張帥,鄧家剛,黃思詩,覃文慧

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,南寧 530001)

中藥治療肺纖維化的研究進(jìn)展

張帥,鄧家剛,黃思詩,覃文慧

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,南寧 530001)

肺纖維化是由多種彌漫性肺間質(zhì)疾病引起的肺組織病理改變,其發(fā)病率近幾年呈上升趨勢,嚴(yán)重威脅人們的健康。目前對于肺纖維化的治療,主要使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥,療效不理想且不良反應(yīng)大?，F(xiàn)代中藥對于治療肺纖維化有一定的療效,但目前仍缺少系統(tǒng)和全面的認(rèn)識。該文總結(jié)近幾年有關(guān)中藥治療肺纖維化的現(xiàn)代研究,為肺纖維化尋找更好的治療方法。

中藥;肺纖維化;研究進(jìn)展

肺纖維化是一組以肺間質(zhì)彌漫性滲出、浸潤和纖維化為主要病變的疾病,主要癥狀為進(jìn)行性呼吸困難,氣短、干咳、喘憋,最終導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡。肺纖維化的發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚,西醫(yī)治療主要采用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥,但是療效不理想且不良反應(yīng)大[1]。目前已經(jīng)有不少運(yùn)用中藥治療肺纖維化的實(shí)驗(yàn)和臨床研究,現(xiàn)綜述如下。

1 中醫(yī)藥對肺纖維化發(fā)病機(jī)制的研究

中醫(yī)中并沒有和肺纖維化完全相同的病名。多認(rèn)為本病屬“肺痹”“肺痿”“肺脹”“咳嗽”“喘癥”“哮癥”“虛勞”等范疇[2]。因此,肺纖維化難以用單一病機(jī)來解釋。有學(xué)者認(rèn)為:本病當(dāng)屬本虛標(biāo)實(shí),以肺腎氣虛或肺腎陰虛為本,以痰濁、瘀血、熱毒等邪實(shí)內(nèi)阻為標(biāo)[3]。在本病的發(fā)生、發(fā)展及演變的過程中,正氣不足為本,“虛”“痰”“瘀”貫穿于疾病的始終。有很多醫(yī)家多采用益氣活血法治療肺纖維化,有一定的療效。有研究顯示單味中藥黃芪、當(dāng)歸、川芎、丹參、大黃、三七、虎杖等可降低肺纖維化模型動物中成纖維細(xì)胞增殖分化作用,減輕血管內(nèi)皮損傷,清除自由基,對肺纖維化的治療發(fā)揮作用[3]。還有研究發(fā)現(xiàn)中藥可能通過提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性、降低脂質(zhì)過氧化、減輕氧自由基損傷、抑制膠原沉積、保護(hù)肺組織而發(fā)揮對肺纖維化的治療作用[4]。

2 復(fù)方中藥制劑防治肺纖維化的研究

2.1 參龍煎劑 呂曉東等[5]觀察博萊霉素(bleomycin,BLM)誘導(dǎo)肺纖維化大鼠肺組織中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)/TNF-α mRNA的動態(tài)變化,發(fā)現(xiàn)參龍煎劑(黃芪、當(dāng)歸、川芎、地龍、沙參、甘草等)可能是通過TNF-α/TNF-α mRNA表達(dá)的調(diào)控,對肺纖維化具有延緩作用。從中醫(yī)病名而言,肺纖維化應(yīng)歸屬于“肺痿”,病性在本虛標(biāo)實(shí),本為肺腎氣陰兩虛,標(biāo)為血瘀肺絡(luò)。參龍煎劑方中黃芪、地龍、川芎、當(dāng)歸有補(bǔ)氣活血化瘀通絡(luò)之功,再加沙參(北沙參)滋補(bǔ)肺陰、清肺熱生津和當(dāng)歸養(yǎng)血活血。達(dá)到益氣養(yǎng)陰、清補(bǔ)靈動、祛瘀通絡(luò)、養(yǎng)血行血的功用,從而標(biāo)本兼治。

2.2 蟲草復(fù)方 蟲草復(fù)方由冬蟲夏草和三七總苷(panax notoginseng saponin,PNS)組成。冬蟲夏草具有調(diào)節(jié)免疫、抗衰老、降血糖、抗心律失常及防治腎衰竭、肝纖維化等作用。PNS具有活血生肌、補(bǔ)虛強(qiáng)壯、消炎鎮(zhèn)痛、止血散瘀等功效。蟲草復(fù)方[6]可能通過對脂質(zhì)過氧化對抗、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-beta1,TGF-β1)表達(dá)的抑制、肺泡間質(zhì)膠原沉積的減少及肺呼吸功能的改善對大鼠肺纖維化具有一定的干預(yù)作用。

2.3 當(dāng)歸補(bǔ)血湯 當(dāng)歸補(bǔ)血湯為益氣養(yǎng)血活血的名方,以黃芪∶當(dāng)歸按5∶1配比抗肝臟脂質(zhì)過氧化效果最好。其主要有效成分阿魏酸、黃芪甲苷等具有明顯的抗脂質(zhì)過氧化,免疫調(diào)節(jié)和清除自由基作用。劉勇等[7]發(fā)現(xiàn)從當(dāng)歸補(bǔ)血湯提取得到的總苷含量＞50%的黃色粉末當(dāng)歸補(bǔ)血湯總苷對肺纖維化大鼠有一定的保護(hù)作用。當(dāng)歸補(bǔ)血湯總苷能使肺纖維化的程度減輕,血清中谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)和SOD含量提高,丙二醛(malondialdehyde, MDA)含量和肺組織中羥脯氨酸(hydroxyproline, HYP)含量降低,血清TGF-β1水平降低,TGF-β1mRNA的表達(dá)下降。

2.4 化纖破痼湯 化纖破痼湯[8]方中以黃芪、淫羊藿補(bǔ)氣；茯苓健脾化痰,助運(yùn)化；川芎、當(dāng)歸、地龍、桃仁活血化瘀；枳殼、桔梗、杏仁調(diào)理肺氣之宣降；生地滋陰清熱,合連翹清熱解毒；法半夏、川貝、陳皮、制南星化痰；五味子斂肺氣,止咳喘；白芍?jǐn)筷?；甘草化痰、調(diào)和諸藥,此方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療后血中TGF-β1濃度顯著降低,提示此方有抗肺纖維化的作用,聯(lián)合運(yùn)用能更有效提高肺間質(zhì)纖維化(pulmonary interstitial fibrosis,PIF)臨床療效,改善肺功能和低氧,提高臨床療效,能更有效提高肺活量、肺總量、肺一氧化碳彌散量(diffusion capacity for carbon monoxide of the lung, DLCO)、動脈血氧分壓,提示該療法能有效改善肺通氣、換氣功能和低氧。

2.5 黃芪桃紅湯 黃芪桃紅湯[9]以黃芪、當(dāng)歸補(bǔ)氣補(bǔ)血,顧扶正氣。紅花、川芎、桃仁、丹參活血化瘀。陽虛者加桂枝、附子以溫陽通脈,陰虛者加沙參、百合滋陰納氣,24例特發(fā)性肺纖維化患者有20例用藥后癥狀明顯緩解,肺功能、血?dú)夥治鲋笜?biāo)明顯好轉(zhuǎn),配合西藥治療明顯延長生存率,總有效率83.3%。

2.6 益氣化纖湯 益肺化纖湯[10]以黃芪補(bǔ)中益氣,太子參治肺虛咳嗽,共為君藥；當(dāng)歸養(yǎng)血活血行氣,三七、丹參行瘀血斂新血,助君藥補(bǔ)益之力；麥冬、五味子養(yǎng)陰潤肺,助君藥潤肺之功；蘇子、款冬花下氣消痰定喘；炙甘草潤肺解毒,調(diào)和諸藥。全方標(biāo)本兼治,共奏益氣養(yǎng)陰、化瘀祛痰之功。用此方治療34例患者中咳、痰、喘癥狀基本消失,肺部 音與發(fā)紺輕度者或癥狀明顯好轉(zhuǎn),體征明顯減輕者7例；癥狀好轉(zhuǎn),體征減輕者19例；無效8例?？傆行?6.47%。

2.7 咳喘康 中藥復(fù)方咳喘康[11]方中黨參、茯苓補(bǔ)中益氣、健脾益肺；五味子補(bǔ)益肺腎,斂氣生津；麥冬、生地養(yǎng)陰潤肺；川芎、赤芍活血散瘀,全方共奏益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)之功,對博萊霉素A5致肺纖維化大鼠使用中藥咳喘康后明顯降低了肺系數(shù)值,肺組織病理學(xué)顯示明顯減輕了肺泡炎及肺纖維化程度,說明中藥復(fù)方咳喘康顯著抑制了博萊霉素A5致大鼠的肺纖維化。

3 單味中藥及其提取物防治肺纖維化

3.1 黃芪 劉永琦等[12]用黃芪水提物和黃芪皂苷分別治療肺纖維化大鼠后,發(fā)現(xiàn)明顯減輕了肺超微結(jié)構(gòu)的損傷,明顯抑制了白細(xì)胞介素-4(interleukin-4,IL-4)、TNF-α含量的異常升高,明顯升高了γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)的含量,說明黃芪水提物、黃芪皂苷均可在一定的程度上防治IPF,可能對Th1/Th2細(xì)胞因子和TNF-α含量的調(diào)節(jié)是其作用機(jī)制之一。易高眾等[13]用黃芪聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性肺纖維化能更有效改善患者的肺功能和血?dú)?緩解癥狀,提高患者的生活質(zhì)量。與單純糖皮質(zhì)激素治療組比較,肺總量、肺活量及動脈血氧分壓均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。目前單用糖皮質(zhì)激素治療IPF患者,由于療程長,不良反應(yīng)多,患者對藥物耐受性差,常常因患者被迫終止治療而導(dǎo)致治療失敗[14]。

3.2 川芎 李江等[15]通過檢測肺組織中Ⅳ型膠原、Ⅲ型膠原、層粘連蛋白的表達(dá)和蘇木精-伊紅染色肺組織觀察病理形態(tài)學(xué)改變,發(fā)現(xiàn)川芎嗪注射液能抑制肺纖維化大鼠Ⅳ型膠原、Ⅲ型膠原、層粘連蛋白表達(dá),減少細(xì)胞外基質(zhì)積聚,認(rèn)為這可能是川芎嗪防治肺纖維化的機(jī)制之一。

3.3 丹參 陸思靜等[16]發(fā)現(xiàn)丹參能抑制肺纖維化大鼠的肺組織勻漿中的MDA、HYP異常升高和谷胱甘肽(glutathione,GSH)的下降,減輕肺部的病理損害,所以丹參注射液可預(yù)防大鼠肺纖維化,但是對已成形的肺纖維化無逆轉(zhuǎn)作用。董靜等[17]用丹參水煎液灌胃肺纖維化小鼠發(fā)現(xiàn)其能使肺指數(shù)及肺組織中核因子-κB的異常升高得到抑制和肺的病理損害減輕,說明丹參水煎液可以緩解博萊霉素引發(fā)的肺纖維化。林軍等[18]用丹參總酚酸治療肺纖維化小鼠后明顯減輕了肺纖維化和肺泡炎,HYP水平亦是明顯降低。

3.4 冬蟲夏草 冬蟲夏草作為名貴中藥材,具有補(bǔ)肺益腎、止血化痰等功,可用于勞嗽痰血、久咳虛喘、病后體虛等癥。楊晶等[19]對由博萊霉素引起肺纖維化大鼠喂服冬蟲夏草,可顯著減小大鼠肺系數(shù)、升高動脈血氧分壓、延長負(fù)重游泳時間以及改善肺組織纖維化病變等肺纖維化的相關(guān)指標(biāo),因此冬蟲夏草有防治肺纖維化的作用。

3.5 甘草 甘草酸二銨是中藥甘草有效成分的第3代提取物。殷宗寶等[20]用甘草酸二銨治療肺纖維化大鼠,可以使大鼠肺組織IL-4和TGF-β1的表達(dá)下調(diào),使血清含量降低,使肺組織IFN-γ的表達(dá)上調(diào),血清含量增加,從而減輕肺纖維化程度。辛維娜等[21]對肺組織切片觀察發(fā)現(xiàn),甘草酸二銨可使大鼠肺纖維化程度減輕,還可以抑制博萊霉素致肺纖維化大鼠血清誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、一氧化氮水平升高,從而發(fā)揮防治肺纖維化的作用。

3.6 虎杖 虎杖能夠使肺組織中HYP的含量減少,使肺纖維化大鼠肺泡炎期肺組織中TGF-β1基因和蛋白的表達(dá)降低,可能是使TGF-β1的表達(dá)下調(diào),抑制了膠原蛋白的合成,從而使肺纖維化大鼠的炎癥和纖維化的程度減輕。虎杖對肺組織中TGF-β1的表達(dá)抑制,可能是虎杖抑制肺纖維化的作用機(jī)制之一[22]。

3.7 姜黃 姜黃素是姜科植物姜黃(curcuma)的根莖中分離出的主要活性物質(zhì)成分,具有抗誘變、抗炎、抗腫瘤、抗氧化等的作用[23]。陳碧等[24]在肺纖維化初期時應(yīng)用姜黃素,發(fā)現(xiàn)可能通過對肺組織中TGF-β1的表達(dá)下調(diào)及使膠原纖維的含量降低,使細(xì)胞外基質(zhì)的合成減少,從而使纖維化程度減輕,其療效優(yōu)于糖皮質(zhì)激素類藥物。

3.8 沙參 沙參是治療肺纖維化常用的組方藥,具有養(yǎng)陰清肺,益胃生津的功效。姚嵐等[25]按照博萊霉素5 mg·kg-1體質(zhì)量復(fù)制肺纖維化大鼠模型,然后使用沙參提取液灌胃給予,結(jié)果發(fā)現(xiàn)沙參可使肺組織的HYP量、血清纖維連接素(derum fibronectin,FN)和層黏連蛋白含量降低,對肺纖維化有一定的抑制作用。

3.9 當(dāng)歸 當(dāng)歸具有補(bǔ)血活血、潤燥的功效,其有效成分阿魏酸有明顯的抗脂質(zhì)過氧化作用。柴文戍等[26]采用氣管注入BLM造成大鼠肺纖維化,然后注射當(dāng)歸注射液治療,可增加肺泡體密度、肺血管體密度和減少肺間質(zhì)體密度；明顯增高了肺組織勻漿GSH量,降低了透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)含量,說明當(dāng)歸能抑制肺間質(zhì)纖維化的進(jìn)程,可以治療早期肺間質(zhì)纖維化。

3.10 葛根 葛根素是中藥葛根中的主要的活性成分,陳珍旭等[27]用BLM氣管內(nèi)滴入建立肺纖維化大鼠模肺,然后取肺組織作病理切片及膠原纖維染色和蘇木精-伊紅染色,Ⅰ型膠原纖維用免疫組化法檢測, TGF-β1使用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)法檢測,葛根素可使炎癥和成纖維細(xì)胞增殖抑制,TGF-β1mRNA的表達(dá)受到抑制,并使肺膠原纖維的形成減少,從而抑制和延緩大鼠的肺纖維化。

綜上所述,中醫(yī)藥認(rèn)為肺纖維化的病理機(jī)制十分復(fù)雜。通過單味中藥對肺纖維化的機(jī)制研究為尋找有效的中藥復(fù)方制劑奠定了基礎(chǔ),而中藥復(fù)方制劑對防治肺纖維化有廣闊前景。

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DOI 10.3870/yydb.2014.05.026

R286;R563

A

1004-0781(2014)09-1208-04

2013-05-06

2013-10-17

張帥(1989-),男,山東荷澤人,藥師,碩士,研究方向:中藥基礎(chǔ)理論與藥效篩選研究。電話:(0) 15077166963,E-mail:yimingsir@163.com。

鄧家剛(1953-),男,廣西北海人,教授,博士生導(dǎo)師,從事中藥基礎(chǔ)理論與藥效篩選研究。電話:(0) 13877158896,E-mail:759319507@qq.com。