胥展志(綜述)，李 暉(審校)

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院感染科，成都 610072； 2.成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,成都 610072)

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)為單股正鏈RNA病毒，呈球形，共有6個(gè)基因型及80多個(gè)基因亞型。丙型病毒性肝炎是一種由HCV感染引起的病毒性肝炎,不僅嚴(yán)重影響人類健康的醫(yī)學(xué)問題，也是加重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的社會(huì)問題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，有近1.7億人感染HCV，約占全球總?cè)丝?%[1]。殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(killer cell immunoglobulin-like receptor，KIR)主要表達(dá)在自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞CD56dim亞群[2]和部分T細(xì)胞膜表面，通過特異性識(shí)別細(xì)胞表達(dá)的主要組織相容性復(fù)合體中的Ⅰ類分子參與調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的活性[3]。KIR的配體為主要組織相容性復(fù)合體中Ⅰ類分子，包括人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-A、-B、-C，KIR與相應(yīng)HLA配體結(jié)合，在感染性疾病中起重要作用[4]。KIR2DL3為KIR基因家族中的一員，其特異性同源配體為HLA-C1，研究表明，KIR2DL3/HLA-C1基因組合與HCV感染具有相關(guān)性[5]。

1 KIR2DL3受體

KIR分為抑制型(DL)和活化型(DS)兩組，KIR2DL3為抑制型KIR2D基因，由8個(gè)外顯子和一個(gè)無(wú)功能的外顯子3組成，第1、2外顯子編碼前導(dǎo)肽，第4、5外顯子編碼D1、D2Ig樣結(jié)構(gòu)域，第6外顯子編碼莖區(qū)，第7外顯子編碼跨膜區(qū)，第8、9外顯子編碼胞質(zhì)尾區(qū)[6]。KIR2DL3編碼的蛋白含有2個(gè)由外顯子編碼的胞外免疫球樣結(jié)構(gòu)域(2D)以及長(zhǎng)(L)的胞內(nèi)區(qū)，胞內(nèi)區(qū)編碼有兩個(gè)免疫受體酪氨酸抑制基序，其模式為V/I/LxYxxL/V保守序列，每個(gè)免疫受體酪氨酸抑制基序中有一個(gè)酪氨酸殘基，免疫受體酪氨酸抑制基序可被蛋白酪氨酸激酶磷酸化，并由此啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的活化并產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，向NK細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制性信號(hào)。

KIR2DL3編碼基因具有多態(tài)性，正式命名的等位基因共有7個(gè)，它們之間的差異主要在于有 1～8個(gè)堿基的不同，這些堿基突變位點(diǎn)分布相對(duì)分散，除第2外顯子外都存在突變位點(diǎn)[7]。KIR2DL2和KIR2DL3分屬單倍型B和A[8]。KIR基因具有高度同源型，研究表明KIR2DL2和KIR2DL3位于同一基因座位上，當(dāng)個(gè)體KIR2DL2基因陽(yáng)性，則該個(gè)體最多有一個(gè)KIR2DL3等位基因；若個(gè)體KIR2DL2基因陰性，則可能含有兩個(gè) KIR2DL3等位基因，這類含有兩個(gè)2DL3的基因個(gè)體稱為純合子[8]。

2 KIRDL3/HLA-C1受體配體組合

目前，大多數(shù)KIR的配體為被病毒感染細(xì)胞表面的HLA-Ⅰ類分子。KIR2D與HLA-C相結(jié)合的過程中HLA分子中2個(gè)關(guān)鍵位置的氨基酸殘基影響兩者結(jié)合的特異性。研究表明,KIR2DL與HLA-C等位基因產(chǎn)物特異性結(jié)合與HLA-C分子中α1區(qū)域的77位和80位有關(guān)；KIR2DL3通過識(shí)別α1螺旋的Ser77/Asn80殘基與HLA-C1的同種異型體結(jié)合，包括HLA-Cw*01、-Cw*03、-Cw*07、-Cw*08、-Cw*12、-Cw*14和 Cw*16，其共同特點(diǎn)是HLA第80位氨基酸殘基為天冬氨酸，因此稱為HLA-C1組(HLA-CAsn80)，具有NKⅡ特異性[9]。

KIR基因具有高度的多態(tài)性，基因的穩(wěn)定表達(dá)是明顯隨機(jī)組合，一些啟動(dòng)子的多態(tài)性導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄結(jié)合位點(diǎn)缺失并影響基因表達(dá)的頻數(shù)[10]。Becker等[11]對(duì)KIR的基因型分析發(fā)現(xiàn)，即使KIR基因組相似，KIR的表達(dá)水平和頻率也不一定相同。

竇立萍等[12]對(duì)150例北方漢族健康受試者進(jìn)行KIR基因型分析，檢測(cè)到16種KIR基因型，KIR2DL3的基因分布頻率為100%，KIR2DL1為100%，KIR2DL2為20%，KIR3DL1為95%。Leung等[13]對(duì)73例無(wú)關(guān)供者的基因型及表現(xiàn)型進(jìn)行分析，在同時(shí)存在KIR2DL3和KIR2DL2基因的個(gè)體中反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)100%的供者表達(dá)KIR2DL3，只有58%的供者表達(dá)KIR2DL2。Norman等[14]對(duì)三類人群進(jìn)行KIR基因型分析，其中62例非洲人中KIR2DL3頻率為85%，108例特立尼達(dá)拉人(南亞)KIR2DL3頻率為83%，78例巴基斯坦人(南亞)KIR2DL3頻率為91%。Yawata等[15]報(bào)道，日本人群以KIR2DL3*001等位基因?yàn)橹?，頻率分布分別為77%和87%。Keaney等[16]研究發(fā)現(xiàn)，白種人群體KIR2DL3*001和KIR2DL3*002頻率大體相同，分別為37%和29%。

田偉等[17]發(fā)現(xiàn)，中國(guó)南方漢族人群中HLA-Cw*07、*01、*03為最常見的HLA-Cw基因，之前被認(rèn)為罕見的HLA-Cw*08頻率也達(dá)到10.56%。梁曉嵐等[18]對(duì)中國(guó)北方漢族人群基因型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了 30個(gè)HLA-Cw等位基因，分布頻率最高的為Cw*0102、0702和0602。蔣立新等[19]對(duì)173例健康個(gè)體進(jìn)行KIR/HLA基因型分析發(fā)現(xiàn)，>92%的個(gè)體表達(dá)抑制性KIR(2DL1,2DL2/3,3DL1和3DL2)；2DL3/HLA-C1的頻率高達(dá)97.1%，2DL2/HLA-C1,2DL1/HLA-C2和 3DL1/Bw4的頻率分別為24.3%,45.7%和59.0%。

3 KIR2DL3/HLA-C1組合與HCV感染的相關(guān)性

Khakoo等[20]認(rèn)為，大約20%的HCV感染個(gè)體能夠靠自身免疫系統(tǒng)清除掉這些病毒，KIR2DL3/HLA-C1在其中發(fā)揮作用，可能為將來HCV的抗病毒免疫提供新的方向。

Knapp等[21]發(fā)現(xiàn)，有過HCV暴露(共用針頭或注射器)但HCV抗體和HCV-RNA陰性的吸毒者與感染HCV的吸毒者相比，KIR2DL3/HLA-C1純合子出現(xiàn)頻率顯著增高；KIR2DL3/HLA-C1組合更有利于干擾素α治療的患者形成持續(xù)病毒應(yīng)答狀態(tài)，其中KIR2DL3/HLA-Cw*03的表達(dá)頻率最高。

Knapp等[22]對(duì)74例HCV暴露未感染者，89例HCV自體清除者及234例慢性丙型肝炎患者進(jìn)行基因型分析，發(fā)現(xiàn)HCV暴露后未感染組KIR2DL3/HLA-C1純合子的表達(dá)顯著高于慢性丙型肝炎組，認(rèn)為KIR2DL3/HLA-C1與HCV暴露后的病毒血癥自體清除具有獨(dú)立相關(guān)性，在HCV暴露未感染事件中抗HCV感染與KIR2DL3/HLA-C1純合子具有明顯相關(guān)性。

KIR2DL3/2DL3純合子在HCV感染中比KIR2DL2/2DL3雜合子更有優(yōu)勢(shì)，但是這種情況不是絕對(duì)的。VandenBussche等[24]讓KIR2DL2*004表型特定的多態(tài)殘基突變，并表達(dá)在人細(xì)胞株上，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)含有蘇氨酸41位點(diǎn)(T41)的受體均沒有表達(dá)。共聚焦顯微鏡顯示含有T41位點(diǎn)的受體留滯在細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞核周圍，提示KIR2DL3/KIR2DL2(T41)雜合的個(gè)體在HCV感染中具有與KIR2DL3純合個(gè)體相同或更強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)。

此外，Zeromski等[26]認(rèn)為KIR2DL3/HLA-C1是HCV感染良好預(yù)后的信號(hào)。Samuel[27]認(rèn)為KIR2DL2/KIR2DL2-HLA-C1C2基因型在治療中為最低效基因型,因?yàn)槔鄯e抑制性信號(hào)是由KIR2DL1和KIR2DL2產(chǎn)生，而聚乙二醇干擾素α能誘導(dǎo)產(chǎn)生HLA-Ⅰ類分子，作用于感染細(xì)胞和NK細(xì)胞，使KIR2DL2的抑制性信號(hào)增強(qiáng)。

Vejbaesya等[28]對(duì)泰國(guó)110例慢性丙型肝炎抗病毒治療患者進(jìn)行基因型分析后得出了與上述觀點(diǎn)相反的結(jié)論，認(rèn)為 KIR2DL2/2DL3和KIR2DL2/2DL3-HLA-C1C1與抗病毒治療無(wú)應(yīng)答狀態(tài)有關(guān)。Lv等[29]發(fā)現(xiàn)在抗病毒治療的過程中，功能性NK細(xì)胞增加，抑制性受體NKG2A和KIR2DL3的表達(dá)卻減少。

4 KIR2DL3/HLA-C1組合與肝移植后HCV再感染的相關(guān)性

肝移植后的HCV再感染具有普遍性。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者會(huì)再次出現(xiàn)丙型肝炎，其中30%在5年后發(fā)展成為肝硬化[20]。

de Arias等[30]對(duì)151對(duì)肝移植供受者進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)肝移植受者KIR2DL3的表達(dá)與丙型肝炎的復(fù)發(fā)及肝纖維化的進(jìn)展具有相關(guān)性，表達(dá)KIR2DL3的同時(shí)HLA-KIR配體不符的患者比KIR2DL3缺失及HLA-KIR配體相符的患者明顯更易出現(xiàn)丙型肝炎的復(fù)發(fā)；HLA-KIR配體與供體不符的患者只在KIR2DL3表達(dá)的情況下發(fā)生肝纖維化；丙型肝炎復(fù)發(fā)與2DL1、2DL2、3DL1、2DS1、2DS2、2DS4和3DS1無(wú)關(guān)；HCV感染復(fù)發(fā)的患者比未復(fù)發(fā)的患者HLA-Cw*02表達(dá)明顯增高；HLA-Cw*08表達(dá)的個(gè)體更易引起嚴(yán)重的肝纖維化。

Askar等[31]發(fā)現(xiàn)，攜帶KIR2DL3基因型的患者肝移植后HCV抗感染治療不能形成持續(xù)的病毒應(yīng)答。Knapp等[21]認(rèn)為，KIR2DL3-HLAC1純合子在肝移植后對(duì)HCV感染的作用使該基因組合的有益效應(yīng)降低，這也解釋了目前還沒把KIR2DL3-HLAC1純合子完全作為個(gè)體優(yōu)勢(shì)因素的原因。Bishara等[32]認(rèn)為攜帶HLA-C表型的患者更容易發(fā)生肝移植排斥反應(yīng)，這可能為解釋KIR2DL3/HLA-C1促進(jìn)移植后HCV感染提供了切入點(diǎn)。

5 KIR2DL3/HLA-C1組合在HCV感染中發(fā)揮病毒清除作用的機(jī)制

目前認(rèn)為，KIR2DL3/HLA-C1組合有利于HCV的清除主要是由于HLA-C1和KIR2DL3的親和力比和KIR2DLl/HLA-C2、KIR2DL2/HLA-C1低，減少了NK細(xì)胞的抑制信號(hào)，間接增強(qiáng)了NK細(xì)胞對(duì)HCV的清除作用[5]。

KIR2D與不同的HLA-C分子結(jié)合時(shí)，兩個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域大多形成某一角度(60°～80°),KIR2D的多態(tài)性殘基位于兩個(gè)結(jié)構(gòu)域之間，形成與HLA-C分子作用的界面。KIR2DL3結(jié)合配體的Ig樣結(jié)構(gòu)域與KIR2DL2非常相似，但在莖區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)更類似于KIR2DL1。D1區(qū)16位點(diǎn)和D2區(qū)148位點(diǎn)影響著KIR2DL2和KIR2DL3的親和力[33-34]。結(jié)構(gòu)上，兩者在D1和D2域互補(bǔ)，其協(xié)同作用可改變結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合強(qiáng)度：16位點(diǎn)的脯氨酸與148位點(diǎn)的精氨酸加強(qiáng)KIR2DL2結(jié)合位點(diǎn)，卻削弱了KIR2DL3結(jié)合位點(diǎn)，晶體結(jié)構(gòu)表明KIR2D鉸鏈轉(zhuǎn)角可增強(qiáng)C2、降低C1的結(jié)合[2]。

Winter等[35]研究發(fā)現(xiàn)，KIR2DL3-Fc融合蛋白與HLA-C1轉(zhuǎn)染子的結(jié)合力弱于KIR2DL1-Fc融合蛋白與HLA-C2轉(zhuǎn)染子的結(jié)合，而表面等離子體共振檢測(cè)顯示KIR2DL3/HLA-C1與KIR2DL1/HLA-C2的親和力基本相同。假設(shè)2DL1與2DL3對(duì)各自配體的親和力相近，KIR2DL3定義為弱抑制性的基礎(chǔ)可能在于其胞質(zhì)尾區(qū)控制的負(fù)信號(hào)與其他基因不同[36]。

目前認(rèn)為，KIR2DL3/HLA-C1對(duì)于HCV的清除僅是在急性病毒感染[37]，病毒載量較小的階段[5]。KIR陽(yáng)性T細(xì)胞上KIR2DL3對(duì)各個(gè)階段的慢性感染作用也尚無(wú)明確依據(jù)，在慢性感染中這類細(xì)胞的數(shù)量與健康對(duì)照組無(wú)差異。

KIR特定表達(dá)在NK細(xì)胞CD56dim亞群上，慢性HCV感染個(gè)體中這類富含穿孔素和顆粒酶的亞群數(shù)量減少，提示KIR在慢性感染階段的作用弱化[2]。Zeromski等[26]認(rèn)為在HCV感染的慢性期，NK細(xì)胞的功能受損，其細(xì)胞毒性作用可導(dǎo)致肝臟損傷，細(xì)胞呈現(xiàn)出從NK1到NK2的變化，分泌免疫抑制細(xì)胞因子。同時(shí)，一些HCV多肽導(dǎo)致NK細(xì)胞抗病毒活性降低。

Ahlenstiel等[4]發(fā)現(xiàn)，KIR2DL3陽(yáng)性NK細(xì)胞在病毒感染的早期能分泌更多干擾素γ，表現(xiàn)出更強(qiáng)的細(xì)胞脫顆粒，對(duì)感染的肝細(xì)胞具有直接的殺傷作用。而KIR2DL3陽(yáng)性NK細(xì)胞的這一作用體現(xiàn)在感染后的9 h內(nèi)，17 h后其促進(jìn)干擾素γ的分泌量與KIR2DL2陽(yáng)性NK細(xì)胞沒有明顯差別。

6 結(jié) 語(yǔ)

KIR2DL3/HLA-C1在人群中有較高的出現(xiàn)頻率；KIR2DL3/HLA-C1在NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗病毒免疫中發(fā)揮重要作用，KIR2DL3/HLA-C1純合子與HCV感染的相關(guān)性更為顯著；KIR2DL3/HLA-C1抗病毒作用體現(xiàn)在HCV感染早期；肝移植受者供者KIR-HLA不符時(shí)，KIR2DL3/HLA-C1是引起HCV感染復(fù)發(fā)和肝纖維化的不利因素；關(guān)于KIR2DL3/HLA-C1作用的分子機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

[1] Jesudian AB,Gambarin-Gelwan M,Jacobson IM,etal.Advances in the treatment of hepatitis C virus infection[J].Gastroenterol Hepatol(N Y),2012,8(2):91-101.

[2] Moesta AK,Norman PJ,Yawata M,etal.Synergistic polymorphism at two positions distal to the ligand-binding site makes KIR2DL2 a stronger receptor for HLA-C than KIR2DL3[J].J Immunol,2008,180(6):3969-3979.

[3] Orarige JS,Bmlas ZK.Natural killer cells in human health and disease[J].C1in Immunol,2006,118(10):1-10.

[4] Ahlenstiel G,Martin MP,Gao X,etal.Distinct KIR/HLA compound genotypes affect the kinetics of human antiviral natural killer cell responses[J].J Clin Invest,2008,118(3):1017-1026.

[5] Romero V,Azocar J,Zúiga J,etal.Interaction of NK inhibitory receptor genes with HLA-C and MHC class Ⅱ alleles in hepatitis C virus infection outcome[J].Mol Immunol,2008,45(9):2429-2436.

[6] Marsh SG,Parham P,Dupont B,etal.Killer-cel1 immunoglobulin like receptor(KIR) nomenclature report,2002[J].Tissue Antigens,2003,62(1):79-86.

[7] 朱發(fā)明,姜侃,呂沁風(fēng),等.浙江漢族人群KIR2DL基因遺傳多態(tài)性[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2007,24(1):88-90.

[8] Uhrberg M,Parham P,Wernet P,etal.Definition of gene content for nine common group B haplotypes of the Caucasoid population:KIR haplotypes contain between seven and eleven KIR genes[J].Immunogenetics,2002,54(4):221-229.

[9] Falk CS,Schendel DJ.HLA-C revisited.Ten years of change[J].Immunol Res,1997,16(2):203-214.

[10] Li H,Pascal V,Martin MP,etal.Genetic control of variegated KIR gene expression:polymorphisms of the bi-directional KIR3DL1 promoter are associated with distinct frequencies of gene expression[J].PLoS Genet,2008,4(11):e1000254.

[11] Becker S,Tonn T,Fussel T,etal.Assessment of killer cell immunoglobulin like receptor expression and correspending HLA class Ⅰ phenotypes demonstrates heterogenous KIR expression independent of anticipated HLA class Ⅰ ligands[J].Hum Immunol,2003,64(2):183-193.

[12] 竇立萍,達(dá)萬(wàn)明,趙丹丹，等.中國(guó)漢族人群中KIR分布規(guī)律及其在HLA相合親緣造血干細(xì)胞移植中的作用[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)雜志,2007,87(44):3111-3114.

[13] Leung W,Iyengar R,Triplett B,etal.Comparison of killer Ig-like receptor genotyping and phenotyping for selection of allogeneic blood stem cell donor[J].J Immunol,2005,174(10):6540-6545.

[14] Norman PJ,Carrington CV,Byng M,etal.Natural killer cell immunoglobulin-like receptor(KIR)locus profiles in African and South Asian populations[J].Genes Immun,2002,3(2):86-95.

[15] Yawata M,Yawata N,Draghi M,etal.Roles for HLA and KIR polymorphisms in natural killer cell repertoire selection and modulation of effector function[J].J Exp Med,2006,203(3):633-645.

[16] Keaney L,Williams F,Meenagh A,etal.investigatioin of killer cell immunoglobulin-like receptor gene diversity Ⅲ KIR2DL3[J].Tissue Antigens,2004，64(2):188-194.

[17] 田偉,李立新,周勁峰,等.中國(guó)南方漢族人群HLA-Cw座位基因多態(tài)性分析[J].中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志,2002,22(1):95-98.

[18] 梁曉嵐,韓俊領(lǐng),李茜,等.中國(guó)北方漢族人群HLA-Cw*高分辨等位基因頻率分析[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志,2010,18(2):486-489.

[19] 蔣立新,許聯(lián)紅,戚傳平,等.江蘇漢族人群殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體及其特異性配體HLA分析[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志,2012,28(8):863-865.

[20] Khakoo SI,Thio CL,Martin MP,etal.HLA and NK cell inhibitory receptor genes in resolving hepatitis C virus infection[J].Science,2004,305(5685):872-874.

[21] Knapp S,Warshow U,Ho KM,etal.Consistent beneficial effects of killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL3 and group 1 human leukocyte antigen-C following exposure to hepatitis C virus[J].Hepatology,2010,51(4):1168-1175.

[22] Knapp S,Warshow U,Ho KM,etal.A polymorphism in IL28B distinguishes exposed,uninfected individuals from spontaneous resolvers of HCV infection[J].Gastroenterology,2011,141(1):320-325,325.e1-2.

[24] VandenBussche CJ,Dakshanamurthy S,Posch PE,etal.A single polymorphism disrupts the killer Ig-like receptor 2DL2/2DL3 D1 domain[J].J Immunol,2006,177(8):5347-5357.

[25] Vidal-Castieira JR,López-Vázquez A,Díaz-Pea R,etal.Effect of killer immunoglobulin-like receptors in the response to combined treatment in patients with chronic hepatitis C virus infection[J].J Virol,2010,84(1):475-481.

[26] Zeromski J,Lisewska IM,Kaczmarek M,etal.NK cells prevalence,subsets and function in viral hepatitis C[J].Arch Immunol Ther Exp(Warsz),2011,59(6):449-455.

[27] Samuel CE.Antiviral actions of interferons[J].Clin Microbiol Rev,2001,14(4):778-809.

[28] Vejbaesya S,Nonnoi Y,Tanwandee T,etal.Killer cell immunoglobulin-like receptors and response to antiviral treatment in Thai patients with chronic hepatitis C virus genotype 3a[J].J Med Virol,2011,83(10):1733-1737.

[29] Lv J,Jin QL,Sun HB,etal.Antiviral treatment alters the frequency of activating and inhibitory receptor-expressing natural killer cells in chronic hepatitis B virus infected patients[J].Mediators Inflamm,2012,2012:804043.

[30] de Arias AE,Haworth SE,Belli LS,etal.Killer cell immunoglobulin-like receptor genotype and killer cell immuno-globulin-like receptor-human leukocyte antigen C ligand compatibility affect these verity of hepatitis C virus recurrence after liver transplantation[J].Liver Transpl,2009,15(4):390-399.

[31] Askar M,Avery R,Corey R,etal.Lack of killer immunoglobulin-like receptor 2DS2(KIR2DS2) and KIR2DL2 is associated with poor responses to therapy of recurrent hepatitis C virus in liver transplant recipients[J].Liver Transpl,2009,15(11):1557-1563.

[32] Bishara A,Brautbara C,Zamir G,etal.Impact of HLA-C and Bw epitopes disparity on liver transplantation outcome[J].Hum Immunol,2005,66(11):1099-1105.

[33] Boyington JC,Motyka SA,Schuck P,etal.Crystal structure of an NK cell immunoglobulin-like receptor in complex with its class Ⅰ MHC ligand[J].Nature,2000,405(6):537-543.

[34] Rajagopalan S,Long EO.The direct binding of a p58 killer cell inhibitory receptor to human histocompatibility leukocyte antigen(HLA)-Cw4 exhibits peptide[J].J Exp Med,1997,185(8):1523-1528.

[35] Winter CC,Gumperz JE,Parham P,etal.Direct binding and functional transfer of NK cell inhibitory receptors reveal novel patterns of HLA-C allotype recognition[J].J Immunol，1998,161(2):571-577.

[36] Rajagopalan S,Long EO.Understanding how combinations of HLA and KIR genes influence disease[J].J Exp Med,2005,201(7):1025-1029.

[37] Paladino N,Flores AC,Marcos CY,etal.Increased frequencies of activating natural killer receptors are associated with liver injury in individuals who do not eliminate hepatitis C virus[J].Tissue Antigens,2007,69(1):109-111.