羅浩杰(綜述)，王曉東，多蘭·達(dá)力汗(審校)

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，烏魯木齊 830054)

卡波西肉瘤皰疹病毒(Kaposi sarcoma associated herpesvirus，KSHV)又被稱為人類皰疹病毒8型(human herpes virus type 8，HHV-8)，其被認(rèn)為與卡波西肉瘤的發(fā)病相關(guān)。病毒巨噬細(xì)胞炎性蛋白(virus macrophage inflammatory protein，vMIP)是由KSHV基因編碼的病毒趨化因子。目前認(rèn)為vMIP與KSHV相關(guān)疾病的細(xì)胞感染及裂解有關(guān)[1]。vMIP參與了KSHV的感染、復(fù)制和免疫逃避，而且在卡波西肉瘤組織中也發(fā)現(xiàn)了vMIP的存在。各種跡象顯示，卡波西肉瘤與vMIP的表達(dá)相關(guān)。vMIP包含3個(gè)趨化因子，即vMIP-Ⅰ、vMIP-Ⅱ和vMIP-Ⅲ，這3個(gè)趨化因子通過轉(zhuǎn)錄合成一些干擾宿主防御反應(yīng)的蛋白，增強(qiáng)自身的復(fù)制能力，其在單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞趨化性、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、促進(jìn)血管生成方面都有非常重要的作用。

1 vMIP有強(qiáng)烈的促進(jìn)血管生成作用

1.1vMIP-Ⅰ促進(jìn)血管生成的機(jī)制 卡波西肉瘤的病理顯示，真皮內(nèi)可見大量血管腔，內(nèi)壁為細(xì)長、輕度不典型的內(nèi)皮細(xì)胞。Gasperini等[2]研究認(rèn)為，血管間質(zhì)轉(zhuǎn)型內(nèi)皮細(xì)胞是KSHV感染及早期卡波西肉瘤形成的關(guān)鍵因素。Boshoff等[3]研究發(fā)現(xiàn)，vMIP-Ⅰ有很強(qiáng)的促血管生成作用。vMIP-Ⅰ的趨化作用可能是通過趨化因子受體(chemokine receptor，CCR)8誘導(dǎo)的鈣離子信號(hào)產(chǎn)生的[4]。CCR8在人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，通過CC類趨化因子配體1(chemotactic cytokine ligand 1，CCL1)調(diào)節(jié)。CCR8在單核細(xì)胞和T細(xì)胞中表達(dá)，是CCL1的唯一受體，也是病毒趨化因子的受體。CCR8通過影響以血管平滑肌細(xì)胞遷移為特點(diǎn)的動(dòng)脈壁損傷，其可能在卡波西肉瘤血管壁病理上發(fā)揮重要作用[5]。

1.2vMIP-Ⅱ促進(jìn)血管生成的機(jī)制 目前認(rèn)為，vMIP-Ⅱ與卡波西肉瘤的血管形成關(guān)系密切。vMIP-Ⅱ能促進(jìn)血管新生及血管分支建立、新生血管平滑肌生成及其功能形成，并促進(jìn)新生血管及分支與宿主脈管系統(tǒng)的連接。Cherqui等[6]認(rèn)為，vMIP-Ⅱ能與內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏多糖綁定，并植入內(nèi)皮細(xì)胞，促使宿主細(xì)胞向血管生成轉(zhuǎn)變，同時(shí)還生成大量的促血管生成因子，并增加其協(xié)同作用。起協(xié)同作用的有血管內(nèi)皮生長因子、活酶受體、神經(jīng)纖維因子2、癌胚抗原相關(guān)黏附分子1、白細(xì)胞介素1α、纖維連接蛋白、整合素α3、整合素α4和整合素α5。有研究顯示，KSHV感染能引起血管內(nèi)皮細(xì)胞對胰島素和葡萄糖的強(qiáng)烈攝取，為卡波西肉瘤的強(qiáng)烈促血管生成提供了能源和動(dòng)力[7]。也有學(xué)者認(rèn)為，卡波西肉瘤的血管生成可能與vMIP-Ⅱ誘導(dǎo)人類嗜酸性粒細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)的鈣離子信號(hào)有關(guān)[8]。

1.3vMIP-Ⅲ促進(jìn)血管生成的機(jī)制 Stine等[9]通過蛋白質(zhì)印跡法發(fā)現(xiàn)，卡波西肉瘤組織內(nèi)確實(shí)存在vMIP-Ⅲ，HHV-8 ORF74基因亞型綁定vMIP-Ⅲ，并依靠血管內(nèi)皮生長因子誘導(dǎo)新生血管形成。通過小雞絨毛膜尿囊膜實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，vMIP-Ⅲ與vMIP-Ⅰ及vMIP-Ⅱ一樣，都有促進(jìn)毛細(xì)血管生成的作用[9]。

2 vMIP的免疫逃避作用

2.1病毒入侵人體的免疫應(yīng)答機(jī)制 人體的免疫系統(tǒng)能在病毒剛?cè)肭謺r(shí)就激發(fā)先天性免疫應(yīng)答，保護(hù)機(jī)體不被病毒感染，本地化記憶T細(xì)胞對人體皮膚長期免疫監(jiān)視及維護(hù)屏障的完整性至關(guān)重要。T細(xì)胞分為輔助T淋巴細(xì)胞1(helper T lymphocyte 1，Th1)和Th2兩類，Th1優(yōu)先表達(dá)CCR5和趨化因子CXC亞家族受體3(CXC subfamily receptor 3，CXCR3)，Th2優(yōu)先表達(dá)CCR3、CCR4及CR8。一般人體感染病毒后，Th1會(huì)大量產(chǎn)生，并起到抵抗病毒及防御的作用。而KSHV感染后，vMIP通過與輔助T細(xì)胞上面優(yōu)先表達(dá)的趨化因子受體結(jié)合，使Th2數(shù)量遠(yuǎn)超Th1數(shù)量，從而打破機(jī)體的免疫平衡。

2.2vMIP-Ⅰ參與免疫逃避的機(jī)制 vMIP-Ⅰ通過激活Th2上優(yōu)先表達(dá)的CCR8，產(chǎn)生鈣離子信號(hào)，誘導(dǎo)Th2數(shù)量遠(yuǎn)超過Th1的數(shù)量，打破 Th1/Th2的平衡，影響宿主的免疫反應(yīng)。雖然vMIP-Ⅰ能激活CCR8，但其對CCR5及其他11種趨化因子無相互作用，而且vMIP-Ⅰ不能阻止以CCR5為介導(dǎo)的人類免疫缺陷病毒的感染[10]。有研究認(rèn)為，CCR8的表達(dá)主要集中在角質(zhì)層中的T細(xì)胞，CCR8在T細(xì)胞的表達(dá)受多種因子的調(diào)控，維生素A和D的前體參與了其他因子對CCR8的調(diào)控作用[11]。新疆維族人偏愛抓飯，而抓飯中含有大量的胡蘿卜，可造成維生素A攝入過度；而新疆地區(qū)冬季缺乏日照，可造成人體維生素D缺乏。維生素A和D的不平衡是否是導(dǎo)致新疆經(jīng)典卡波西肉瘤形成的因素，目前還缺乏相關(guān)報(bào)道和證據(jù)。

2.3vMIP-Ⅱ參與免疫逃避機(jī)制 vMIP-Ⅱ能激活Th2上表達(dá)的CCR3，其與Th1上優(yōu)先表達(dá)的CCR5和CXCR3有拮抗作用，并促使Th2的數(shù)量遠(yuǎn)超過Th1，從而影響宿主的免疫平衡，逃避宿主的免疫防御反應(yīng)。其他趨化因子也能通過CCR3調(diào)節(jié)皮膚角質(zhì)層的免疫平衡。CCR3與嗜酸性粒細(xì)胞選擇性趨化和激活因子相互作用能導(dǎo)致與Th2相關(guān)的腫瘤，如皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，提示vMIP-Ⅱ與CCR3相互作用可導(dǎo)致卡波西肉瘤的形成[12]。也有學(xué)者認(rèn)為，vMIP-Ⅱ與CCR3相互作用產(chǎn)生CCL26，CCL26誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣動(dòng)員,即增強(qiáng)了成纖維細(xì)胞遷移和修復(fù)的能力[13]。綜上所述，趨化因子信號(hào)通路在表皮到真皮組織的重構(gòu)中起到了調(diào)節(jié)作用。

2.4vMIP-Ⅲ參與免疫逃避機(jī)制 vMIP-Ⅲ是通過激活Th2上CCR4受體，誘導(dǎo)Th2大量生成。vMIP-Ⅲ誘導(dǎo)的Th2是Th1的5倍。Th2的增加可導(dǎo)致Th1下降，從而破壞機(jī)體的免疫防御反應(yīng)。有研究顯示，vMIP-Ⅲ能把細(xì)胞CCR與Th1的輔助細(xì)胞綁定，從而阻斷G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制Th1介導(dǎo)免疫反應(yīng)[14]。

3 vMIP誘導(dǎo)HHV-8持續(xù)復(fù)制、感染和傳播

3.1HHV-8的感染和致病途徑 目前，HHV-8感染人體并致病的途徑尚不清楚。通過檢測卡波西肉瘤患者家屬及長期接觸卡波西肉瘤患者的醫(yī)務(wù)人員血清、唾液KSHV特異抗體和DNA發(fā)現(xiàn)，KSHV的感染率非常低[15]；但Olp等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，南非撒哈拉地區(qū)的兒童可通過家庭成員的唾液而感染KSHV，這可能與易患基因有關(guān)。

3.2vMIP-Ⅰ參與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄 確定HHV-8病毒的活動(dòng)狀態(tài)對卡波西肉瘤患者的治療與預(yù)防至關(guān)重要。KSHV能感染細(xì)胞中嘌呤霉素氨基核苷(puromycin aminonucleoside,PAN)RNA(PAN RNA)，PAN RNA是一種新的1.1～1.2 kb大小的、非編碼腺苷酸轉(zhuǎn)錄RNA，它的表達(dá)受控于轉(zhuǎn)錄激活劑(replication and transcription activator，RTA)。PAN RNA能強(qiáng)烈誘導(dǎo)生成卡波西肉瘤，并有能力控制細(xì)胞轉(zhuǎn)換。vMIP-Ⅰ可在細(xì)胞裂解周期表達(dá)，當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子重組信號(hào)結(jié)合蛋白Jκ(recombination signal binding protein-Jκ，RBP-Jκ) 綁定到vMIP后，RBP-Jκ與RTA相互作用形成一個(gè)大分子復(fù)合物，并控制著vMIP-Ⅰ 的表達(dá)[17]。

3.3HHV-8的持續(xù)感染和傳播 抗原呈遞細(xì)胞(antigen presenting cell，APC)可使HHV-8持續(xù)感染和傳播。APC即樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞以及B淋巴細(xì)胞在識(shí)別病原體入侵上發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其也是T細(xì)胞介導(dǎo)免疫防御的一部分。KSHV在APC上持續(xù)感染和傳播，通過vMIP-Ⅰ、vMIP-Ⅱ改變APC的特性，并操縱其表面主要組織相容性復(fù)合體分子的表達(dá)，抑制其激活T細(xì)胞對KSHV的免疫防御反應(yīng)[18]。HHV-8感染后，導(dǎo)致影響樹突狀細(xì)胞功能的關(guān)鍵因子，如巨噬細(xì)胞炎性蛋白(macrophage inflammatory protein，MIP)-Ⅰ、MIP-Ⅱ、MIP-Ⅲ及白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α，MIP-1β的表達(dá)異常，并導(dǎo)致Th2數(shù)量增加，打破免疫平衡[19]。

3.4誘導(dǎo)病毒在單核細(xì)胞上大量復(fù)制和感染 KSHV感染后期，當(dāng)感染細(xì)胞內(nèi)成熟的病毒積聚到一定數(shù)目時(shí)，病毒就被傳遞到單核細(xì)胞上，通過單核細(xì)胞，病毒又進(jìn)一步傳遞到組織細(xì)胞上。病毒通過對單核細(xì)胞上受體的作用來調(diào)節(jié)被感染細(xì)胞的活動(dòng)，并增強(qiáng)病毒復(fù)制、抑制病毒凋亡，完成病毒的潛伏感染，這一過程是腫瘤在體內(nèi)形成的關(guān)鍵步驟之一。Nakano等[20]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，vMIP-Ⅰ和vMIP-Ⅱ能增加KSHV在B細(xì)胞和單核細(xì)胞內(nèi)的持續(xù)性感染，并在單核細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生鈣離子信號(hào)，誘導(dǎo)單核細(xì)胞的趨化運(yùn)動(dòng)。盡管KSHV在卡波西肉瘤形成中所扮演的角色目前尚未完全清楚，但是KSHV確實(shí)在卡波西肉瘤組織中的單核細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行了復(fù)制。Nakano等[20]的研究提示，vMIP-Ⅱ能夠與人類嗜酸性粒細(xì)胞的CCR3結(jié)合，使嗜酸性粒細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)產(chǎn)生鈣離子信號(hào)，但vMIP-Ⅱ在以鈣離子為介導(dǎo)的病毒信號(hào)傳遞和病毒轉(zhuǎn)移上扮演了什么樣的角色目前還不清楚。但可以肯定的是，測量鈣離子的移動(dòng)對研究vMIP-Ⅱ的生理作用是非常重要的[20]。Lüttichau等[21]通過鈣離子移動(dòng)實(shí)驗(yàn)對18種人類趨化因子受體進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，病毒通過激活或拮抗淋巴因子受體來調(diào)節(jié)vMIP-Ⅱ和vMIP-Ⅲ的復(fù)制活動(dòng)。

3.5皮質(zhì)激素可誘發(fā)或加重感染或使體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散 皮質(zhì)激素治療也可激發(fā)卡波西肉瘤的發(fā)生。Boudhir等[22]報(bào)道，1例大皰性類天皰瘡患者采用激素治療2個(gè)月后出現(xiàn)四肢卡波西肉瘤皮損。

4 vMIP-Ⅱ的促進(jìn)和抑制炎癥雙重作用及基因治療載體

4.1vMIP-Ⅱ的雙重作用 vMIP-Ⅱ除了能促進(jìn)血管生成外，還能抑制炎性反應(yīng)，其是一種廣泛的炎性因子拮抗劑[23]。vMIP-Ⅱ是具有正反雙重作用的炎性因子，其可能在病毒感染早期發(fā)揮促進(jìn)血管生成的作用，而在感染后期，起到抑制炎性反應(yīng)的作用，從而維持已經(jīng)形成的血管。在KSHV感染時(shí)，炎性因子能夠誘導(dǎo)白細(xì)胞損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，而vMIP-Ⅱ通過與內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏多糖和細(xì)胞表面CCR結(jié)合[23]，與大多數(shù)人類趨化因子競爭血管內(nèi)皮表面以及白細(xì)胞表面受體從而阻斷炎性反應(yīng)，改善小血管損傷。Bedke等[24]通過對小鼠腎臟的研究顯示，vMIP-Ⅱ能顯著改善腎臟微循環(huán)血管的損傷及腎小管間質(zhì)炎癥。

4.2vMIP-Ⅱ的基因載體作用 無論是在免疫還是在抗病毒方面，vMIP-Ⅱ都有一個(gè)最大范圍內(nèi)與趨化因子受體結(jié)合的特性，即一個(gè)多樣性的生物效應(yīng)。這一屬性使vMIP-Ⅱ成為一個(gè)很好的基因治療載體。vMIP-Ⅱ通過綁定細(xì)菌或猿類免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus，SIV)表面的CEMx174細(xì)胞，專門抑制SIVmac251的感染。Morris等[25]研究顯示，vMIP-Ⅱ與SIV結(jié)合是一種有效的基因治療方法，特別是對增強(qiáng)慢性病毒感染患者的免疫力方面有很大的幫助。vMIP-Ⅱ能與多種因子的受體結(jié)合，并發(fā)揮重要的生物作用，如能與大多數(shù)的CC和CXC因子受體結(jié)合，其中與CCR5、CXCR4受體結(jié)合可導(dǎo)致人類免疫缺陷病毒病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞[26]。Liu等[27]利用聚合酶鏈反應(yīng)方法擴(kuò)增編碼人轉(zhuǎn)鐵蛋白N端半分子的基因片段，通過酶切、連接、轉(zhuǎn)化等分子克隆方法，再利用硫酸銨沉淀、透析、鎳離子金屬螯合親和層析等技術(shù)進(jìn)行蛋白純化，得到病毒巨噬細(xì)胞炎性蛋白vMIP-Ⅱ與免疫球蛋白G3及人轉(zhuǎn)鐵蛋白的混合蛋白vMIP-Ⅱ-IgG3-TfN，認(rèn)為vMIP-Ⅱ-IgG3-TfN混合蛋白與畢赤酵母菌感染有關(guān)。vMIP-Ⅱ復(fù)合物是否導(dǎo)致了KSHV進(jìn)入宿主細(xì)胞，目前還沒有報(bào)道。

5 小 結(jié)

目前認(rèn)為，HHV與卡波西肉瘤的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，但是具體致病過程不清。HHV-8編碼的vMIPs在KSHV的早期感染、潛伏、復(fù)制、傳染，免疫逃避及卡波西肉瘤血管形成中發(fā)揮著重要的作用，vMIP-Ⅰ、vMIP-Ⅱ以及vMIP-Ⅲ通過內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血管生成；通過激活T細(xì)胞表面的CCR，使KSHV病毒逃避宿主的免疫防御反應(yīng)，導(dǎo)致病毒持續(xù)感染；通過各種途徑誘導(dǎo)HHV-8的持續(xù)復(fù)制、感染和傳播。vMIP-Ⅱ有雙重作用，且是很好的基因治療載體，為基因治療提供了可能。

vMIP-Ⅰ通過與內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞以及T細(xì)胞上的CCR8結(jié)合，促進(jìn)血管生成，誘導(dǎo)Th2增多、并逃避宿主的免疫防御，似乎vMIP-Ⅰ在卡波西肉瘤的表達(dá)都離不開CCR8，阻斷它們之間的作用是否對治療卡波西肉瘤有幫助，目前還未見相關(guān)報(bào)道。最近Eruslanov等[28]對CCR8的研究顯示，CCL1-CCR8的交互作用可能是導(dǎo)致血管炎癥及閉塞性靜脈炎的原因。CCR8的表達(dá)主要集中在人類癌癥組織以及巨噬細(xì)胞相關(guān)腫瘤，CCL1/CCR8軸可能與腫瘤的炎癥相關(guān)，甚至可導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸，阻斷CCR8可能是一種干預(yù)人類移行細(xì)胞癌和腎癌的好方法[28]。調(diào)節(jié)CCL1的羧肽酶M，可阻斷CCL1/CCR8的相互作用和綁定，從而來調(diào)節(jié)腫瘤炎癥和血管生成[29]。在阻斷vMIP-Ⅰ與CCR8作用的同時(shí)，再阻斷CCL1與CCR8的交互作用，可能會(huì)影響卡波西肉瘤的形成過程。

以往研究主要認(rèn)為vMIP-Ⅱ能促進(jìn)血管生成，后來發(fā)現(xiàn)其還具有抑制炎性反應(yīng)的雙重作用，有學(xué)者認(rèn)為KSHV能夠通過唾液傳播，阻斷唾液傳播能夠防止卡波西肉瘤的發(fā)生[30]，但是不同人種對KSHV的易患性不同。vMIP在新疆經(jīng)典KS患者的唾液、血液KSHV傳播中扮演著什么樣的角色，有待今后進(jìn)一步研究。通過研究vMIP和卡波西肉瘤的關(guān)系，對KSHV 在卡波西肉瘤的致病機(jī)制有了初步探索，也為基因和藥物治療卡波西肉瘤提供了可能的思路和途徑。

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