孫增強(qiáng)(綜述)，王 雁(審校)

(1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 青島 266003; 2.淄博市臨淄區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 淄博 255400)

急性腦梗死是臨床上的常見(jiàn)病、多發(fā)病，其高發(fā)病率、高致殘率和高病死率，嚴(yán)重影響著人類的健康。其常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素中中有些是不可改變的，如年齡、遺傳、種族、性別，有些是可以控制的，如高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖、吸煙、飲酒等，這些都已經(jīng)在臨床中被證實(shí)。近年來(lái)的一些熱點(diǎn)研究表明，血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A protein，SAA)和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)作為新型急性炎性反應(yīng)標(biāo)志物，參與了粥樣斑塊形成及發(fā)展過(guò)程[1]，在腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用。

1 SAA和CRP的來(lái)源和生物學(xué)特性

SAA由肝細(xì)胞合成、分泌,它們存在于各種哺乳動(dòng)物和禽類中,由Bozinovski等[2]于2008年被首次報(bào)道,但一直不清楚SAA的功能。近年研究發(fā)現(xiàn)，在炎性反應(yīng)時(shí)，SAA可以置換與高密度脂蛋白結(jié)合的載脂蛋白A～I(xiàn),減緩膽固醇的外流及清除；與高密度脂蛋白形成復(fù)合體，能夠迅速轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇酯到巨噬細(xì)胞內(nèi),增高了斑塊脂質(zhì)池中膽固醇酯和游離膽固醇的濃度,導(dǎo)致脂質(zhì)硬度下降,增加了斑塊的不穩(wěn)定性；通過(guò)誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，加速了纖維帽中細(xì)胞外基質(zhì)的降解，導(dǎo)致纖維帽破裂，從而造成粥樣硬化斑塊破裂[3-4]。所以,SAA參與了動(dòng)脈粥樣硬化的起始和進(jìn)展，促進(jìn)粥樣斑塊形成，導(dǎo)致斑塊破裂及血栓形成。

CRP是由肝臟合成的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中,CRP作為炎性反應(yīng)的產(chǎn)物參與了整個(gè)過(guò)程[5]。CRP可能通過(guò)以下幾個(gè)方面促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展：刺激單核細(xì)胞釋放血栓前組織因子;激活粥樣斑塊內(nèi)的補(bǔ)體系統(tǒng),造成斑塊不穩(wěn)定，增加了脫落概率；誘導(dǎo)多種黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)粥樣斑塊的形成[6]。從早期到晚期動(dòng)脈粥樣硬化病變的病灶中都存在CRP,且隨著病變的不同時(shí)期CRP的水平發(fā)生變化，說(shuō)明CRP與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展可能存在密切關(guān)聯(lián),動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的炎性反應(yīng)是斑塊破裂的主要促發(fā)因素,可以促進(jìn)動(dòng)脈血栓形成,是腦梗死的主要原因。

2 SAA和CRP在腦梗死方面的研究

2.1腦梗死患者SAA和CRP的血清學(xué)變化 正常情況下,SAA以痕量(1～5 mg/L)存在,半衰期只有50 min，當(dāng)機(jī)體受到各種炎性反應(yīng)刺激時(shí)，在5～6 h就會(huì)對(duì)各種損傷做出反應(yīng)，其在血清中的濃度可升高約1000倍，在8～12 h內(nèi)可達(dá)到峰值,如果沒(méi)有必要的治療，SAA在體內(nèi)持續(xù)升高，至少能維持28 d[7]；一旦炎癥被控制，可迅速降至正常水平。因此，SAA被認(rèn)為是最敏感的炎性標(biāo)志物之一。

CRP半衰期較長(zhǎng)，約19 h，成人正常值0～10 mg/L。時(shí)段有很高的準(zhǔn)確度。在生理?xiàng)l件下，其濃度保持相對(duì)穩(wěn)定；急性炎性時(shí)，CRP合成速率迅速增加，一般而言，CRP在組織損傷后6 h開(kāi)始升高,48 h達(dá)到峰值。當(dāng)致病因素清除后,其含量急速下降,1周內(nèi)可恢復(fù)正常[8]。與健康人群相比，CRP在一次腦梗死發(fā)生后顯著增高，約第3日升至最高峰，至少能維持28 d，因此可作為近期腦卒中的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)[7]。

2.2SAA和CRP與斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系 大量研究證實(shí)，依據(jù)斑塊的解剖學(xué)特點(diǎn)可將斑塊分為穩(wěn)定及不穩(wěn)定斑塊兩種類型,也是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊存在的兩種狀態(tài)[9]。動(dòng)脈粥樣硬化病灶的結(jié)構(gòu)和組成是發(fā)生高危事件的決定因素，而非血管狹窄程度[10]。炎癥因子參與了頸動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展，對(duì)1268例患者進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查，檢測(cè)頸動(dòng)脈血流速度，并按狹窄程度分類，隨訪中測(cè)定CRP和SAA時(shí)發(fā)現(xiàn)，CRP和SAA從基礎(chǔ)狀態(tài)到隨訪過(guò)程中，均與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展顯著相關(guān)[11]。Buyukhatipoqlu等[12]的研究證明，在慢性炎性反應(yīng)疾病中，血管病理學(xué)研究顯示的SAA水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度呈正相關(guān)。炎性過(guò)程在動(dòng)脈粥樣硬化的形成中起關(guān)鍵作用,從啟動(dòng)期白細(xì)胞的募集到最終不穩(wěn)定斑塊的碎裂,均需要炎性反應(yīng)的參與。CRP作為一種反映炎癥的急性時(shí)相蛋白，對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、進(jìn)展及破裂起關(guān)鍵作用。謝旭芳等[13]觀察年齡在34～45歲之間的腦梗死患者112例，發(fā)現(xiàn)患者中不穩(wěn)定斑塊組與穩(wěn)定斑塊組血清CRP水平均高于無(wú)斑塊組，且不穩(wěn)定斑塊組又高于穩(wěn)定斑塊組，說(shuō)明血清CRP水平不僅能反映頸動(dòng)脈斑塊的硬化程度，而且可反映斑塊的穩(wěn)定程度，提示CPR與腦梗死的發(fā)生密切相關(guān)，是青年腦梗死的致病危險(xiǎn)因素。

2.3SAA和CRP與神經(jīng)功能缺損程度以及預(yù)后的關(guān)系 國(guó)外許多學(xué)者認(rèn)為，SAA、CRP水平可作為評(píng)價(jià)急性缺血性腦卒中病情嚴(yán)重程度和判定預(yù)后的一個(gè)敏感指標(biāo)，可預(yù)測(cè)腦卒中早期神經(jīng)功能的惡化[14]。Rallidis等[15]203例腦梗死患者于發(fā)病12 h內(nèi)監(jiān)測(cè)SAA、CRP水平，14例患者在住院期間死亡，這些患者的SAA、CRP水平顯著高于其他患者；在校正多種危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)，SAA水平組、CRP水平組住院死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加9%和14%。Idicula等[16]通過(guò)測(cè)定缺血性腦卒中后72 h的CRP水平，把CRP=10.1 mg/L作為一個(gè)分界值，大于此分界值者作為A組，小于此分界值者作為B組，在校正多種危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)：A組存活率顯著低于B組,提示高水平的CRP可作為缺血性腦卒中死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。對(duì)于超急性期(發(fā)病<6 h)的患者，建議發(fā)病后6 h之內(nèi)盡快檢測(cè)CRP水平，如果其水平顯著升高，提示腦梗死體積較大或腦梗死癥狀重，如果符合溶栓指征，則立即給予溶栓治療，減小梗死體積，減輕病情嚴(yán)重程度。Rajeshwar等[17]的研究也得出類似結(jié)論，并認(rèn)為CRP水平可成為判斷心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的高敏感的非特異性指標(biāo)。有學(xué)者報(bào)道，測(cè)定首次發(fā)生腦梗死患者的血清CRP水平，以15 mg/L為界可將腦梗死的預(yù)后分為兩種類型:良性型，CRP<15 mg/L,這些患者再次發(fā)生心腦血管病的可能性較低，預(yù)后較好,病死率、殘疾率也較低;惡性型，CRP>15 mg/L,這些患者1年內(nèi)腦梗死復(fù)發(fā)的可能性大，預(yù)后較差,病死率、致殘率也較高[18]。有研究表明，缺血性腦卒中患者測(cè)量炎性標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)腦卒中的復(fù)發(fā)，對(duì)于腦梗死出院患者，可定期監(jiān)測(cè)CRP水平，如果長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)CRP水平較高，則提示其復(fù)發(fā)率較高[19]。

2.4SAA和CRP與腦梗死分型的關(guān)系 Brea等[4]觀察24例腦梗死患者，其中動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成腦卒中患者12例，心源性栓塞患者12例，對(duì)其梗死后血樣進(jìn)行蛋白組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成腦卒中患者的SAA水平比心源性栓塞患者至少高4倍以上，表明SAA水平增高與動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成腦卒中密切相關(guān)，可用來(lái)鑒別缺血性腦卒中亞型。Terruzzi等[20]研究表明，CRP可作為腦梗死患者病因分型的生化標(biāo)志物,并證實(shí)心源性栓塞型腦梗死患者的血清CRP水平最高,并可作為心源性栓塞型腦梗死的生化標(biāo)志物。周平等[21]選擇72 h內(nèi)入院的急性腦梗死患者40例，其中后循環(huán)梗死17例、前循環(huán)梗死23例，分別在入院24 h內(nèi)及病程7 d、12 d抽取靜脈血，檢測(cè)CRP水平，經(jīng)分析前后循環(huán)梗死患者血清CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而唐風(fēng)云等[22]觀察84例腦梗死患者的血清CRP水平，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，認(rèn)為后循環(huán)腦梗死比前循環(huán)梗死顯著增高，后循環(huán)腦梗死主要包括急性枕葉梗死、腦干梗死、小腦梗死及基底動(dòng)脈尖綜合征等,其血清CRP升高的程度卻無(wú)顯著性差異，這表明后循環(huán)腦梗死患者可能比前循環(huán)腦梗死者有更高的炎癥狀態(tài),血清CRP水平可能成為鑒別前、后循環(huán)梗死的預(yù)測(cè)因子，以更好地指導(dǎo)臨床治療。

目前對(duì)于SAA和CRP與腦梗死相關(guān)性的研究觀點(diǎn)不一，Elkind等[23]認(rèn)為SAA和CRP與心肌梗死有相關(guān)性，而與腦梗死無(wú)明顯相關(guān)性。

3 SAA、CRP與治療藥物評(píng)價(jià)

研究表明，阿司匹林通過(guò)抑制環(huán)氧化酶2，進(jìn)一步抑制斑塊內(nèi)的炎性反應(yīng)，增加了斑塊的穩(wěn)定性[24]。Ridker等[25]觀察兩組患者，一組為543例健康的男性，以后出現(xiàn)心肌梗死、腦梗死或靜脈血栓形成,另一組543例參與者在隨訪超過(guò)8年未發(fā)生任何血管病,隨機(jī)給患者阿司匹林或安慰劑,結(jié)果證實(shí)CRP能夠預(yù)測(cè)心腦血管事件的發(fā)生，服用阿司匹林能夠減少首次栓塞事件，可降低血管病的發(fā)病率。

周波等[26]應(yīng)用阿托伐他汀治療78例不穩(wěn)定心絞痛患者，分別檢測(cè)患者治療前和治療14 d后以及對(duì)照組血脂、SAA和CRP水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用阿托伐他汀可以顯著降低SAA、CRP水平，降低程度可能與阿托伐他汀劑量有關(guān)，應(yīng)用40 mg比20 mg降脂治療對(duì)于降低SAA、CRP水平可能具有更大的治療價(jià)值。

有人報(bào)道，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對(duì)于降低SAA的治療可能有效[27]。此外，適量運(yùn)動(dòng)、減肥、膳食纖維、戒煙以及減少空氣污染等也有可能降低血漿SAA、CRP水平[28]，所以健康的生活習(xí)慣和均衡飲食可以減少腦血管病的發(fā)生率，這也與現(xiàn)實(shí)相一致。

4 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，SAA與CRP參與了動(dòng)脈粥樣硬化形成的全過(guò)程，與腦梗死的分型、預(yù)后等密切相關(guān)，臨床上通過(guò)應(yīng)用藥物及采取其他措施降低這兩種炎性標(biāo)志物，就能減少缺血性腦卒中的發(fā)病率。同時(shí)，研究者們也看到雖然SAA與CRP同為急性時(shí)相蛋白,且在很多方面SAA較CRP的靈敏度、特異度更高,但SAA在臨床應(yīng)用中的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如CRP,很多機(jī)制仍不清楚。然而,隨著人們對(duì)SAA認(rèn)識(shí)的不斷加深,它在腦梗死方面應(yīng)該會(huì)有廣闊的應(yīng)用前景,尤其在腦梗死的分型、治療、判斷預(yù)后及預(yù)防復(fù)發(fā)中可能會(huì)有更好的應(yīng)用價(jià)值。

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