呂淑榮，劉哲林，王曉潔，侯建成，梁愛軍

（1.煙臺綠葉動物保健品有限公司，山東煙臺264003；2.吉林省臨江市友誼醫(yī)院，吉林臨江134600；3.煙臺市飼料獸藥監(jiān)察所，山東煙臺264003）

·工業(yè)藥學(xué)·

丙氨酸喹羥酮鹽酸鹽的合成

呂淑榮1，劉哲林1，王曉潔1，侯建成2，梁愛軍3

（1.煙臺綠葉動物保健品有限公司，山東煙臺264003；2.吉林省臨江市友誼醫(yī)院，吉林臨江134600；3.煙臺市飼料獸藥監(jiān)察所，山東煙臺264003）

目的合成喹羥酮水溶性前藥—丙氨酸喹羥酮鹽酸鹽，提高其溶解性。方法以2－硝基苯胺為起始原料合成丙氨酸喹羥酮鹽酸鹽。結(jié)果合成目標(biāo)化合物，其結(jié)構(gòu)采用1H－NMR驗(yàn)證。結(jié)論目標(biāo)化合物水溶性有很大幅度提高，工藝簡單可行，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

喹烯酮；喹羥酮；喹噁啉；合成；水溶性

喹噁啉類化合物是一類動物專用抗菌劑，它是N，N－二氮雜奈－1，4－二氧化物的統(tǒng)稱，作為抗菌及促生長劑已廣泛地應(yīng)用于畜牧獸醫(yī)及養(yǎng)殖業(yè)中［1］。喹烯酮是新一代喹噁啉類藥物，具有促進(jìn)動物生長并提高飼料轉(zhuǎn)化率，對多種腸道致病菌有抑制作用，于2003年獲一類新獸藥證書［2～4］。喹羥酮是對喹烯酮進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，所得的新化合物分子，具有抗菌活性更強(qiáng)，毒性更低等優(yōu)點(diǎn)，是喹烯酮的升級換代產(chǎn)品［5～9］。

喹烯酮和喹羥酮都難溶于水，只能作為預(yù)混劑添加在飼料中使用，不能通過飲水給藥，其實(shí)際應(yīng)用受到了很大程度的限制。我們基于前藥設(shè)計原理，對喹羥酮的酚羥基進(jìn)行合理結(jié)構(gòu)修飾，將喹羥酮的羥基與丙氨酸的羧基縮合，制備可被動物體內(nèi)酯酶降解的水溶性的酯型前體化合物，由于在此位點(diǎn)成功引入氨基，再設(shè)計將氨基制成水溶性的鹽酸鹽，從根本上解決喹噁啉類藥物不溶于水的難題，整體合成路線見圖1。

圖1 丙氨酰喹羥酮鹽酸鹽合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器及試劑1H－NMR（Varian NOVA－400）；薄層層析硅膠板（煙臺市化學(xué)工業(yè)研究所）；RE－5203型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器有限公司）；2－硝基苯胺（CP，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；水楊醛（AR，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；叔丁氧羰基丙氨酸（AR，吉爾生化有限公司）；YRT－3型熔點(diǎn)儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）。

1.2 合成步驟

1.2.1 苯并呋咱－1－氧化物（1）的合成 500 mL三口燒瓶，加入2－硝基苯胺18.30 g、甲苯81 mL、50%氫氧化鈉水溶液25 mL，機(jī)械攪拌溶解，滴加次氯酸鈉水溶液（8%～10%）110 g，于12～14℃反應(yīng)過夜，TLC（甲苯∶環(huán)己烷∶丙酮＝5∶4∶1）檢測，反應(yīng)完全，溶液呈亮黃色，透明。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入分液漏斗中，靜止分層，棄去水層，甲苯相用水洗滌3次至中性，減壓濃縮，回收甲苯，得黃色固體17.61 g，收率96%。mp：69～70℃，文獻(xiàn)［9］：70～71℃。1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ：7.93（m，Ar－H，2H），7.33（d，J＝13.82 Hz，1H），7.24（d，J＝13.12 Hz，1H）。

1.2.2 2－乙?；?－甲基喹喔啉－1，4－二氧化物（2）的合成 250 mL圓底燒瓶，加入苯并呋咱－1－氧化物17.61 g、乙酰丙酮14.70 g，水浴加熱至全部溶解，加入三乙胺33 mL，攪拌均勻，靜置過夜。析出大量結(jié)晶，抽濾，以少量水洗滌，干燥，得黃色結(jié)晶粉末19.94 g，收率70.84%。mp：152～153℃，文獻(xiàn)［9］：152～154℃。1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ：7.98（m，Ar－H，2H），7.36（d，J＝13.85 Hz，1H），7.29（d，J＝13.13 Hz，1H），2.39（s，3H），2.56（s，3H）。

1.2.3 喹羥酮（3）的合成 500mL三口瓶，加入2－乙?；?－甲基喹喔啉－1，4－二氧化物19.94 g和無水乙醇300 mL，置于50℃油浴中，磁力攪拌，加入二乙胺10 mL，水楊醛10 mL，開始反應(yīng)，固體逐漸溶解，溶液顏色逐漸變深，有黃色沉淀產(chǎn)生。TLC（氯仿∶甲醇＝30∶1）檢測，反應(yīng)完全，趁熱抽濾，濾餅用少量乙醇洗滌，干燥，得黃色固體18.69 g，收率63.5%。mp：186～88℃，文獻(xiàn)［5］：183～185℃。1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ：10.49（s，1H），8.53（d，J＝8.6 Hz，1H），8.45（d，J＝8.08 Hz，1H），8.0（m，Ar－H，2H），7.85（d，J＝16.34 Hz，1H），7.58（d，J＝7.68 Hz，1H），7.34（d，J＝16.34 Hz，1H），7.30（m，1H），6.93（d，J＝8.2 Hz，1H），6.84（m，1H），2.38（s，3H）。

1.2.4 叔丁氧羰基丙氨酸喹羥酮（4）的合成 50 mL圓底燒瓶，加入喹羥酮0.64 g、二甲基甲酰胺12 mL，待完全溶解后，加入N，N′－二異丙基碳二亞胺1.5mL，叔丁氧羰基丙氨酸0.38 g，磁力攪拌室溫下反應(yīng)。TLC（氯仿∶甲醇＝30∶1，含少量乙酸）檢測，反應(yīng)完全，減壓濃縮，回收乙醇，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，加入乙酸乙酯和水萃取，棄去水層，乙酸乙酯層分別用飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥過夜，減壓濃縮，回收乙酸乙酯，乙酸乙酯－石油醚重結(jié)晶，得淺黃色固體0.83 g，收率83.4%，mp：153～154℃。1H－NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.68（d，J＝7.99 Hz，1H），8.52（d，J＝9.76 Hz，1H），7.79（dt，Ar－H，2H），7.73（dd，Ar－H，2H），7.59（t，1H），7.38（t，1H），7.23（dd，Ar－H，2H），5.20（d，J＝6.57，1H），4.49（m，1H），2.50（s，3H），1.38（d，J＝7.29 Hz，3H），1.31（m，9H）。

1.2.5 丙氨酸喹羥酮酯（5）的合成 50 m L的圓底燒瓶，加入叔丁氧羰基丙氨酸喹羥酮酯4.9 g、50%三氟乙酸／二氯甲烷溶液70 mL，冰鹽浴磁力攪拌下反應(yīng)。TLC（氯仿∶甲醇＝30∶1，含少量乙酸）檢測，反應(yīng)完全，減壓濃縮，除去溶劑，用乙酸乙酯和水萃取，棄去水層，分別用飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，回收乙酸乙酯，得黃色固體1.7 g，收率50.1%。mp：137～140℃。1HNMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.65（d，J＝7.96 Hz，1H），8.59（d，J＝9.56 Hz，1H），7.88（dt，Ar－H，2H），7.73（dd，Ar－H，2H），7.46（t，1H），7.30（t，1H），7.17（dd，Ar－H，2H），5.14（d，J＝6.52，1H），4.45（m，1H），2.57（s，3H），1.42（d，J＝7.28 Hz，3H）。

1.2.6 丙氨酸喹羥酮酯鹽酸鹽（6）的合成 100 mL圓底燒瓶，加入丙氨酸喹羥酮酯4.8 g，甲醇200mL。攪拌下滴加濃鹽酸，調(diào)pH至2，開始反應(yīng)。反應(yīng)2 h檢測，反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮，蒸除甲醇，再分兩次加入50 mL無水甲醇，減壓蒸除溶劑，得墨綠色固體4.75 g，收率90.5%，mp：198～201℃。

1.3 溶解性實(shí)驗(yàn) 參照《中國藥典》2010年版（二部）溶解度試驗(yàn)方法［10］，取1 g丙氨酸喹羥酮酯鹽酸鹽研成細(xì)粉，加入納氏比色管中，在（25±2）℃條件下，加50 mL水，每隔5 min強(qiáng)力振搖30 s，30 min內(nèi)全部溶解。其溶解度達(dá)到藥典規(guī)定的略溶水平，相對不溶于水的喹羥酮溶解度有大幅提高。

2 結(jié)果與討論

喹羥酮合成為丙氨酸喹羥酮酯鹽酸鹽后，溶解度有大幅提高，其藥代有待進(jìn)一步研究，其合成工藝條件對設(shè)備無腐蝕，副反應(yīng)少，生產(chǎn)工藝操作簡便，適宜工業(yè)化生產(chǎn)，具有較好的工業(yè)開發(fā)價值和良好的應(yīng)用前景。

［1］郭文柱，梁劍平，王學(xué)紅，等.飼料添加劑喹胺醇的研究進(jìn)展［J］.黑龍江畜牧獸醫(yī)，2011，10：85－87.

［2］徐忠贊，李金善，趙榮材，等.飼料添加新藥喹烯酮對仔豬的增重試驗(yàn)［J］.中國獸醫(yī)科技，1995，25（6）：37－39.

［3］王玉春，趙榮材，嚴(yán)相林，等.喹烯酮促進(jìn)肉雞生長的效果觀察［J］.中國獸醫(yī)科技，1995，25（7）：36－38.

［4］王玉春，趙榮材，嚴(yán)相林，等.喹烯酮對肉用仔雞的增重試驗(yàn)［J］.中獸醫(yī)醫(yī)藥雜志，1995，（3）：10－12.

［5］梁劍平，衛(wèi)增泉，何榮智，等.喹羥酮的化學(xué)合成工藝：中國，101182313［P］.2008－05－21.

［6］趙榮材，王玉春，徐忠贊，等.3－甲基－2－苯乙烯酮基－喹惡啉－1，4－二氧化物的化合物及合成方法：中國，1197068［P］.1998－10－28.

［7］趙榮材，王玉春，薛飛群，等.3－甲基－2－肉桂酰基－喹喔啉－1，4－二氧化物的制備方法：中國，1785979A［P］.2006－06－14.

［8］戴述誠，郭忠東，易惠文.喹烯酮合成方法的改進(jìn)［J］.中國獸藥雜志，2005，39（10）：42－43.

［9］唐樹和，唐樹民，孫松華.喹烯酮合成工藝的改進(jìn)［J］.化學(xué)通報，2009，4：381－383.

［10］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010年版（二部）［S］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：凡例.

Synthesis of alanine hydroxy quinocetone hydrochloride

LV Shu-rong1，LIU Zhe-lin1，WANG Xiao-jie1，HOU Jian-cheng2，LIANG Ai-jun3
（1.Yantai Luye Animal Health Co.，Ltd.，Yantai264003，China；2.Friendship Hospital of Linjiang，Linjiang 134600，China；3.Yantai Institute of Veterinary Drugs Control，Yantai264003，China）

ObjectiveTo synthesize water－soluble prodrug of quinoxaline－alanine hydroxy quinocetone hydrochloride，and improve its solubility.MethodsUsing 2－nitroaniline as startingmaterials to synthesize alanine hydroxy quinocetone hydrochloride.ResultsThe target compound was synthesized，its structure was validated by1H－NMR.ConclusionTarget compounds had a very substantial increase in water－soluble.The technology was simple，feasible and suitable for industrial production.

Quinocetone；Hydroxy quinocetone；Quinoxaline；Synthesis；Water solubility

TQ460.31

A

2095－5375（2014）11－0674－002

呂淑榮，女，高級工程師，研究方向：新獸藥研發(fā)，E－mail：shuronglu＠126.com