陳 芳，李 娟

(中國(guó)藥科大學(xué)，江蘇 南京 211198)

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聚合物膠束載藥制備方法研究進(jìn)展

陳 芳，李 娟*

(中國(guó)藥科大學(xué)，江蘇 南京 211198)

聚合物膠束作為給藥系統(tǒng)具有藥物增溶、腫瘤靶向性、增效減毒的作用，在藥物傳遞系統(tǒng)中顯示出良好的應(yīng)用前景。對(duì)近幾年國(guó)內(nèi)外膠束制備方法的研究進(jìn)展加以綜述。

聚合物；膠束；制備方法；綜述

水難溶性藥物在治療性應(yīng)用中，存在諸多的問(wèn)題，如網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的非特異性吞噬、吸收和生物利用度差，局部疏水濃度過(guò)高產(chǎn)生的沉積引發(fā)并發(fā)癥如栓塞等。目前應(yīng)用于臨床的抗癌藥物多為水難溶性，且存在毒副作用大、半衰期短、缺乏組織細(xì)胞選擇性等一些列不足之處。

聚合物膠束(Polymeric micelles ,PMs)的獨(dú)特性質(zhì)使這些問(wèn)題迎刃而解。PMs是由兩親性聚合物在水中自組裝形成的一種熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體溶液[1]。納米尺寸的粒徑使膠束可由增強(qiáng)滲透和保留效應(yīng)(EPR)在炎癥部位或腫瘤組織累積；親水性的外殼可保護(hù)藥物免受RES非特異性攝取，延長(zhǎng)血液循環(huán)中的滯留時(shí)間；PMs為熱力學(xué)穩(wěn)定體系，CMC值一般在10-6mol/L[2]，使得膠束稀釋后亦能穩(wěn)定地存在；PMs包載難溶性藥物顯著的增溶效果，且避免循環(huán)系統(tǒng)中藥物過(guò)多的釋放；主動(dòng)配體的修飾將藥物定向轉(zhuǎn)運(yùn)至病變部位，使得毒副作用顯著降低。這些屬性使得PMs作為給藥系統(tǒng)在難溶性抗癌藥、靶向制劑以及基因治療藥物等方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

1 載藥PMs的制備方法

傳統(tǒng)的膠束載藥方法主要有[3]透析法、水包油乳化溶劑蒸發(fā)法、固體分散法。其他的方法還有直接溶解法、絡(luò)合法、化學(xué)結(jié)合法等。

1.1 直接溶解法

當(dāng)聚合物載體的親水鏈段含量較高時(shí)，將聚合物和藥物直接溶解在水相介質(zhì)(或磷酸鹽緩沖溶液)[4]中，即可形成膠束，有時(shí)需將水相加熱促進(jìn)疏水鏈段脫水成核。

1.2 透析法

透析法是將聚合物和藥物溶于與水互溶的有機(jī)溶劑(如二甲基亞砜[5](DMSO)、二甲基甲酰胺[6](DMF)和四氫呋喃[7](THF))中，加入少量的水混勻，隨后透析除去有機(jī)溶劑。所使用的有機(jī)溶劑影響膠束的粒徑及載藥量。采用透析法制備PEO-co-PBLA時(shí)，選用DMSO時(shí)，粒徑為17nm，載藥量為6%，而選擇DMF時(shí)，粒徑為19nm，載藥量明顯提高[7]。

1.3 水包油乳化溶劑蒸發(fā)法

藥物和聚合物溶于水不溶性有機(jī)溶劑如四氫呋喃[8]、氯仿[9]、丙酮[10]或者混合溶劑氯仿與乙醇[11]，劇烈攪拌下緩慢加入蒸餾水，或?qū)⑺幬锶苡谟袡C(jī)溶劑，再將其逐滴加入到聚合物的水溶液，形成內(nèi)相為有機(jī)相外相為連續(xù)水相的乳劑，聚合物重排形成膠束，一些表面活性劑如聚乙烯醇也被用作水相。乳劑敞口攪拌下?lián)]發(fā)除去有機(jī)相，形成膠束溶液。

1.4 固體分散法

固體分散法中，藥物與聚合物溶于有機(jī)溶劑，有機(jī)溶劑減壓蒸發(fā)形成聚合物的藥膜骨架。藥膜骨架在水溶液中水合形成PMs。Gong等[12]，采用固體分散發(fā)制備姜黃素mPEG-PCL膠束，將姜黃素和mPEG-PCL溶于無(wú)水乙醇中，60℃減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，重新分散于等溫度水中，得到粒徑為36.2nm，載藥量為24.42%的膠束溶液。

1.5 乙醇注入法

難溶性藥物先溶于乙醇中，將藥物的乙醇溶液滴入聚合物的水溶液中，然后采用透析或蒸(揮)發(fā)的方式除去乙醇。胡富強(qiáng)等[13]發(fā)明一種水楊酸-g-殼寡糖膠束的制備方法，將紫杉醇溶于乙醇后，加入水楊酸-g-殼寡糖水溶液中，探頭超聲分散后透析，即得載藥膠束。

1.6 微相分離法

藥物與聚合物溶于有機(jī)溶劑四氫呋喃后，磁力攪拌下逐滴加入水溶液中，聚合物自發(fā)形成膠束，藥物包裹于膠束的核心部分。減壓下除去有機(jī)溶劑，形成PMs溶液。Wang等[14]采用微相分離法制備mPEG-b-PCL-g-PPFEMA膠束，將20mg聚合物溶于4mL四氫呋喃中，滴入20mL純化水，減壓除去THF，得到粒徑分別為105nm和121nm的膠束。

1.7 絡(luò)合法

絡(luò)合法主要用于鉑類(lèi)金屬抗癌藥膠束的制備，主要是利用高分子聚合物與金屬離子之間形成的金屬配位鍵誘導(dǎo)載藥膠束的形成。Xue等[15]人利用該方法制備了順鉑的PF-PEG-g-PAsp-Ami膠束，將順鉑和PF-PEG-g-PAsp-Ami溶解于純化水中，37℃避光攪拌24h，透析后得PMs，順鉑包封率高達(dá)99.0%。

1.8 化學(xué)結(jié)合法

Zhao等[16]利用4-二甲基吡啶(DMAP)對(duì)PEO-PPO-PEO(普朗尼克F68)末端羥基活化后與阿霉素的活性胺基共價(jià)結(jié)合制得DOX-P共軛物，100mg DOX-P溶于10mL DMSO中，加至PBS緩沖溶液(pH7.4)100mL中，自發(fā)形成略帶淡紅色透明膠束溶液。DOX-P膠束載藥量(8.33%)較PEO-PPO-PEO物理包埋的DOX膠束載藥量(1.66%)顯著提高。

2 結(jié)論與展望

PMs作為一種極具有發(fā)展前景的納米給藥系統(tǒng)，具有顯著的增溶作用、腫瘤靶向性及減毒增效作用。其制備方工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，適用范圍廣泛。但目前仍存在一些不足之處，載藥量較大程度低于市售制劑，穩(wěn)定性差，難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化，等等。隨著更多新的聚合物載體材料的合成以及制劑技術(shù)的革新，越來(lái)越多的藥物可通過(guò)制備成PMs更好地應(yīng)用于治療。

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(責(zé)任編輯：王尚勇)

Review of Preparation of Drug-loaded Polymer Micelles

Chen Fang，Li Juan*

(China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China)

Polymeric micelles as drug delivery systems have been proven effective for anticancer drugs to tumor with drug solubilization, tumor targeting and reducing delivery to the unwanted site. This review focuses on methodes for preparing drug-loaded polymer micelles.

Polymers; Micelles; Self-assembled

2014-01-15

陳芳(1990-)，女，中國(guó)藥科大學(xué)碩士研究生，研究方向?yàn)樗幬镄聞┬团c新技術(shù)。

李娟(1961-)，女，中國(guó)藥科大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)樗幬镄聞┬团c新技術(shù)。

R942

A

1673-2197(2014)08-0048-02