郜麗妍，李曉紅，劉 穎，陳婭萍，劉 萍

阿爾茨海默病(AD)是癡呆中最常見(jiàn)的一種，它是以進(jìn)行性認(rèn)知減退為主要特點(diǎn)，特別是記憶障礙和執(zhí)行功能的下降。但是直到目前為止，AD 的早期有效診斷仍是沒(méi)有攻克的難題。

在一項(xiàng)AD 大鼠試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)其視網(wǎng)膜中(特別是神經(jīng)節(jié)細(xì)胞RGCs)存在Aβ 沉積［1］。也有一項(xiàng)尸檢結(jié)果［2］顯示MCI 和AD 患者在視覺(jué)相關(guān)皮質(zhì)區(qū)有密集的神經(jīng)原纖維纏結(jié)和老年斑。目前，越來(lái)越多的證據(jù)證明無(wú)論是前視路還是后視路的改變都有可能是造成AD 患者視覺(jué)癥狀的原因。在1993 年Swanson［3］等人首次通過(guò)光學(xué)相干斷層顯像儀(OCT)活體觀察到了眼底形態(tài)異常，8 y 后，Parisi 和他的團(tuán)隊(duì)［4］將這項(xiàng)無(wú)創(chuàng)的儀器用于神經(jīng)病學(xué)研究領(lǐng)域，借此對(duì)17 例AD 患者及14 例正常對(duì)照者的眼底進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)AD 組的視網(wǎng)膜纖維層(RNFL)厚度較對(duì)照組明顯變薄。Marziani 等人［5］在2009 年的試驗(yàn)也得到了相似的結(jié)果，也有學(xué)者觀察分析了AD 患者的眼底照片發(fā)現(xiàn)其視網(wǎng)膜纖維層存在分散型或是楔形缺失［6］。盡管目前這些結(jié)果仍然存在爭(zhēng)論，但是越來(lái)越多的證據(jù)支持這樣一個(gè)假說(shuō):“眼睛”有望成為早期診斷AD 的“新標(biāo)志物”。

輕度認(rèn)知障礙(MCI)被認(rèn)為是AD 的早期階段，明確診斷的MCI 患者會(huì)有超過(guò)一半最終進(jìn)展為AD。鑒于此，有這樣一個(gè)問(wèn)題擺在我們面前:MCI患者的視網(wǎng)膜也存在和AD 患者一樣的病理改變嗎?Paquet 等人［7］于2007 年首次通過(guò)OCT 觀察了MCI 患者的眼底，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，前者的RNFL厚度有意義地變薄。

本研究旨在通過(guò)OCT 觀察來(lái)對(duì)比AD、MCI 與正常對(duì)照組視乳頭周圍RNFL 厚度及黃斑是否存在改變及探討其改變是否有臨床意義。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 本試驗(yàn)共73 例研究對(duì)象，包括AD 組25 人(男/女:11/14)，MCI 組26 人(男/女:16/10)，正常對(duì)照組20 人(男/女:14/6)。AD及MCI 組患者均來(lái)自大連市友誼醫(yī)院2011 年12 月～2012 年12 月神經(jīng)內(nèi)科門診及住院患者。年齡匹配對(duì)照組選自同一醫(yī)院其它科室及體檢患者。本研究遵守赫爾辛基宣言，在取得研究對(duì)象或其一級(jí)親屬的知情同意書后才準(zhǔn)予入組。

AD 組診斷符合《美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病語(yǔ)言障礙卒中研究所和阿爾茨海默病及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)》(NINCDS-ADRDA)［8］和《美國(guó)精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(DSM IV)［9］中“很可能AD”診斷標(biāo)準(zhǔn)及由其發(fā)展而來(lái)的AD 科研標(biāo)準(zhǔn)。

MCI 的診斷符合Petersen 診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］。存在以下情況者將排除:(1)有其它類型癡呆、精神病史及陽(yáng)性家族史、焦慮癥、抑郁癥、帕金森病、多發(fā)性硬化及其它神經(jīng)科疾病;(2)有青光眼或高眼壓、瞳孔＜2 mm、視網(wǎng)膜脫離、影響眼底觀察的白內(nèi)障、視神經(jīng)病、視網(wǎng)膜血管病、眼外傷、高度近視(＞600°)、年齡相關(guān)黃斑變性及其它黃斑疾病;(3)有酗酒史、一氧化碳中毒史、甲狀腺功能低下、嚴(yán)重慢性疾病及其它內(nèi)科疾病。

1.2 神經(jīng)系統(tǒng)查體及眼科檢查 所有入組人員均接受嚴(yán)格內(nèi)科、神經(jīng)科查體及眼科檢查，同時(shí)還進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查、神經(jīng)影像學(xué)檢查及精神心理檢查以協(xié)助排除診斷。檢查醫(yī)生在檢查前了解檢查者的診斷結(jié)果。完整的眼科檢查包括視力、眼壓、裂隙燈檢查、眼底鏡檢查等。所有患者均進(jìn)行MMSE及哈密爾頓焦慮和抑郁量表檢查。

1.3 OCT 檢查 所有入組者均進(jìn)行OCT(Cirrus HD-OCT，4000，Carl Zeiss Meditec，Inc)檢查(雙眼)，均由同一經(jīng)驗(yàn)豐富眼科醫(yī)生完成。患者取坐位，下頜置于頜架，內(nèi)注視。我們選取視盤200×200 掃描模式和黃斑512×128 模式獲取黃斑容積、厚度等相關(guān)參數(shù)(掃描信號(hào)強(qiáng)度＞6)。

1.4 數(shù)據(jù)分析 數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)描述統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，以P＜0.05 作為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)描述，其組間比較采用卡方檢驗(yàn)。對(duì)組間計(jì)量資料分析(RNFL 厚度、黃斑容積)采用配對(duì)單因素方差分析，性別采用秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

由于患者配合度的不同，最終來(lái)自AD 組40 只眼睛、MCI 組50 只眼睛及對(duì)照組38 只眼睛的數(shù)據(jù)位有效可信數(shù)據(jù)。各組在年齡、性別、受教育年限、眼壓、伴隨疾病等方面不存在差異性(P＞0.05)。

2.1 RNFL 厚度 AD 組的RNFL 平均及各個(gè)象限RNFL 厚度較對(duì)照組均減小，除鼻側(cè)象限、12:00、2:00、3:00、4:00 以外均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AD 組RNFL 厚度較MCI 組變薄，差異達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)(P＜0.05):平均厚度、下象限、5:00、6:00、10:00 和11:00。MCI 患者的RNFL 厚度在上象限、顳側(cè)象限及8:00、10:00、11:00 明顯變薄且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表1)。

2.2 黃斑 AD 組黃斑容積、黃斑平均厚度、內(nèi)下象限厚度、外上象限厚度與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)意義的減小(P＜0.05)。AD 組與MCI 組及MCI 組與對(duì)照組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表2)。

表1 AD 組、MCI 組和對(duì)照組RNFL 數(shù)據(jù)對(duì)比

表2 AD 組、MCI 組和對(duì)照組黃斑數(shù)據(jù)對(duì)比

3 討論

正常情況下，RNFL 厚度曲線表現(xiàn)為“雙峰”形態(tài)，在上象限和下象限較厚，鼻側(cè)象限和顳側(cè)象限較薄，在本研究中，AD 患者的RNFL 厚度曲線失去這種雙峰特性，且在上下象限較對(duì)照組明顯變薄。

在本研究中，與對(duì)照組相比，AD 組的RNFL 上象限及下象限厚度有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變薄，對(duì)于這一點(diǎn)已有多篇報(bào)道予以證實(shí)［11～13］。需要指出的是，在本研究中12:00 雖歸屬第一象限，但這一位點(diǎn)的變薄卻未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往研究較少對(duì)12 位點(diǎn)分別分析，因此這一結(jié)果仍需今后大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。我們的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示AD 組顳側(cè)象限RNFL 厚度變薄。與對(duì)照組相比這種改變有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即P＜0.05，這與Parisi［14，15］等人得到了相似的結(jié)果。MCI 可以認(rèn)為是AD 的臨床前期，本研究將其單獨(dú)列為一組進(jìn)行了研究。Paquet［7］等人第一次將MCI 作為一組進(jìn)行OCT 測(cè)量，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比其RNFL 厚度有統(tǒng)計(jì)意義的變薄，且MCI 組與中重度AD 組之間的差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kesler［16］等人于2011 年的進(jìn)行的一項(xiàng)大樣本對(duì)照研究指出與對(duì)照組相比，MCI 組的RNFL 厚度變薄在下象限最明顯，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在其與AD 組的對(duì)比中卻未得到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。在本研究中，首次對(duì)MCI 組進(jìn)行四象限分析同時(shí)也進(jìn)行鐘表位點(diǎn)分析，得到結(jié)論是:與MCI 相比，AD 造成的RNFL 改變主要表現(xiàn)在下象限，但有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的位點(diǎn)改變較分散(5:00、6:00、10:00 和11:00);與對(duì)照組相比時(shí)，MCI 患者的RNFL 厚度在上象限、顳側(cè)象限及8:00、10:00、11:00 明顯變薄且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)OCT 檢查，既能做到“治未病”-篩選出MCI 并積極治療，又能防止“矯枉過(guò)正”-過(guò)分將正常記憶減退的老人歸為MCI 或是癡呆從而接受無(wú)謂的治療。AD 患者的黃斑改變近些年來(lái)受到越來(lái)越多的關(guān)注。Iseri［17］及其團(tuán)隊(duì)指出AD 患者黃斑容積的減小較對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在AD 與對(duì)照組的對(duì)比中，本研究也得到了同樣的結(jié)論(P＜0.05)，并且首次評(píng)價(jià)了MCI 患者的黃斑改變，雖然尚未達(dá)到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其容積絕對(duì)值較對(duì)照組減小。既往研究對(duì)黃斑厚度報(bào)道極少且無(wú)詳細(xì)分析，本研究首次對(duì)AD及MCI 的黃斑厚度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示AD 組的黃斑平均厚度、內(nèi)下象限厚度、外上象限厚度與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)意義的減小。自然規(guī)律中結(jié)構(gòu)與功能的一致性在視網(wǎng)膜中也不應(yīng)例外，通過(guò)OCT 觀察到的是視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)改變，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示OCT 測(cè)量的RNFL 厚度變薄，且這種形態(tài)學(xué)改變與圖形視網(wǎng)膜電圖(PERG)顯示的視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞功缺失相一致［4］。這種功能與結(jié)構(gòu)異常的一致性更加肯定了RNFL 變薄在AD、MCI 輔助診斷中意義。

在本研究中AD 和MCI 患者出現(xiàn)視神經(jīng)視網(wǎng)膜退行性變，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜纖維層厚度平均值及不同位點(diǎn)選擇性的變薄和黃斑容積的改變，OCT 有望成為新的AD 早期診斷手段。

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