喬 娜，傅玉才(綜述)，許文燦(審校)

(1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,廣東 汕頭 515041； 2.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞衰老實(shí)驗(yàn)室,廣東 汕頭 515041)

2型糖尿病原名為成人發(fā)病型糖尿病，多在40歲之后發(fā)病。2型糖尿病患者體內(nèi)產(chǎn)生胰島素的能力并非完全喪失，有的患者體內(nèi)雖然胰島素產(chǎn)生過(guò)多，但胰島素的作用效果較差，因此體內(nèi)的胰島素相對(duì)缺乏，可以通過(guò)某些口服藥物刺激體內(nèi)胰島素的分泌，到后期仍有一些患者需要使用胰島素治療。2型糖尿病的主要誘因包括肥胖、體力活動(dòng)過(guò)少和應(yīng)激，應(yīng)激包括緊張、勞累、精神刺激、外傷、手術(shù)、分娩、其他重大疾病，以及使用升高血糖的激素等。目前還無(wú)法控制人體的遺傳因素，但可對(duì)環(huán)境因素進(jìn)行干預(yù)，從而降低2型糖尿病的發(fā)病率。

1 2型糖尿病的概況

1.12型糖尿病與年齡相關(guān) 2型糖尿病發(fā)病率逐年提高，嚴(yán)重影響人們的身心健康。2型糖尿病是一種多環(huán)境因素和多遺傳因素相互結(jié)合的復(fù)雜疾病。缺乏運(yùn)動(dòng)、體質(zhì)量增加、藥物作用以及多種慢性疾病都可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能失調(diào)，胰島素抵抗和糖耐量減低，甚至導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生。雖然2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制還不明確，但是可以確認(rèn)與衰老有關(guān)。2003年在歐洲的一個(gè)大規(guī)模流行病學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，年齡≤60歲的人群中只有不足10%的人群患有2型糖尿病，而在60～70歲的人群中卻有10%～20%的人患有2型糖尿病，性別之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1]。老年人容易患2型糖尿病的原因可能是胰島素作用減低而導(dǎo)致糖代謝和脂代謝紊亂，使血糖升高，胰島細(xì)胞負(fù)擔(dān)加重。延緩機(jī)體的衰老程度是預(yù)防2型糖尿病的重要措施。

1.22型糖尿病與炎癥 2型糖尿病是一種以慢性高血糖為特征的代謝紊亂性疾病，與肥胖有密切的關(guān)系。人體儲(chǔ)存過(guò)量的脂肪，脂肪會(huì)產(chǎn)生一些變化并且影響機(jī)體代謝，當(dāng)體內(nèi)脂肪越來(lái)越多，單核巨噬細(xì)胞也會(huì)越來(lái)越多地聚集以清除老化的脂肪，單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎性因子也越來(lái)越多。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病的多個(gè)促炎性細(xì)胞因子升高，如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6、超敏C反應(yīng)蛋白等，2型糖尿病多與肥胖程度有關(guān)[2-3]。促炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致的急性炎癥可能成為胰島素抵抗的基礎(chǔ)。有研究發(fā)現(xiàn)，慢性牙周炎也與胰島素抵抗有關(guān)，伴隨著超敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α、 白細(xì)胞介素6水平的上升，治療慢性牙周炎后血糖、胰島素抵抗也得到下降，可見(jiàn)2型糖尿病與炎癥有關(guān)[4]。國(guó)內(nèi)已有研究指出，白細(xì)胞介素1受體拮抗劑有成為治療糖尿病的新方案的潛力[5]。以上研究充分證明2型糖尿病是一種炎性疾病。

1.32型糖尿病與核因子κB水平有關(guān) 核因子κB是一種廣泛存在并具有多向性調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)分子，在細(xì)胞的信號(hào)傳遞和基因的誘導(dǎo)表達(dá)過(guò)程中起重要作用。核因子κB屬于Rel/核因子κB家族的成員。核因子κB體系主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長(zhǎng)抑制過(guò)程的信息傳遞。目前已證實(shí)，核因子κB可高效率地誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8、腫瘤壞死因子α、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等)、黏附分子(如細(xì)胞間黏附分子1、血管細(xì)胞黏附分子1)和急性期反應(yīng)蛋白(如急性期C反應(yīng)蛋白、α酸性糖蛋白、β2微球蛋白)的基因表達(dá)，是炎性反應(yīng)和細(xì)胞生存的樞紐環(huán)節(jié)[6]。從2型糖尿病患者中的血分離出的單核細(xì)胞核因子κB與轉(zhuǎn)錄激活因子1升高，并且在伴有糖尿病腎病的患者中變化更顯著[7]。2型糖尿病及其嚴(yán)重程度與核因子κB水平有密切關(guān)系。針對(duì)炎癥治療是控制2型糖尿病的一個(gè)新方向。

2 熱量限制通過(guò)SIRT1信號(hào)通路減少2型糖尿病發(fā)病率

熱量限制指提供生物體充分的營(yíng)養(yǎng)成分(如必需氨基酸、維生素等)，在保證生物體不發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的情況下，限制至少每日攝取總熱量的20%。雖然在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中熱量限制是否可以延長(zhǎng)壽命還不明確，但是熱量限制可保護(hù)胰島細(xì)胞功能，減少胰島素抵抗。很早就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，老齡小鼠中熱量限制可以通過(guò)減少內(nèi)臟脂肪而逆轉(zhuǎn)肝臟胰島素抵抗[8]。在易導(dǎo)致糖尿病的模型WBN/kob-fatty雌性小鼠上，熱量限制組的糖尿病發(fā)病率比對(duì)照組顯著降低，動(dòng)脈以及胰島的病理變化也更加緩慢[9]。眾多臨床研究證實(shí)，熱量限制可降低2型糖尿病患者的血糖，減少糖耐量異常。熱量限制作用可能是減少2型糖尿病的作用機(jī)制之一。在老齡的大鼠中，熱量限制就可以減少核因子κB與轉(zhuǎn)錄激活因子1的表達(dá)[10]。有學(xué)者指出，肥胖會(huì)導(dǎo)致炎癥增加，目的就是為了增加能量消耗，而熱量限制情況下機(jī)體為了減少能量消耗，炎癥同時(shí)也減少[11]。

熱量限制在酵母以及線蟲(chóng)等低等動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn)，可以激活沉默信息調(diào)節(jié)因子2(silent information regulator,SIR2)，并且可以延長(zhǎng)其壽命。SIR2是一種非常保守的蛋白家族，可定義為一類煙酰胺腺嘌呤二核苷酸酶依賴性組蛋白或非組蛋白的去乙?；?。迄今為止，在研究的所有物種中,除極少數(shù)原核生物外,都發(fā)現(xiàn)了SIR2的同源基因,且這些基因的保守性很強(qiáng)[12]。在哺乳類動(dòng)物中的同源基因?yàn)槌聊畔⒄{(diào)節(jié)因子相關(guān)酶類(silent mating type information regulation 2 homolog，SIRTs)，包括SIRT1～7。SIRTs中SIRT1與SIR2的同源性最高。已有足夠的證據(jù)證明熱量限制通過(guò)SIRT1起作用，在熱量限制條件下，大鼠的SIRT1表達(dá)量顯著高于對(duì)照組，而SIRTs家族的其他因子表達(dá)沒(méi)有顯著變化[13]。在高能量攝入的條件之下，SIRT1的表達(dá)與對(duì)照組相比有顯著的下降[2]。熱量限制可以刺激哺乳類動(dòng)物中SIRT1的表達(dá)。

3 SIRT1的功能

SIRT1的生理功能是去除乙?；?，使DNA鏈能夠緊密的纏繞在一起，進(jìn)而達(dá)到基因沉默的功能。SIRT1對(duì)細(xì)胞生存、衰老、炎癥和氧化應(yīng)激等起到十分重要的調(diào)節(jié)作用。大量研究表明，白藜蘆醇、熱量限制、葡萄酒等可以增加哺乳類動(dòng)物SIRT1的表達(dá)[14]。SIRT1的功能分為兩方面：一方面是代謝控制，如SIRT1通過(guò)去乙?；湎掠蔚孜?轉(zhuǎn)錄輔助活化因子α、缺氧誘導(dǎo)因子1α、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的氧化或糖酵解和脂肪代謝[15-16]；另一方面是氧化應(yīng)激，SIRT1的下游底物(p53和叉形頭轉(zhuǎn)錄因子O)可以參與控制細(xì)胞壽命和在應(yīng)激情況下調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡或修復(fù)[17]。

SIRT1的抗衰老作用一直是研究的重點(diǎn)。SIRT2在酵母、蠕蟲(chóng)、果蠅中有延長(zhǎng)壽命的作用。目前還沒(méi)有明確證據(jù)證明SIRT1可以延長(zhǎng)哺乳動(dòng)物的壽命。實(shí)驗(yàn)研究證明，SIRT1雖然未延長(zhǎng)壽命，但有更健康的衰老過(guò)程，SIRT1轉(zhuǎn)基因大鼠具有更好的糖耐量、延緩骨質(zhì)老化、減少惡性腫瘤的形成，還可減少心血管、阿爾茨海默病等老年化疾病形成[18]。

4 SIRT1/核因子κB與2型糖尿病

脂肪組織以及其他組織的炎癥，胰島β細(xì)胞的老化與損傷是導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)病最重要的機(jī)制。老化過(guò)程中，胰島β細(xì)胞受到損傷，脂肪炎癥加重，胰島素抵抗加重，機(jī)體的核因子κB表達(dá)上升。SIRT1可以去乙?；艘蜃应蔅上的RelA/p65， 以抑制核因子κB轉(zhuǎn)錄，然后抑制核因子κB下游炎性因子，如腫瘤壞死因子α、單核細(xì)胞趨化蛋白1等。SIRT1可以通過(guò)對(duì)核因子κB等炎性因子的作用，減少組織炎癥以及保護(hù)胰島β細(xì)胞和延緩衰老。脂肪積聚過(guò)多后會(huì)誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞積聚，增加炎癥，而在SIRT1高表達(dá)以及SIRT1剔除小鼠中，從白色脂肪切片可以看到SIRT1剔除的小鼠中單核細(xì)胞聚集明顯增加，而在白色脂肪中的核因子κB表達(dá)上升[19]。在鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中，白藜蘆醇可以通過(guò)SIRT1途徑抑制肝臟與肌肉的核因子κB活性，改善代謝與減少肌肉蛋白的消耗[20]。SIRT1激活后可以通過(guò)抑制核因子κB的表達(dá)減少細(xì)胞因子對(duì)胰島β細(xì)胞的細(xì)胞毒性，以保護(hù)細(xì)胞。衰老胰島β細(xì)胞中，SIRT1可以通過(guò)抑制核因子κB延長(zhǎng)細(xì)胞壽命[21]?？梢?jiàn)，SIRT1/核因子κB是2型糖尿病發(fā)病過(guò)程中起非常重要作用的通路。

5 展 望

在細(xì)胞以及動(dòng)物模型中已經(jīng)初步證實(shí)了SIRT1可以在代謝、抗炎與細(xì)胞組織保護(hù)方面防治2型糖尿病。SIRT1與多種慢性炎癥性疾病有關(guān)。用于治療2型糖尿病的SIRT1活化劑藥物已經(jīng)進(jìn)入了Ⅱa期臨床試驗(yàn)階段，是令人期待的治療方案。SIRT1在很大程度上是通過(guò)抑制核因子κB發(fā)揮作用。早有研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病的首選用藥二甲雙胍很可能通過(guò)SIRT1起作用，與SIRT1有共同的作用通路[22]。SIRT1激活劑作用范圍過(guò)于廣泛，難免會(huì)引起較大范圍的不良反應(yīng)，所以證實(shí)SIRT1與下游因子的關(guān)系，尋找特異性的作用因子顯得至關(guān)重要。核因子κB以及其下游因子是SIRT1作用的重要通路，闡明SIRT1/核因子κB通路的治療作用是今后重要的研究方向。

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