盛照志，劉小娟

（1.辰欣藥業(yè)股份有限公司，山東濟(jì)寧272073；2.濟(jì)寧市第二人民醫(yī)院，山東濟(jì)寧272049）

混合糖電解質(zhì)注射液處方工藝研究

盛照志1，劉小娟2

（1.辰欣藥業(yè)股份有限公司，山東濟(jì)寧272073；2.濟(jì)寧市第二人民醫(yī)院，山東濟(jì)寧272049）

目的通過科學(xué)方法篩選混合糖電解質(zhì)注射液的制備工藝。方法對(duì)影響制備工藝的關(guān)鍵控制點(diǎn)藥用炭用量、pH值及滅菌參數(shù)進(jìn)行研究，并以藥物成分含量為評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)制備工藝進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果通過科學(xué)合理評(píng)價(jià)篩選出了混合糖電解質(zhì)注射液的制備工藝。結(jié)論所篩選出的制備工藝能夠制備出質(zhì)量完全符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。

混合糖電解質(zhì)注射液；處方工藝；制備

混合糖電解質(zhì)注射液商品名為新海能，于2006年批準(zhǔn)上市。其主要用于不能口服給藥或口服給藥不能充分?jǐn)z取時(shí)，補(bǔ)充和維持水分及電解質(zhì)，并補(bǔ)給能量。本品種的臨床應(yīng)用方面及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究文獻(xiàn)較多［1～7］。制劑學(xué)方面的研究較少，本文對(duì)影響本產(chǎn)品制備的工藝控制點(diǎn)進(jìn)行了研究，為相關(guān)研究者提供了理論依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 高效液相色譜儀（型號(hào)：島津20A）、原子吸收分光光度儀（TAS－986）、紫外－可見分光光度計(jì)（TU－1901）、電子天平（XS－205DU AB204－S；XS205）、智能微粒檢測(cè)儀（GWJ－8）、滲透壓檢測(cè)儀（OM815）。

1.2 試藥 D－無水葡萄糖對(duì)照品（中國藥品生物制品檢定所，批號(hào)：110833－200904）、果糖對(duì)照品（中國藥品生物制品檢定所批號(hào)：100231－200904）、木糖醇對(duì)照品（中國藥品生物制品檢定所，批號(hào)100463－200401）、醋酸鈉對(duì)照品（中國藥品生物制品檢定所批號(hào)：100735－200401）、葡萄糖（濰坊盛泰藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20121219）、果糖（四川科倫股份有限公司，批號(hào)：130401）、木糖醇（山東福田藥業(yè)有限公司，批號(hào)：12082009）、氯化鈣（河北華晨藥業(yè)有限公司，批號(hào)：120203）、氯化鈉（山東肥城精制鹽廠，批號(hào)：201212006）、氯化鎂（北京燕京藥業(yè)有限公司，批號(hào)：120852）、磷酸氫二鉀（天津金曜氨基酸有限公司，批號(hào)：LQ11100211）、硫酸鋅（湖南爾康制藥股份有限公司，批號(hào)：20110201）、醋酸鈉（湖南爾康制藥股份有限公司，批號(hào)：20110501）、亞硫酸氫鈉（湖南爾康制藥股份有限公司，批號(hào)：20110401）、枸櫞酸（湖南爾康股份有限公司，批號(hào)：20120802）、藥用炭（上海興長藥用炭有限公司，批號(hào)：1201087）。

2 處方及制備工藝研究

2.1 處方 處方見表1。

表1 處方表

本品種商品名為新海能，規(guī)格為500 mL，上市品僅江蘇正大豐海制藥有限公司生產(chǎn)，其申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)中公布了以上處方。

2.2 制備工藝研究

2.2.1 藥用炭用量篩選 藥用炭在液體制劑配制過程中試普遍使用的，它不僅能夠改善產(chǎn)品的澄明度、還能夠吸附一些雜質(zhì)、熱源等，但是其使用也可能會(huì)對(duì)主藥有所吸附。因此，在制備過程中其使用量也是產(chǎn)品制備成功與否的關(guān)鍵。

制備方法：取2.0 L注射用水，降溫至40℃以下，加入處方量亞硫酸氫鈉，攪拌溶解后，加入處方量葡萄糖、果糖及木糖醇攪拌使其完全溶解，然后加入處方量醋酸鈉、氯化鈣、氯化鎂、磷酸氫二鉀、氯化鈉及硫酸鋅攪拌使完全溶解后，分成四份，每份500 mL，分別加入0、0.05%（g·mL－1）、0.1%（g·mL－1）及0.15%（g·mL－1）藥用炭，攪拌20 min，脫碳后，均加注射用水至1 000 mL，用5%枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值5.0左右，攪勻，過濾后考察半成品的可見異物和含量，結(jié)果見表2。

試驗(yàn)結(jié)果說明，在配制過程中加入0.05%（g·mL－1）、0.1%（g·mL－1）及0.15%（g·mL－1）藥用炭，所制成樣品的細(xì)菌內(nèi)毒素和可見異物均符合規(guī)定，對(duì)pH值沒有影響，對(duì)原輔料幾乎沒有吸附。

2.2.2 pH值的篩選 國內(nèi)上市產(chǎn)品新海能pH值范圍為4.5～5.5，據(jù)此按2.1項(xiàng)處方配制樣品，分別用5%枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值為4.5、5.0、5.5，灌封于常規(guī)工藝洗凈的500 mL輸液瓶中，并試選用121℃熱壓滅菌15 min。滅菌后的成品于60℃及光照（4 500 Lx）條件下放置10 d根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)考察pH值對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

經(jīng)試驗(yàn)證明，本品在pH 4.5～5.5范圍內(nèi)，經(jīng)121℃熱壓滅菌15 min得到的成品及放置后與半成品相比：①性狀：滅菌后及放置后樣品的性狀幾無變化；②pH值和可見異物：在配制過程中、滅菌前后及放置后pH值幾無變化，可見異物均符合規(guī)定；③5－羥甲基糠醛和亞硫酸氫鈉：滅菌前后5－羥甲基糠醛有所增加，亞硫酸氫鈉略有下降。光照放置10 d 5－羥甲基糠醛和亞硫酸氫鈉幾無變化，60℃放置10 d 5－羥甲基糠醛有所增加，亞硫酸氫鈉幾無變化；④含量：滅菌前后60℃放置10 d，含量略有下降，光照放置10 d含量幾無變化。

2.2.2 滅菌參數(shù)的篩選 按2.1項(xiàng)處方配制樣品，灌裝于常規(guī)工藝洗凈的500 mL輸液瓶中，上塞、軋蓋后分成兩份，分別選用115℃熱壓滅菌30 min和121℃熱壓滅菌15 min。對(duì)半成品及成品進(jìn)行檢測(cè)。

表2 滅菌參數(shù)的篩選檢測(cè)結(jié)果

從上述試驗(yàn)結(jié)果可看出，兩種滅菌參數(shù)下，樣品的性狀、pH值、5－羥甲基糠醛、亞硫酸氫鈉及含量均變化不大。

2.3 制備工藝確認(rèn) 通過“2.2”項(xiàng)下研究，我們選定藥用炭用量為0.1%（g·mL－1）、半成品pH值控制在4.8～5.2、葡萄糖、果糖、木糖醇及乙酸鹽半成品含量均控制在98%～102%，滅菌參數(shù)選擇121℃熱壓滅菌15 min進(jìn)行樣品制備并檢測(cè)。

表3 制備工藝確認(rèn)檢測(cè)結(jié)果

續(xù)表3：

以上數(shù)據(jù)表明，根據(jù)該項(xiàng)下工藝參數(shù)制備出的樣品全部符合標(biāo)準(zhǔn)要求，按照此工藝能夠生產(chǎn)出質(zhì)量合格的產(chǎn)品。

3 結(jié)果與討論

3.1 藥用炭用量控制 有表1數(shù)據(jù)可知，本產(chǎn)品所用物料葡萄糖、木糖醇、果糖及各金屬離子含量受藥用炭影響較小，不同濃度藥用炭幾乎沒有差異，為保證在以后生產(chǎn)過程中產(chǎn)品的質(zhì)量，確定在配制過程中加入0.1%（W／V）藥用炭，按工藝生產(chǎn)的成品其細(xì)菌內(nèi)毒素檢查均符合規(guī)定，表明在配制過程中加入0.1%（W／V）藥用炭是可行的，工藝是可行的。

3.2 半成品pH值控制 上市品的成品pH值為4.5～5.5，在對(duì)半成品pH值研究時(shí)分別配制了4.5、5.0及5.5半成品，滅菌后進(jìn)行了檢測(cè)并考察了其在高溫及光照條件下的穩(wěn)定性來評(píng)價(jià)半成品pH值控制，考慮到其成品pH為5.0～5.5及大生產(chǎn)過程中控制較小試難度增加，因此將其控制范圍定在4.8～5.2以確保生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 滅菌參數(shù) 為保證滅菌效果，本文試驗(yàn)了115℃ ×30 min及121℃×15 min兩種熱壓滅菌條件，發(fā)現(xiàn)兩滅菌條件下得到的產(chǎn)品質(zhì)量無顯著性差異，為保證無菌效果最終選定滅菌工藝為121℃×15 min熱壓滅菌。

本文通過對(duì)藥用炭用量、pH值及滅菌參數(shù)的篩選為小試工藝到大生產(chǎn)轉(zhuǎn)化提供了科學(xué)依據(jù)。

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Study on preparation technology of Carbohydrate and Electrolyte Injection

SHENG Zhao-zhi1，LIU Xiao-juan2
（1．Chenxin Pharmaceutical Co.，Ltd.，Jining 272073，China；2.Jining NO.2 People′s Hospital，Jining 272049，China）

ObjectiveTo screen the preparation technology of Carbohydrate and Electrolyte Injection through the scientific method.MethodsWe had studied the influence of preparation technology key control point activated carbon dosage，pH and sterilization parameters，and the preparation technology was evaluated by the drug component content as evaluation index.ResultsThe reparation technology through was screened scientifically and reasonable.ConclusionPreparation technology was selected completely conformed to the standards of product quality.

Carbohydrate and Electrolyte Injection；Technology；Preparation

R944.1＋1

A

2095－5375（2014）01－0031－003

盛照志，男，研究方向：藥劑學(xué)，E－mail：13805372945＠163.com