熊微，譚璇，周曼玲

(1.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院藥學部，武漢 430030;2.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院眼科，武漢 430022;3.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院心臟大血管外科，武漢 430030)

醫(yī)院制劑部門曾為我國的醫(yī)藥事業(yè)作出了較大的貢獻，但是隨著國家醫(yī)藥工業(yè)的迅速發(fā)展和國家政策的導向，其生存壓力越來越大，規(guī)模日漸萎縮。由于生物技術的發(fā)展，以基因、細胞治療為代表的生物治療、組織工程等開始用于臨床，對臨床治療藥品的要求也突破了傳統(tǒng)制劑的范疇，有望為制劑部門帶來新的機遇。筆者根據(jù)醫(yī)療新技術的臨床應用現(xiàn)狀，討論醫(yī)療新技術應用條件下醫(yī)院制劑部門的發(fā)展思路，為醫(yī)療新技術服務或?qū)⒊蔀橹苿┎块T新的發(fā)展方向。

1 醫(yī)院制劑部門的現(xiàn)狀

1.1 為臨床服務是制劑部門的核心職責與生存基礎

醫(yī)院制劑規(guī)模小，劑型齊全，規(guī)格靈活多樣，與臨床應用直接相連，適應性強，以便滿足臨床醫(yī)療、教學和科研的特殊用藥需求[1]。

1.2 制劑部門的發(fā)展已陷入內(nèi)外交困、舉步維艱的局面 制劑部門內(nèi)部普遍存在一些多年來遺留的問題，如硬件條件不到位，產(chǎn)品的療效和安全性缺少科學、客觀的評價，高級專業(yè)人才不足等[2]。外部又受到藥品市場迅猛發(fā)展的沖擊，導致可配制的制劑品種急劇減少，而勞動力、原材料以及生產(chǎn)、檢驗的成本卻不斷提高，使得制劑部門的經(jīng)濟效益低下，處境艱難，生存壓力大。

1.3 常規(guī)的發(fā)展思路并不能真正拓展制劑部門的生存空間 面對當前的困境，廣大醫(yī)院藥學工作者們通過提高制劑的技術含量，研發(fā)特色、?？浦苿?，建立區(qū)域制劑中心、靜脈藥物配置中心等策略，來探索制劑部門的出路[1-3]。但是需要指出的是，由于醫(yī)院制劑的品種、市場等受政策的制約很大，隨著監(jiān)管力度的加大，其中一些安全性、有效性不高的品種必將被淘汰，那些具有獨特療效的特色制劑則可能逐步被開發(fā)成新藥，不能繼續(xù)由醫(yī)院制劑提供，制劑部門的生存危機依然存在。

2 醫(yī)療新技術的臨床應用概況

2.1 基因治療 基因治療是將外源正常基因?qū)氚屑毎?，以改變細胞遺傳物質(zhì)為基礎的醫(yī)學治療，多用于單基因遺傳病和腫瘤。截止到2013年7月，全世界已批準實施的基因治療臨床試驗項目達1970項，超過13000例患者接受過各種形式的基因治療[4]。根據(jù)基因?qū)氲男问剑蛑委熆煞譃轶w內(nèi)和體外兩種療法。前者是將基因通過病毒或非病毒的導入系統(tǒng)直接導入人體，該方法操作簡便易行，但基因轉(zhuǎn)染率較低，其制品形式是基因工程技術改造的病毒或者是重組DNA、或者是DNA復(混)合物。后者則是將有基因缺陷的細胞取出，在體外將基因?qū)耄缓髮⒃摷毎剌斎梭w，其制品形式是外源基因轉(zhuǎn)化的細胞[5]。目前全世界獲批上市的基因治療制品僅有兩種，我國的重組人p53腺病毒注射液(“今又生”)是世界上首個被批準上市的基因治療藥物。

2.2 組織工程 組織工程是指在體內(nèi)、體外條件下，應用工程學和生物醫(yī)學中的原理和方法，構建組織工程醫(yī)療產(chǎn)品(tissue engineered medical products，TEMP)，用于醫(yī)學診斷和治療。其基本思路是從患者身上取得少量自體組織，在體外提取出單細胞，擴增培養(yǎng)后種植到合適的載體和支架材料上，直接或體外培養(yǎng)形成工程化組織后再移植到相應的組織器官缺損處，修復缺損并恢復原有功能，達到組織器官再生的目的[6]。組織工程皮膚是最早的TEMP，研究和開發(fā)較為完善;組織工程骨、軟骨、肌腱、角膜、血管、神經(jīng)等材料的臨床應用也開始起步并取得了一定療效，組織工程膀胱、氣管等方面的研究正方興未艾。但是，目前除了組織工程皮膚外，還沒有其他批準上市可供臨床應用的其他組織工程產(chǎn)品[7]。

2.3 細胞移植 細胞移植在醫(yī)療新技術中具有極其重要的地位，大多數(shù)的生物治療如克隆治療、自體干細胞和免疫細胞治療、基因治療、瘤苗治療等都離不開該項技術。體細胞和干細胞移植可以修復損傷的組織細胞、替代損傷細胞的功能、刺激機體自身細胞的再生功能，目前已在臨床上用于眼表面、心臟、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、自身免疫性或退行性疾病以及皮膚、骨等組織器官損傷的治療[8]。免疫細胞移植和瘤苗主要用于腫瘤的治療，通過采集患者自身的免疫細胞，在體外培養(yǎng)、經(jīng)自體腫瘤抗原致敏后再回輸?shù)饺梭w，能誘導機體數(shù)千倍的擴增活化具有特異性抗腫瘤功能的T淋巴細胞，直接清除體內(nèi)腫瘤細胞[9]。國際上對細胞移植的臨床應用研究非常多，僅干細胞移植的臨床研究就已超過2000項，但獲批的藥物很少，僅有干細胞藥物Prochymal和前列腺腫瘤疫苗Provenge兩種。

2.4 個體化用藥 安全、有效、經(jīng)濟、適當?shù)摹皞€體化用藥”一直以來都是臨床用藥的最高追求，也是醫(yī)院制劑的基本職責。但是隨著人類基因組計劃的完成和分子生物技術的不斷創(chuàng)新，傳統(tǒng)的從患者生理狀況、血藥濃度等角度出發(fā)制訂藥物治療方案的“個體化用藥”已遠遠不夠。研究表明，人體藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白和藥物作用靶標或受體的基因多態(tài)性，可能是導致藥物治療中藥效和不良反應存在個體差異的主要原因。因此，更科學的“個體化用藥”模式應該是基于藥物基因組學，通過對患者的基因分型，有針對性的選擇藥物或劑量，來提高藥物療效、減少毒副反應。目前以基因為導向的新的“個體化用藥”模式已在臨床上用于指導抗高血壓、抗凝血、抗腫瘤等藥物的合理使用[10]。

3 醫(yī)院制劑部門的發(fā)展新思路

3.1 醫(yī)療新技術治療制品的研發(fā)困境 在各醫(yī)療新技術中發(fā)揮治療作用的不再是傳統(tǒng)的藥物，而是基因、細胞、組織工程產(chǎn)品等生物制品，用藥物稱呼它們已不適合，因此筆者將它們統(tǒng)稱為治療制品。這些治療制品經(jīng)歷數(shù)十年的發(fā)展歷史，已積累了大量的臨床試驗數(shù)據(jù)，可獲批上市卻很少。這是因為:①人們尚不能全面解讀人類基因、細胞的運轉(zhuǎn)、調(diào)控機制和疾病的分子機制，治療制品的安全性、有效性還有待進一步驗證。②某些適應證十分罕見，臨床病例少，使得其治療制品的研發(fā)投資大、風險高、市場小，阻礙了投資者的開發(fā)熱情。③很多治療技術直接取材于患者，生產(chǎn)制備的時間、場所受到限制，難以形成一個產(chǎn)業(yè)化的模式[11]?？梢灶A料，由于存在諸多障礙，在當前和今后很長一段時間內(nèi)，這些治療制品依然不可能出現(xiàn)大規(guī)模的上市的情況。

3.2 制劑部門的機遇 醫(yī)療機構自制治療制品具有明顯優(yōu)勢。因為醫(yī)療機構是針對患者的具體情況來制備治療制品，避免了缺乏病例的困擾，也不必考慮廣泛的安全性，所以成本和難度將大幅降低。而且絕大多數(shù)治療制品需要采集患者自體細胞，具有顯著的個體化特征，不可能通過工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，只有醫(yī)療機構自制才是最方便臨床應用的模式。

制劑部門應努力承擔起治療制品的制備任務。目前，基因、細胞、組織工程等技術的臨床應用規(guī)模有限，多為臨床科室自行組建實驗室制備相關的治療制品。為了醫(yī)療技術的發(fā)展與規(guī)范，統(tǒng)籌分配資源，組建統(tǒng)一的制備中心是必然的趨勢。雖然相關權責尚無明文規(guī)定，但是從我國已出臺的一系列政策法規(guī)來看，如《醫(yī)療技術臨床應用管理辦法》《人基因治療研究和制劑質(zhì)量控制技術指導原則》《人體細胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術指導原則》《組織工程化組織移植治療技術管理規(guī)范(試行)》《自體免疫細胞(T細胞、NK細胞)治療技術管理規(guī)范(征求意見稿)》《細胞移植治療技術管理規(guī)范(征求意見稿)》等，治療制品的制備、檢驗等均要求按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求進行管理。因此無論是從專業(yè)背景還是生產(chǎn)經(jīng)驗來看，制劑部門都比臨床手術科室更適合承擔制備治療制品的任務。

3.3 制劑部門生產(chǎn)相關治療制品的障礙

3.3.1 政策障礙 我國法律規(guī)定，除變態(tài)反應原外的生物制品不得作為醫(yī)療機構制劑申報，這些治療制品本質(zhì)上還是生物制品，因此不可能獲得制劑注冊文號。制劑部門生產(chǎn)這些治療制品存在法律上的隱患，這是阻礙制劑部門參與醫(yī)療新技術的首要障礙。

3.3.2 技術障礙 由于歷史原因，制劑部門高級專業(yè)人才不多，科研能力薄弱。而上述的醫(yī)療新技術尚處于發(fā)展階段，其治療制品的制備工藝也尚未成熟，因此操作人員在制備和質(zhì)量管理中需要對實際的問題做出正確的判斷和處理，并能根據(jù)細胞的生物特性與臨床醫(yī)師溝通，制訂適合患者的治療方案。所以無論是設備設施還是人員技術儲備，制劑部門目前都難以滿足醫(yī)療新技術臨床科研和應用的需要，生產(chǎn)合格的治療制品尚有困難。

3.3.3 經(jīng)濟障礙 制劑部門與臨床科室在治療制品的制備權屬上存在利益沖突，而后者占據(jù)更主動的地位。以DC-CIK細胞免疫治療為例，廣東省三級醫(yī)院的政府指導價為每次1410元，其中包括藥物、培養(yǎng)液、體外細胞培養(yǎng)、輸注等所有操作的收費(見廣東省物價局和廣東省衛(wèi)生廳于2006年6月16日頒布的《中央、軍隊、武警省屬駐穗非營利性醫(yī)療機構醫(yī)療服務價格》)。制劑部門若要承擔體外細胞培養(yǎng)的任務，不可能另立收費項目，所以必然會降低臨床科室的業(yè)務收入。在當前條件下，臨床科室不可能主動放棄這一部分收入，因此制劑部門很難獲得治療制品的生產(chǎn)權利。

3.4 制劑部門參與醫(yī)療新技術的措施

3.4.1 厘清法律責任 治療制品是否屬于藥物，其生產(chǎn)歸屬食品藥品監(jiān)督管理局還是衛(wèi)生部門監(jiān)管和審批，目前在全世界范圍內(nèi)都存在一定爭議[11-13]。筆者認為，這些治療制品是個體化醫(yī)療的產(chǎn)物，制劑部門生產(chǎn)這些治療制品，只是利用自身的軟硬件條件，發(fā)揮為臨床醫(yī)療、科研服務的職責，將治療制品的制備場所從臨床科室轉(zhuǎn)移到制劑部門，并不是作為制劑供應大眾，與現(xiàn)行的法規(guī)并不沖突。

3.4.2 加強人才和技術的積累 可根據(jù)法規(guī)的要求，通過招聘或培養(yǎng)具備細胞采集、加工、檢定、保存等資質(zhì)的專門技術人才，完善制備、分析、檢測所需的儀器設備，建立規(guī)范的質(zhì)量管理體系，為深入?yún)⑴c醫(yī)療新技術的臨床應用打下基礎。

3.4.3 積極的與臨床科室合作開展相關研究 一方面可以通過科研進一步提高自身的水平，另一方面則是要在科研合作中展現(xiàn)自身從事藥品生產(chǎn)多年，熟悉GMP要求，具有更專業(yè)的生產(chǎn)、檢驗、質(zhì)量控制與管理經(jīng)驗的優(yōu)勢，與臨床科室共同營造一個雙贏的局面，從而獲取臨床的信任，獲得為其提供治療制品的機會。

4 結束語

隨著科學的進步，各項技術必然會越來越多應用于臨床，建立獨立的“生物治療中心”將有利于統(tǒng)籌醫(yī)院的資源和推動相關產(chǎn)業(yè)的發(fā)展[11]。鑒于治療制品的藥品屬性，醫(yī)院制劑部門參與其中是具有得天獨厚的優(yōu)勢的。但這要求醫(yī)院制劑部門能夠未雨綢繆，努力提高自身積累，加強自身的技術實力和軟硬件水平，積極的參與到當前臨床的科研、治療中去，才能在今后醫(yī)療新技術大規(guī)模臨床應用時占據(jù)有利地位，不至于被淘汰出局。在醫(yī)藥科技日新月異的今天，醫(yī)院制劑想獲得生存和發(fā)展的空間，歸根到底還是必須提高自身的技術含量，體現(xiàn)為臨床服務的價值。醫(yī)院制劑部門若能發(fā)揮自身的優(yōu)勢，抓住醫(yī)療新技術帶來的機遇，將有望在未來的醫(yī)藥領域重新占據(jù)重要的地位。

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