萬(wàn)晶晶(綜述)，馬興剛(審校)

(徐州醫(yī)學(xué)院附屬淮安醫(yī)院消化科，江蘇 淮安 223002)

在中國(guó)，胃癌是最常見的消化道腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤之首，已嚴(yán)重影響到人們的生命健康，其發(fā)生、發(fā)展涉及多因素、多步驟、多基因參與的復(fù)雜過(guò)程，迄今胃癌的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。因此，推動(dòng)胃癌的病因研究并進(jìn)行早期干預(yù)至關(guān)重要，可實(shí)現(xiàn)胃癌的預(yù)防和早期診斷及降低胃癌的發(fā)病率。幾十年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)胃癌的病因進(jìn)行了廣泛而深入的研究，取得了許多重要進(jìn)展，該文回顧近年來(lái)國(guó)內(nèi)外這一研究領(lǐng)域的主要成果，并就胃癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素和分子機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病的危險(xiǎn)因素

1.1遺傳易患性 有文獻(xiàn)報(bào)道，胃癌人群中約10%具有一定程度的家庭聚集性，胃癌家族聚集傾向僅次于結(jié)直腸癌和乳腺癌[1]。其遺傳學(xué)基礎(chǔ)是人類基因組DNA序列的變異性，其中最常見的是單核苷酸多態(tài)性，近年來(lái)分子流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，一些相對(duì)常見的基因發(fā)生單核苷酸多態(tài)性可能成為胃癌發(fā)生的遺傳易患標(biāo)記[2]。其他胃癌相關(guān)易患基因還有細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素10、腫瘤壞死因子α、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、環(huán)加氧酶等；細(xì)胞介質(zhì)相關(guān)基因的多態(tài)性也與胃癌遺傳易患性有關(guān)，如基質(zhì)金屬蛋白酶、鈣黏蛋白等；DNA合成和修復(fù)基因的多態(tài)性，如亞甲基四氫葉酸還原酶、DNA修復(fù)基因、抑癌基因等亦與胃癌遺傳易患性有關(guān)；其他新報(bào)道的胃癌易患基因包括solute carrier family 23 member 2(SLC23A2)，immunoglobulin kappa(Igkappa)，v-Ha-ras Harvey rat sarcoma viral oncogene homolog(H-RAS)，baculoviral IAP repeat containing 5(Survivin)，xeroderma pigmentosum complementation group C(XPC)，xeroderma pigmentosum complementation group A(XPA)基因、前列腺干細(xì)胞抗原基因等[3-4]。

1.2感染因素

1.2.1幽門螺旋桿菌 目前普遍認(rèn)為，幽門螺桿菌感染后引起胃黏膜急、慢性炎癥反應(yīng)，細(xì)胞增生與凋亡平衡失調(diào)，胃癌相關(guān)基因變異，氧化性損傷，亞硝酸鹽和亞硝基化合物增加，人端粒酶RNA的表達(dá)及端粒酶活性增加，環(huán)加氧酶表達(dá)增加，從而促進(jìn)胃癌的發(fā)生和發(fā)展。Wang等[5]的薈萃分析表明，幽門螺桿菌與早期胃癌的關(guān)系更密切，但是也有學(xué)者提出幽門螺桿菌感染與胃癌的相關(guān)性不明顯[6]。

1.2.2EB病毒感染 EB病毒與人類的許多惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)，同時(shí)可能參與胃腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程[7]。1990年Burke首次報(bào)道了1例與EB病毒相關(guān)的胃癌[8]。在約10%的胃癌和35%的殘胃癌組織中發(fā)現(xiàn)了EB病毒[5]。有研究顯示，EB病毒與近賁門端胃癌的發(fā)生關(guān)系更為密切[9]。

1.3生活方式

1.3.1飲食 許多研究證據(jù)提示，N-亞硝基化合物、高糖類伴低蛋白食物、高鹽飲食、霉變食物、不良飲食習(xí)慣被認(rèn)為是胃癌高危因素[10]。研究證實(shí)，經(jīng)常食用紅色肉類可能是胃癌發(fā)生的另一個(gè)危險(xiǎn)因素[11]。高水平的血紅素紅色肉類、脂肪和蛋白質(zhì)、亞硝胺、亞硝酸鹽和鹽以及雜環(huán)胺和多環(huán)芳族烴對(duì)胃癌的發(fā)生有潛在的影響[12]。

1.3.2吸煙和飲酒 大多數(shù)研究均表明吸煙與胃癌呈正相關(guān)[13]。最近的流行病學(xué)調(diào)查顯示，吸煙可作為胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素影響胃癌的發(fā)生和發(fā)展，吸煙者患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙者的2倍，嗜煙患者若同時(shí)飲酒,其胃癌發(fā)生率為陰性對(duì)照組的5倍[14]。

1.4精神因素 正常情況下機(jī)體的免疫系統(tǒng)具有抑制和消滅突變細(xì)胞的能力，而精神壓抑則可抑制副交感神經(jīng)減少乙酰膽堿的釋放，降低機(jī)體的免疫力，同時(shí)激活交感神經(jīng)，促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)釋放，減少T細(xì)胞、B細(xì)胞導(dǎo)致免疫力降低，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。在我國(guó)胃癌危險(xiǎn)因素的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，在胃癌組中性格憂郁的人所占比例顯著高于對(duì)照組[15]。

1.5癌前狀態(tài) 胃癌癌前狀態(tài)包括癌前疾病與癌前病變。胃癌的癌前病變包括腸上皮化生和異型增生。異型增生是目前公認(rèn)的癌前病變，尤其中、重度異型增生。上皮內(nèi)瘤變是異型增生的同義詞。世界衛(wèi)生組織推薦將上皮內(nèi)瘤變分為2級(jí)，即低級(jí)別與高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。荷蘭的一次大規(guī)模隊(duì)列研究結(jié)果顯示，慢性萎縮性胃炎、腸化生、低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變患者最終發(fā)展為胃癌，分別為0.10%、0.25%、0.60%、6.00%[16]。楊少波等[17]研究發(fā)現(xiàn)，癌前期變化人群95%癌變所需時(shí)間：萎縮性胃炎11.6年，腸上皮化生11.4年，異型增生5.7年，腸上皮化生(中、重度)+異型增生(中、重度)4.5年。

1.6地球化學(xué)因素 胃癌的發(fā)病在世界各地及各民族之間存在差異，可能與他們所在的環(huán)境及遺傳背景有關(guān)。青海省地處高原，其病死率在全國(guó)最高[18]。青年人胃癌在藏族中明顯高于回族和漢族，主要考慮是民族間遺傳因素的差別[19]。

1.7年齡和性別 有資料顯示，40歲以下年齡段中，女性發(fā)病者多于男性，40歲以上相反[20]。另有研究顯示，微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatallite instability，MSI)與年輕女性之間有明顯的陽(yáng)性相關(guān)性，且遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)年輕男性[21]。隨著年齡的增長(zhǎng)，胃癌的發(fā)病率也增加，且男性發(fā)病率顯著高于女性。青年女性胃癌多發(fā)可能與雌激素代謝有關(guān)[22]。胃癌組織中存在雌激素受體，雌激素可能通過(guò)與其受體結(jié)合，介導(dǎo)某些直接、間接機(jī)制加強(qiáng)致癌因素[23]。

1.8ABO血型與胃癌 早在1953年，Aird等[24]報(bào)道了胃癌患者中A型血的比例高于一般人群，國(guó)外研究也認(rèn)為A型血個(gè)體的胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高[25]。但Borén等[26]研究則認(rèn)為，與A型和B型血的個(gè)體相比，O型血者更易感染幽門螺桿菌，從而與胃癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

2 胃黏膜癌變的分子機(jī)制

近十年來(lái)，隨著分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，已認(rèn)識(shí)到胃癌同其他腫瘤一樣是一種分子疾病，可能涉及到不同染色體上多個(gè)基因的改變。研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌的發(fā)生中存在CpG島甲基化表型和MSI兩種分子途徑，CpG島甲基化表型是指一些病例同時(shí)存在多個(gè)基因甲基化的現(xiàn)象；基因啟動(dòng)子區(qū)域的DNA甲基化是一種典型的表遺傳學(xué)表達(dá)機(jī)制；涵義為在DNA序列不發(fā)生改變的情況下，基因的表達(dá)與功能發(fā)生改變，并產(chǎn)生可遺傳的表型[27]。

2.1基因甲基化 最近的研究證明，在正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞侵襲性不斷增強(qiáng)的過(guò)程中，表觀遺傳學(xué)的改變，特別是基因的異常甲基化在腫瘤的發(fā)生與演進(jìn)過(guò)程中發(fā)揮重要作用[28]。其中基因啟動(dòng)子區(qū)域的DNA甲基化被認(rèn)為是腫瘤中普遍發(fā)生的分子改變，研究最早，也最為深入，逐漸成為熱點(diǎn)。腫瘤DNA甲基化譜的特點(diǎn)為全基因組低甲基化和局部高甲基化，其中局部高甲基化在腫瘤中最常見，與腫瘤的關(guān)系比較明確，局部高甲基化主要指基因啟動(dòng)子區(qū)域CpG(胞嘧啶鳥嘌呤二核苷酸)島胞嘧啶環(huán)上的第5位碳原子的高甲基化，幾乎所有的抑癌基因和DNA錯(cuò)配修復(fù)基因的表達(dá)都受CpG島甲基化調(diào)控。大量的研究表明，胃癌發(fā)生過(guò)程中伴隨有許多基因啟動(dòng)子區(qū)域CpG島的高甲基化，腫瘤抑制基因(tumor suppressor genes，TSG)啟動(dòng)子區(qū)CpG島高甲基化導(dǎo)致的TSG轉(zhuǎn)錄沉默在胃癌發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用[29]。胃癌癌前病變組織中可檢測(cè)到TSG甲基化，證明TSG啟動(dòng)子區(qū)甲基化是胃癌癌變過(guò)程中一個(gè)頻發(fā)的早期事件[30]。Kim等[31]通過(guò)檢測(cè)40例早期胃癌組織中錯(cuò)配修復(fù)蛋白1(human MutL homolog 1,hMLH1)、金屬蛋白酶組織抑制因子1、血小板應(yīng)答蛋白、死亡相關(guān)蛋白激酶、glutathione S-transferase pi 1(GSTP1)、腺瘤息肉病桿菌(adenomatous polyposis coli,APC)和Munc18-1-interacting protein 2(MINT2)的甲基化狀況發(fā)現(xiàn)，除了2例基因甲基化陰性外，CpG島甲基化表型竟然高達(dá)40%。胃癌組織中甲基化基因的數(shù)量尚無(wú)準(zhǔn)確報(bào)道，已知的胃癌組織中甲基化基因大約100個(gè)[32]。目前已檢測(cè)出胃癌中多個(gè)TSG的CpG島發(fā)生異常甲基化，如p16、APC、hMLH1、RUNX3、Ras association (RalGDS/AF-6) domain family member 1(RASSF1A)、金屬蛋白酶組織抑制因子1、脆性組氨酸三聯(lián)體基因等。其他如鈣黏蛋白、reelin(RELN)、patched 1a(PTCH1a)、Ⅰ類主要組織相容性復(fù)合體、claudin 11(CLDN11)、secreted frizzled-related protein 5(SFRP5)在胃癌中是被頻繁甲基化的[33]。許多學(xué)者認(rèn)為，p16基因(又稱多腫瘤抑制基因)異常與胃癌的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，并且與胃癌惡性程度相關(guān)，從慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生到胃腺瘤、胃癌，p16基因的異常甲基化率逐漸增高，說(shuō)明胃癌的早期即存在p16基因的高甲基化[34-35]。Dong等[36]研究發(fā)現(xiàn)了p16甲基化與幽門螺桿菌感染在胃癌前病變中關(guān)系密切，幽門螺桿菌感染有力地誘導(dǎo)了p16基因啟動(dòng)子CpG島甲基化。Honda等[37]研究顯示，presenilin-2(pS2)基因在正常胃黏膜上皮細(xì)胞表達(dá)，在胃腸化生和胃癌中該基因啟動(dòng)子甲基化而不表達(dá)，說(shuō)明該基因啟動(dòng)子甲基化發(fā)生在胃癌早期階段。脆性組氨酸三聯(lián)體基因是一種新的候選抑癌基因，該基因啟動(dòng)子區(qū)高甲基化導(dǎo)致的表達(dá)靜默被認(rèn)為是引起胃癌發(fā)生的分子機(jī)制之一，并且已經(jīng)在胃癌組織中得到了證實(shí)[38]。Honda等[39]發(fā)現(xiàn)，KATOⅢ和ECC10胃癌細(xì)胞系及16%的原發(fā)性胃癌中均存在肺癌腫瘤抑制基因1基因啟動(dòng)子甲基化的現(xiàn)象，且在KATOⅢ和ECC10中2條該基因的等位基因均存在超甲基化現(xiàn)象。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，69%的胃癌組織及胃癌細(xì)胞系MKN28和KATOⅢ中存在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白相互作用鋅指基因啟動(dòng)子區(qū)超甲基化，通過(guò)脫甲基化劑可恢復(fù)其轉(zhuǎn)錄[40]。最近有報(bào)道顯示，60%的胃癌病例RUNX3基因表達(dá)缺失，主要是由于頻發(fā)的雜合性缺失和高度甲基化[41]。

2.2MSI 研究發(fā)現(xiàn)，微衛(wèi)星是一種散布于人類全基因組中的簡(jiǎn)單串聯(lián)重復(fù)序列。MSI是指由于DNA頻發(fā)復(fù)制錯(cuò)誤(replication error，RER)引起的簡(jiǎn)單重復(fù)序列的增加或丟失，也稱RER陽(yáng)性。其發(fā)生原因可能與DNA錯(cuò)配修復(fù)基因存在缺陷有關(guān)。錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)屬于一種DNA復(fù)制后的修復(fù)系統(tǒng)，由一系列生物進(jìn)化過(guò)程中的保守基因組成，具有修復(fù)DNA堿基錯(cuò)配、增強(qiáng)DNA復(fù)制準(zhǔn)確性、維持基因組穩(wěn)定性、降低自發(fā)突變的功能，是修復(fù)各種堿基錯(cuò)配、防止基因突變積累的保障體系的重要組成部分。它的缺陷導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定而對(duì)腫瘤易患[1]。錯(cuò)配修復(fù)基因家族包括許多錯(cuò)配修復(fù)基因，任何一個(gè)主要基因突變都會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，也可能是胃癌的發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制之一。1993年MSI在遺傳性非息肉性結(jié)、直腸癌中被發(fā)現(xiàn)。隨著研究的深入，有研究結(jié)果證實(shí)，MSI陽(yáng)性表達(dá)亦見于食管小細(xì)胞癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、原發(fā)性肝癌等多種腫瘤中[42]。胃癌是MSI發(fā)生率較高的惡性腫瘤，高于其他任何一種散發(fā)性癌[43]。國(guó)外有資料表明，在人類散發(fā)性胃癌中MSI發(fā)生率為13.0%～44.0%[44]；國(guó)內(nèi)有報(bào)道，MSI發(fā)生率為23.3%～58.8%[45]；個(gè)別報(bào)道達(dá)76.7%[46]。有研究結(jié)果顯示，MSI大部分發(fā)生于胃癌早期，MSI在萎縮性胃炎及腸上皮化生等癌前病變階段就開始出現(xiàn)，高中分化腺癌MSI陽(yáng)性率顯著高于低分化腺癌，胃黏膜腸化生組織MSI陽(yáng)性率為33%，提示胃癌早期階段即有MSI的發(fā)生[47]。MSI可能是胃癌多步驟發(fā)生過(guò)程中的早期分子事件，可能有助于胃黏膜細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化表型的獲得。

3 展 望

隨著現(xiàn)代流行病學(xué)與分子生物學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展和完善，有關(guān)胃癌的危險(xiǎn)因素、危險(xiǎn)因素在不同致癌階段的作用及其分子發(fā)病機(jī)制的研究將不斷深入開展，對(duì)胃癌的早期診斷、早期治療、延長(zhǎng)生存期等方面必將起到積極的推進(jìn)作用。如腫瘤抑制基因啟動(dòng)子區(qū)域的高甲基化是一可逆過(guò)程，這些區(qū)域就可成為腫瘤的治療靶點(diǎn)，通過(guò)恢復(fù)僅被抑制而未發(fā)生突變或丟失的生長(zhǎng)調(diào)控基因表達(dá)，可恢復(fù)細(xì)胞正常生長(zhǎng)調(diào)控功能，有可能達(dá)到治療癌癥的目的。如果在胃癌癌前各種良性病變中進(jìn)行某種選定基因結(jié)構(gòu)與功能改變的監(jiān)測(cè)，將有助于篩選出胃癌高?；颊?。期待新的胃癌相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)、分離和鑒定。

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