段 纖維結(jié)合素片段是牙齦組織細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分，其主要作用是細(xì)胞的黏附與增殖，參與組織的再生。橫向研究發(fā)現(xiàn)，齦溝液中纖連蛋白總是以分解產(chǎn)物的形式存在，且沒有活性[31]。因此，齦溝液中纖維結(jié)合素片段不僅表明炎癥存在，也可提示牙周組織破壞[32]。

2.2骨粘連蛋白 骨粘連蛋白是一種富含半胱氨酸的酸性蛋白，在全身多種組織、多種細(xì)胞中廣泛表達。骨粘連蛋白與鈣、膠原都有較強的親和力，同時也可以對細(xì)胞外基質(zhì)的構(gòu)成、骨的生長和重建、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、腫瘤發(fā)生、生長因子活性等多種生命活動進行調(diào)節(jié)。Bowers等[33]進行的一項橫向研究表明，牙齦炎及中、重度牙周炎患者齦溝液中可檢測出骨粘連蛋白。

2.3骨鈣蛋白 骨鈣蛋白是由成骨合成和分泌的維生素K依賴性鈣結(jié)合蛋白。骨鈣蛋白主要在礦化形成期出現(xiàn)，被認(rèn)為是成骨細(xì)胞向礦化發(fā)生期分化的標(biāo)記之一?？焖俟寝D(zhuǎn)換期血清中骨鈣蛋白水平顯著升高。Kunimatsu等[34]通過橫向研究發(fā)現(xiàn)，齦溝液中骨鈣蛋白水平增高與慢性牙周炎有關(guān)，且隨其水平增高，炎癥程度越高。

2.4骨橋蛋白 骨橋蛋白(osteopontin，OPN)是一種分泌型的糖基化磷蛋白，是骨組織與牙骨質(zhì)的主要非膠原蛋白分子，由多種細(xì)胞合成與分泌。OPN與骨形成密切相關(guān)，其產(chǎn)生隨不同的時間階段而變化，在骨形成早期的增殖階段以及礦化前、礦化發(fā)生時均有出現(xiàn)，被認(rèn)為是成骨細(xì)胞分化成熟的標(biāo)志。Sharma等[35]比較了健康牙齦、牙齦炎、牙周炎治療前后齦溝液中OPN的水平變化，發(fā)現(xiàn)齦溝液中OPN的水平逐漸升高，經(jīng)牙周基礎(chǔ)治療(潔治、刮治與根面平整)6～8周后，齦溝液中OPN的水平顯著下降，且OPN水平與臨床附著喪失呈正相關(guān)，認(rèn)為齦溝液中OPN水平在一定程度上反映了牙槽骨吸收情況和牙周病病變的活動性變化，OPN可作為牙周病進展的生物標(biāo)志。

3 趨化因子在牙周炎中的臨床意義

趨化因子是一類一級結(jié)構(gòu)相似，主要對白細(xì)胞具有化學(xué)趨化作用等多種生物學(xué)效應(yīng)的小分子蛋白。在牙周炎的免疫病理機制中，趨化因子的作用被廣泛重視。與牙周炎有關(guān)的趨化因子主要有單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)、正常T細(xì)胞表達和分泌的蛋白(regulated upon activation，normal T cell expressed and secreted，RANTES)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1(macrophage inflammatory protein 1，MIP-1)等。

3.1MCP-1 MCP-1來源于成纖維細(xì)胞，屬于趨化因子家族CC亞族，通過與相應(yīng)受體結(jié)合能趨化和激活單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等功能細(xì)胞，參與調(diào)節(jié)多種生理、病理和免疫應(yīng)答過程，在炎癥性微環(huán)境的形成中發(fā)揮重要作用[36-37]。張遵等[38]檢測慢性牙周炎患者齦溝液中的水平MCP-1，發(fā)現(xiàn)患者齦溝液中MCP-1水平顯著高于正常對照組，基礎(chǔ)牙周治療后顯著下降，齦溝液MCP-1可作為牙周病防治及療效評估的潛在靶分子。

3.2RANTES RANTES屬于趨化因子家族CC亞族，對單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、記憶T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞均有強烈的趨化作用。慢性牙周炎組齦溝液中RANTES濃度高于健康人，牙周袋探針深度<3 mm組其蛋白水平高于>6 mm組，說明RANTES參與了牙周炎的致病和進展[39]。陳焱等[40]研究發(fā)現(xiàn)，慢性牙周炎治療前RANTES蛋白水平高于恢復(fù)期，提示它也可能與慢性牙周炎的炎癥有一定的相關(guān)性。

3.3MIP-1 MIP-1屬于趨化因子家族CC亞族，目前研究表明，MIP-1可能和牙周炎有關(guān)。2003 年，Garlet等[41]研究牙周病中趨化因子及其受體的表達，發(fā)現(xiàn)在彌漫型侵襲性牙周炎中MIP-1及其趨化因子受體5高表達，而在慢性牙周炎中正好相反。2004年，Emingil等[42]卻提出MIP-1在病變部位和健康牙齦組織中表達無區(qū)別。關(guān)于MIP-1在牙周病中的作用還有待進一步研究。

4 結(jié) 語

齦溝液內(nèi)容物與牙周炎關(guān)系密切，不同內(nèi)容物水平的變化反映牙周組織的不同病變程度，齦溝液的量及其某些成分的變化可作為牙周炎癥情況的客觀指標(biāo)，對其進行研究有助于牙周炎的預(yù)防和治療。

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