張 冀，李瓊玲，朱曉琳，李 濤，鄭詩強，米永巍，李怡勇，李雅琴

基于單模肝超聲造影圖像的呼吸門控法初步研究

張 冀，李瓊玲，朱曉琳，李 濤，鄭詩強，米永巍，李怡勇，李雅琴

目的：針對單模造影圖像的成像特點進行呼吸運動校正方法研究，減小單模肝超聲造影圖像序列定量分析中呼吸運動的影響。方法：采用圖像門控法與模板圖像迭代配準法對單模肝造影圖像序列配準，在10個肝細胞癌超聲造影病例上初步探索，提出呼吸運動校正方法的可行性，并驗證該方法的有效性。結(jié)果：校正后的肝超聲造影圖像序列所生成的加權(quán)過渡時間和參數(shù)圖的質(zhì)量比校正前明顯提高，校正后幀選擇的圖像與模板圖像的平均相關(guān)系數(shù)比校正前平均增加0.26±0.15，校正后的圖像序列生成的時間-強度曲線擬合的偏差值比校正前平均減少34.47±10.9。結(jié)論：該校正方法能提高單模肝超聲造影圖像序列定量分析的準確性，從而有助于提高肝腫瘤的鑒別診斷效率。

超聲造影；單模；呼吸運動；圖像配準；肝臟

0 引言

超聲造影成像（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）是超聲造影劑在傳統(tǒng)超聲成像中的應(yīng)用。它突破了傳統(tǒng)B超圖像只能描述結(jié)構(gòu)信息的局限，能通過觀察肝臟血流灌注情況對局灶性肝結(jié)節(jié)進行鑒別診斷，從而可實現(xiàn)對肝臟惡性腫瘤的早期探查[1-2]。超聲造影定量分析能幫助醫(yī)生克服主觀評價誤差，提高肝癌的診斷率[3-4]，比傳統(tǒng)人工觀測法高20%以上[5]。一般患者屏氣很難超過20 s，而能用于診斷所需觀察肝血管相灌注時間遠超過最大屏氣時間。為了能收集較長時間的超聲造影數(shù)據(jù)，臨床醫(yī)生傾向于患者自由呼吸時進行超聲造影。然而，由于呼吸運動影響和缺少有效呼吸運動校正軟件，無法對30%的患者超聲造影數(shù)據(jù)進行定量分析[6]，嚴重阻礙肝腫瘤CEUS的定量分析診斷發(fā)展，甚至影響了CEUS的臨床應(yīng)用。因此，有效的超聲造影呼吸運動校正方法有助于醫(yī)生提高肝癌診治效率，為腫瘤超聲造影定量分析診斷發(fā)展奠定基礎(chǔ)，極具臨床應(yīng)用潛力。

目前，超聲造影機主要分為提供雙模和單模造影圖像的造影機。雙模造影圖像通常具有造影圖像和組織圖像，組織圖像有助于醫(yī)生追蹤造影圖像的目標。本人曾針對雙模造影圖像提出一種簡單快速的呼吸運動校正方法[7]。單模造影圖像的造影機只能提供造影圖像，而造影圖像通常是在反相脈沖諧波成像方式下獲得。這種特定的超聲造影成像方式使得相鄰造影圖片之間出現(xiàn)明顯的像素灰度差別，致使造影圖像配準的難度增大[8]。本研究采用圖像門控法與模板圖像迭代配準法對造影圖像序列配準，并在10個肝細胞癌超聲造影病例上初步探索所提出的呼吸運動校正方法可行性，并驗證該方法有效性。

1 呼吸運動校正算法

假設(shè)患者保持有規(guī)律的淺呼吸，呼吸周期設(shè)為2 s，視頻轉(zhuǎn)換后的圖像序列共有n個，n∈{1，2，…，N}。每個序列含有半個呼吸周期的圖像張數(shù)l（l=6），其中的圖像為Ikn，k∈{1，2，…，l}。采用模板圖像迭代配準法和圖像門控法獲取與最佳的掃描參考圖像相近呼吸相位的圖像，具體流程如圖1所示。

圖1 校正方法流程

首先，將肝灌注視頻轉(zhuǎn)換為幀率為6幀/s的動態(tài)圖像序列，然后，從肝動脈期圖像序列中選擇模板圖像幀。該圖像能夠清楚顯示腫瘤的輪廓。所有幀和模板通過核大小為3×3的低通高斯濾波器（σ=1.50）以去除斑點噪聲，可增強圖像配準的魯棒性[7]。根據(jù)先驗知識，本研究的感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）如圖2所示，模板位置由一個矩形框人工選定，左上方的頂點P為搜索范圍的起始點。搜索區(qū)域設(shè)置為20像素×20像素，旋轉(zhuǎn)角度范圍為-5～5°（負角度表示逆時針旋轉(zhuǎn)），且可根據(jù)腫瘤的大小進行調(diào)整。配準時是單個像素進行平移，單角度進行旋轉(zhuǎn)。ROI選定后使用相關(guān)系數(shù)（correlation coefficient，CC）作為相似性測度，即式中：模板圖像和待配準圖像大小為m×n；A和B分別為模板圖像和待配準圖像的灰度值和分別為模板圖像和待配準圖像的灰度均方值。

圖2 超聲造影圖像序列中搜索范圍

采用的圖像序列配準方法為模板迭代配準法。模板圖像IF來自第n圖像序列，分別與前后相鄰圖像序列配準。從每個配準的圖像序列中挑選CC最大的圖像作為下一次配準的模板圖像，然后分別與模板圖像相鄰的圖像序列配準。同理，直到所有的圖像序列均被配準，最后挑選每個配準圖像序列中CC最大的圖像，由此獲取的圖像序列為校正后圖像序列。

2 材料和方法

2.1 臨床病例分析

本實驗的配準方法共在10個超聲造影臨床病例中進行了驗證，這10個病例均為原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）（均通過穿刺或手術(shù)標本進行病理確診），各自的編號為1～10圖像序列，97～205張。腫瘤平均大小為（41±13）mm（范圍為28～58 mm）?；颊叩哪挲g為（61±2）歲。

超聲檢查應(yīng)用日本東芝公司生產(chǎn)的APPLIO彩色超聲診斷儀，探頭型號為PVT-375BT，頻率為2.5～5.0 MHz。采用Bracco公司造影劑SonoVue，使用前用生理鹽水5 mL溶解造影劑凍干粉，濃度為5 mg/mL，振蕩混勻后每次造影抽2.4 mL，2～3 s內(nèi)經(jīng)肘部淺靜脈快速注入。注射后錄制32～55 s造影過程。在檢查期間，患者被引導(dǎo)盡可能保持有規(guī)律的淺呼吸。實時錄制造影過程，低機械指數(shù)小于0.1，幀率6～12幀/s。當圖像開始出現(xiàn)增強后的影像片段用于實驗分析。所有程序均采用Matlab編寫。

2.2 二維圖像序列的視覺評價

由于呼吸運動，超聲造影圖像中腫瘤的位置會發(fā)生偏移，醫(yī)生采用視覺檢查法對比校正前后圖像序列中腫瘤的位置來評判校正效果。

2.3 參數(shù)成像評價

由造影圖像序列生成的參數(shù)圖能反映出肝腫瘤獨特的灌注模式，有助于醫(yī)生鑒別診斷，則校正后參數(shù)成像的質(zhì)量可用來評價校正的效果[7-8]。曲線擬合所選用的數(shù)學(xué)灌注模型為一種修正的對數(shù)正態(tài)分布模型[7]：

式中：O、A、m和s為擬合參數(shù)；O為偏移值；A為幅度參數(shù)；m和s分別為均值和正態(tài)分布自然對數(shù)t的標準差。

計算出曲線參數(shù)——加權(quán)過渡時間和（weighted sum of transit time，WSTT），利用生成的WSTT參數(shù)圖來評價校正效果。計算公式如下：

式中：tp為時間—強度曲線（time-intensity curves，TIC）峰值Ip對應(yīng)的時刻；t1為TIC曲線開始上升信號強度I1對應(yīng)的時刻；t2為TIC曲線開始下降信號強度I2對應(yīng)的時刻；I1=αIp，I2=βIp，α（0≤α≤1）和β（0≤β≤1）為加權(quán)參數(shù)，實驗參數(shù)值為經(jīng)驗值，α= 0.7，β=0.2。

2.4 定量評價方法

2.4.1 相關(guān)系數(shù)（correlation coefficient，CC）

計算并比較校正后選擇的圖像與模板圖像的平均CC以及校正前對應(yīng)的圖像與模板圖像的平均CC。

2.4.2 偏差值（deviation value，DV）

時間—強度曲線擬合的殘差，通常用來評價曲線擬合的質(zhì)量[9]。每條TIC殘差生成的DV可以用來度量最初TICs，即C（t）與對應(yīng)擬合曲線Cf（t）之間的差異。該指數(shù)定義為

其中，SSR為殘差平方和，且

式中：N為采樣點數(shù)；t為采樣點索引值。

當DV指數(shù)太高，曲線擬合的質(zhì)量下降，相關(guān)的灌注參數(shù)被認為不可靠。

2.5 統(tǒng)計學(xué)分析

3 結(jié)果

3.1 二維圖像序列的視覺評價

校正前，腫瘤在圖像序列中有明顯的偏移，如圖3（b）所示；校正后，腫瘤在超聲圖像序列中的位置與校正前偏移量減小，如圖3（c）所示。細色線條勾出的均為參考圖像中腫瘤的位置，粗色線條勾出的為該圖片中腫瘤的位置。注意圖中細線與粗線ROI的偏移。

圖3 校正前后CEUS序列不同時間的圖像

3.2 加權(quán)過渡時間和（WSTT)參數(shù)圖

HCC最常見的增強模式為造影劑的“快進快出”，表明腫瘤大部分的WSTT值比正常肝實質(zhì)要短。校正后生成的WSTT參數(shù)圖均反映出上述腫瘤血流灌注特點，而且在校正后圖像中的腫瘤輪廓變得更加清楚，彩色編碼的灌注信息變得更加豐富（如圖4所示）。

注：箭頭指向處為腫瘤（a）校正前的參數(shù)圖

圖4 一個HCC的CEUS圖像序列生成的WSTT參數(shù)圖

3.3 相關(guān)系數(shù)

校正后幀選擇的圖像與模板圖像的平均相關(guān)系數(shù)以及校正前對應(yīng)的圖像與模板圖像的平均相關(guān)系數(shù)見表1，CC值平均增大了0.20±0.11，增加的范圍為0.056～0.411。結(jié)果顯示，平移和平移加旋轉(zhuǎn)配準校正后的圖像與模板的互相關(guān)性比校正前的互相關(guān)性有明顯提高（P＜0.05）。

分別計算進行了平移校正后和平移加旋轉(zhuǎn)校正后的圖像與模板的CC（見表1）。結(jié)果表明，平移加旋轉(zhuǎn)校正比平移校正的平均CC值均增大，但差異并不顯著（P＞0.05）。平移加旋轉(zhuǎn)校正后平均相關(guān)系數(shù)增加的范圍為0.022～0.073，增加的平均值為0.047±0.017。

表1 不同配準方法校正后圖像與相似圖像以及校正前對應(yīng)圖像分別與模板圖像平均相關(guān)系數(shù)的比較

3.4 偏差值

表2為4個病例校正前與校正后圖像序列曲線擬合的DV值。結(jié)果顯示，校正后的圖像序列中的DV值均下降，平均減少48.48±42.15，減少的范圍為 5.96～142.35，表明校正后的曲線擬合質(zhì)量明顯提高（P＜0.05）。

表2 校正前與校正后的超聲造影成像序列曲線擬合的偏差值

4 討論和結(jié)論

由于單模造影圖像序列中相鄰圖像灰度差異大，配準難度增加，關(guān)于該成像模式下圖像呼吸運動校正的研究較少。然而，單模造影圖像的超聲機仍然占有一定市場份額，而且有些醫(yī)生習(xí)慣使用該設(shè)備。因此，針對單模造影圖像的成像特點進行呼吸運動校正方法研究仍具有一定的必要性，而且促進肝超聲造影定量分析的臨床應(yīng)用發(fā)展。

早期，Rognin等[10]先采用互信息測度對超聲造影圖片進行具有3個自由度變換（2個平移和1個旋轉(zhuǎn)）的剛性配準，配準后，還需要一步額外的操作來人工刪除腫瘤平面外運動的圖片。本文根據(jù)呼吸的周期性特點，采用幀選擇法選擇相近呼吸相位的圖像，以提高定量分析的準確性，呼吸周期存在一定個體差異，根據(jù)常規(guī)值設(shè)定其時間。Renault等[8]在基于雙模造影圖像的呼吸運動校正中，通過從灰度圖像序列數(shù)據(jù)中提取呼吸成分的頻率來設(shè)定，而單模圖像中的呼吸運動成分提取難度較大。研究結(jié)果表明，在所設(shè)定的呼吸周期時間下，呼吸運動校正后的造影序列定量分析準確度有一定提高。不同的呼吸周期時間設(shè)定對呼吸運動校正準確性的影響還值得進一步研究。

本文采用的配準方法為模板迭代配準法，初始模板圖像的選擇對呼吸運動校正方法的準確性非常重要。由于肝灌注血管相分為動脈相、門脈相和延遲相，動脈相的后期造影圖像可以呈現(xiàn)出肝血管的特點，在該時間段圖像序列中選擇的圖像作為模板圖像較合適。圖像配準采用了簡單的平移和旋轉(zhuǎn)，表1結(jié)果表明，對序列圖像的剛性變換明顯提高了校正的準確性。平移加旋轉(zhuǎn)配準后的平均CC值比僅平移配準的平均CC值平均提高了0.047，表明旋轉(zhuǎn)沒有明顯提高平移配準的效果（P＞0.05）。張冀等[7]在研究雙模肝超聲造影圖像呼吸運動校正時，僅用平移配準灰度圖像序列仍獲得理想的校正結(jié)果。然而，由于本實驗采用的病例例數(shù)較少，平移加旋轉(zhuǎn)圖像配準是否能提高單一平移配準效果還需在更多樣本中進行驗證。

對超聲造影圖像序列中呼吸運動校正的評價采用了WSTT參數(shù)圖質(zhì)量的評估，WSTT是在平均過渡時間的基礎(chǔ)上構(gòu)建的一種簡單的曲線參數(shù)。超聲造影時肝實質(zhì)的延遲相持續(xù)時間一般較長，超過5 min，這可能與巨噬細胞吞噬微泡有關(guān)[9-12]。體外實驗發(fā)現(xiàn)，肝中特殊的巨噬細胞——枯否細胞吞噬了7.3%的SonoVue[12]，這導(dǎo)致造影劑增強后很難快速消退，使得TIC下坡段時間不易計算。本實驗發(fā)現(xiàn)，WSTT通過設(shè)置的經(jīng)驗參數(shù)值能較好地評價HCC超聲造影病例呼吸運動的參數(shù)圖質(zhì)量，該參數(shù)圖是否能有效評價其他類型肝腫瘤病例還需進一步實驗證明。

由此可見，本文所提出的呼吸運動校正方法簡單、實用，具有用戶友好性。實驗結(jié)果表明，它能增加單模肝超聲造影圖像序列定量分析的準確性，具有一定的臨床應(yīng)用潛力，從而有助于提高肝腫瘤的鑒別診斷效率，但將來還需在更多病例中驗證該方法的穩(wěn)定性。

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（收稿：2014-03-11 修回：2014-06-28）

Respiratory motion gating method based on liver contrast-enhanced ultrasound images of single mode

ZHANG Ji1,LI Qiong-ling2,ZHU Xiao-lin3,LI Tao1,ZHENG Shi-qiang1,MI Yong-wei1,LI Yi-yong1,LI Ya-qin4
(1.Department of Medical Engineering,Wuhan General Hospital of Guangzhou Military Area Command,Wuhan 430070, China;2.School of Biological Science and Medical Engineering,Beihang University,Beijing 100191,China;3.Department of Ultrasonography,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,Tianjin 300060,China;4.School of Mathematic&Computer Science,Wuhan Polytechnic University,Wuhan 430070,China)

ObjectiveTo reduce the effects of respiratory motion in the quantitative analysis based on liver contrast-enhanced ultrasound (CEUS)image sequences.MethodsThe image gating method and the iterative registration method using model image were adopted to register liver contrast-enhanced ultrasound image sequences of single mode.The feasibility of the proposed respiratory motion correction method was explored preliminarily using ten hepatocellular carcinomas CEUS cases,and the effectiveness of this method was demonstrated.ResultsAfter correction,the quality of the weighted sum of transit time parametric maps derived from liver CEUS image sequences were improved greatly.Moreover,the mean correlation coefficients between the images from frame selection and model images increased by an average of 0.26±0.15. The deviation values of time-intensity curve fitting derived from CEUS sequences after the correction decreased by an average of 34.47±10.9.ConclusionThe proposed correction method could improve the accuracy of quantitative analysis based on liver CEUS image sequences of single mode,which would help in enhancing the differential diagnosis efficiency of liver tumors.[Chinese Medical Equipment Journal，2014，35（11）：15-18，64]

contrast-enhanced ultrasound;single mode;respiratory motion;image registration;liver

R318；R445

A

1003-8868（2014）11-0015-05

10.7687/J.ISSN1003-8868.2014.11.015

廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院課題（YZ201424）；國家青年科學(xué)基金（81401474）；湖北省教育廳青年創(chuàng)新基金（Q20131706）

張 冀（1978—），女，博士，主管技師，主要從事醫(yī)學(xué)圖像處理與分析方面的研究工作，E-mail：zhangji37@163.com。

430070武漢，廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院醫(yī)學(xué)工程科（張 冀，李濤，鄭詩強，米永巍，李怡勇）；100191北京，北京航天航空大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院（李瓊玲）；300060天津，天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院超聲科（朱曉琳）；430070武漢，武漢輕工大學(xué)數(shù)學(xué)與計算機學(xué)院（李雅琴）