陽 諾 馬 輝 冼 磊* 陳銘伍

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院1心胸外科，2結直腸肛門外科，南寧市 530021)

·微創(chuàng)醫(yī)學技術前沿·

BRCA1、RRM1和TUBB3基因在非小細胞肺癌中的表達及其與化療的關系▲

陽 諾1馬 輝2冼 磊1*陳銘伍1

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院1心胸外科，2結直腸肛門外科，南寧市 530021)

肺癌已成為世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，根治性手術切除及術后輔助化療是其主要的治療方法。然而，由于腫瘤細胞的耐藥性，對于非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者術后輔助化療的效果卻不盡如人意。近年來，研究表明有效預測NSCLC患者化療敏感性和耐藥性的靶向分子和指標有助于提高NSCLC個性化化療效果。本文就BRCA1、RRM1和TUBB3基因作為預測NSCLC化療療效的重要參考指標的研究現狀作一綜述。

肺癌；BRCA1；RRM1；TUBB3；化療

肺癌已成為世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，在所有惡性腫瘤當中，肺癌的發(fā)病率已占到80%。循證醫(yī)學的研究表明，對于Ⅰ～ⅢA期的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者，手術仍是主要的治療方法，并且需在根治性腫瘤切除之后依據腫瘤分期給予必要的輔助化療[1]。然而，由于腫瘤細胞的耐藥性，對于NSCLC患者的術后輔助化療效果卻不理想。近年來，對于NSCLC術后患者如何合理地選擇化療藥物，如何通過提高化療藥物的療效從而提高患者的生存率成為了研究的熱點問題。研究證實，對于一些分子標志物的檢測有利于構建“個體化”的治療方案及提高術后輔助化療的效果。例如，BRCA1、RRM1及TUBB3基因的表達水平與術后輔助化療的效果密切相關，因此他們有可能成為預測術后輔助化療效果的重要因素，從而指導“個體化”治療方案的確定[2，3]。本文將就這方面的研究進展作一綜述。

1 BRCA1的表達及對藥物療效的影響

BRCA1(breast cancer susceptibility gene l，乳腺癌易感基因1)定位于人類17q21號染色體上，包含21個外顯子，在DNA的損傷修復中發(fā)揮重要作用，同時也參與核苷酸切除修復(nucleotide excision repair，NER)和同源重組修復?；A研究已表明，下調BRCA1的表達可增加乳腺癌細胞株對順鉑的敏感性，并可導致抗微管藥物的耐藥；而上調BRCA1的表達可增加卵巢癌細胞株對順鉑的耐藥性。這些研究結果表明，BRCA1可影響不同的腫瘤細胞對不同化療藥物的敏感性。

目前，對于NSCLC患者的標準化療方案主要是以鉑類藥物順鉑為基礎并聯合吉西他濱、紫杉醇、長春瑞濱等第三代化療藥物。Taron等[4]首次報道了BRCA1的表達水平與肺癌化療的耐藥性相關。Taron等對55例接受了吉西他濱/順鉑(gemcitabine and cisplatin，GP)化療方案并經手術切除的ⅡB-ⅢB的NSCLC患者樣本BRCA1表達情況進行了檢測，結果發(fā)現，BRCA1低表達患者的化療反應率高于中、高表達患者(分別為66.7%、57.1%和58.3%)。隨后的一些相關研究[5～10]均表明：對接受含鉑類化療方案的NSCLC患者而言，BRCA1低水平或陰性表達的患者其化療有效率高于BRCA1高水平或陽性表達的患者。

但Wang等[11]進行的一項研究提示，BRCA1對化療有效率的影響還與化療藥物的種類相關，例如BRCA1的表達水平與順鉑的敏感性成負相關，但與多西紫杉醇的敏感性呈正相關。Boukovinas等[12]通過檢測102例采用吉西他濱聯合多西紫杉醇化療方案的晚期NSCLC患者腫瘤組織中BRCA1的表達情況與化療有效率的關系，結果提示BRCA1呈高水平表達的患者其化療反應率高于BRCA1呈中、低水平表達的患者(分別為58.6%、13.8%、27.6%，P=0.002)。其他的一些相關研究[13，14]也得出了相似的結論。

然而，也有一些研究[15～18]發(fā)現BRCA1基因與NSCLC化療敏感性無明顯相關性，甚至與上述結論相反。為此，Yang等[19]對相關研究進行了系統回顧及meta分析，結果表明在晚期NSCLC患者中，對以鉑類為基礎的化療方案，BRCA1低水平或陰性表達的患者可獲得更好的客觀緩解率(objective response rate，ORR)、總體生存率(overall survival，OS)和無進展生存率(progress free survival，PFS)；然而以紫杉醇為基礎的化療方案中，BRCA1高水平或陽性表達的患者可獲得更好的ORR。

2 RRM1的表達及對藥物療效的影響

核苷酸還原酶M1(ribonucleotide reductase subunit1，RRM1)是核苷酸還原酶(ribonucleotide reductase，RR)的亞結構， 位于染色體11q15.5，不僅是核苷酸的結合位點，同時也是核苷類似結構化療藥物的結合位點。核糖核苷酸還原成脫氧核糖核苷酸是DNA合成的重要步驟，核苷酸還原酶使5′二磷酸核糖核苷酸轉化成5′二磷酸脫氧核糖核苷酸， 而吉西他濱為核苷酸還原酶抑制劑，通過競爭影響DNA的合成而起到殺傷腫瘤的目的?；A研究[20]顯示，RRMl是核苷酸還原酶中唯一有的影響吉西他濱療效的成份，常作為預測吉西他濱療效的標志物。Bepler等[21]通過體外實驗發(fā)現，RRM1的表達上調3倍，吉西他濱、順鉑、卡鉑的IC50分別上升8倍、1.2倍和1.5倍，而RRM1的表達下調則出現相反的趨勢。說明RRM1的表達對吉西他濱的影響是主要的。劉德森等[22]采用免疫組化S-P法檢測了60例接受吉西他濱+順鉑化療方案的Ⅲb、Ⅳ期NSCLC患者RRM1的表達情況及其與化療效果的關系，結果提示：RRM1呈低表達患者其中位生存期明顯高于高表達患者(分別為16.5個月和5.3 個月)，表明RRM1低表達有利于吉西他濱聯合順鉑的化療方案，RRM1基因表達的水平與吉西他濱化療效率聯系緊密。

3 CIassⅢβ-tubuIin的表達對抗微管藥的影響

抗微管藥主要通過影響腫瘤細胞增殖過程中微管的聚合和解聚而發(fā)揮抗腫瘤作用，紫杉類藥物主要通過結合微管的主要成分β-tubu1in發(fā)揮作用。Seve等[23，24]研究了91例晚期NSCLC患者，其中47例采用紫杉醇方案，結果顯示CIassⅢ β-tubuIin(TUBB3)低表達者有效率明顯優(yōu)于高表達者(分別為61.9%、12.5%，P<0.001)，且前者的PFS和OS均好于后者(P<0.004和 0.002)；而另外44例采用吉西他濱方案的對照組中，CIassⅢ β-tubuIin的表達水平和療效無明顯相關性，高、低表達者有效率均為33.3%。該研究結果表明，對于CIassⅢ β-tubuIin低表達的NSCLC患者，采用紫杉醇方案明顯優(yōu)于高表達患者，從而提示對于CIassⅢ β-tubuIin高表達的NSCLC患者需尋找紫杉醇以外的藥物進行治療。而CIassⅢ β-tubuIin表達水平的高低對于非抗微管藥吉西他濱的療效并不產生影響。

長春瑞濱是另一種抗微管藥物，在研究中[24]同樣發(fā)現，對于晚期NSCLC患者，CIassⅢ β-tubuIin呈低表達的患者在化療有效率、PFS、OS均優(yōu)于高表達者。然而，Save等[25]在一項回顧性研究中發(fā)現，部分CIassⅢ β-tubuIin呈高表達的NSCLC患者較低表達者更受益于長春瑞濱和順鉑的聯合化療，這與之前的研究結果相矛盾。針對該問題，Yang等[26]對相關資料進行了回顧性研究及meta分析，研究中納入了既往28項研究中共2 401例NSCLC患者，分析結果表明，在采用紫杉類/長春瑞濱為基礎的化療方案的NSCLC患者中，TUBB3呈高表達的患者無論在ORR、EFS還是OS方面均低于低表達患者。該結論進一步支持了TUBB3對于采用紫杉類/長春瑞濱化療方案的NSCLC患者療效的預測價值。

4 BRCA1、RRM1和TUBB3基因的聯合檢測

雖然以上所提及的基因在預測NSCLC患者的預后方面有一定作用，但是至今已有多項研究表明，僅作單獨的一種基因檢測對評估NSCLC患者預后的作用有限，多種基因的聯合檢測有利于提高預測的準確性[27，28]。目前的研究證實，除了以上所提及的BRCA1、RRM1和TUBB3以外，其他一些基因如ERCC1(excision repair cross-complementing 1，切除修復交叉互補基因1)、BAG-1(Bcl-2 associated athanogene-1，Bcl-2結合抗凋亡基因1)、EGFR(epidermal growth factor receptor，表皮生長因子受體)、K-ras基因等均是能夠預測NSCLC患者預后的重要標志物。

4.1 BRCA1與RRM1的聯合應用 Boukovinas等[29]研究了96例均采用吉西他濱-多西紫杉醇方案(docetaxel and gemcitabine，DG方案)化療的NSCLC患者的PFS與BRCA1、RRM1表達之間的關系，結果提示BRCA1中表達+RRM1低表達或BRCA1高表達+ RRM1低表達或BRCA1高表達+RRM1中表達的共24例患者處于低風險；BRCA1+RRM1均呈低表達或BRCA1+RRM1均呈高表達或BRCA1中表達+ RRM1高表達的共42例患者處于中風險；BRCA1低表達+ RRM1中表達或BRCA1+RRM1均呈中表達或BRCA1低表達+RRM1高表達的共30例患者處于高風險。由此我們可以看到，當BRCA1呈中度或高度表達、RRM1呈低度或中度表達時，患者對DG化療方案的反應較好。分析原因，如上所述，可能與BRCA1可預測多西紫杉醇的療效， 而RRM1可預測吉西他濱的療效有關。

4.2 BRCA1與TUBB3的聯合應用 萬一元等[30]研究了87例采用紫杉醇-順鉑方案(taxol and cisplatin，TP方案)化療的NSCLC患者。研究中將患者分成4組，分別是BRCA1、TUBB3均呈低表達的為A組；均呈高表達的為B組；BRCA1呈高表達、TUBB3呈低表達的為C組；BRCA1呈低表達、TUBB3呈高表達的為D組。結果提示，A組的化療反應率(response rate，RR)顯著高于其他各組(分別為60.7%、34.8%、47.4%和35.3%，P<0.05)；此外，A組的平均存活時間(mean survival time，MST)、PFS也明顯長于其他各組。研究結果表明，TP方案可能更適合于BRCA1、TUBB3均呈低表達的NSCLC患者。

4.3 BRCA1、RRM1和ERCC1的聯合應用 ERCC1基因位于染色體19q13.2-13.3上，主要參與DNA 的切割與修復，發(fā)揮限速調節(jié)的重要作用。多項研究表明[31，32]：高表達的ERCC1 基因在NSCLC 患者不同的臨床分期中呈現不同的作用，即在行了根治性手術切除并且無淋巴結轉移的早期NSCLC 患者，ERCC1的高表達有助于對畸變腫瘤基因的修復，從而發(fā)揮其保護效應；然而相反的，隨著患者臨床分期的不斷進展，ERCC1的高表達卻轉化為使化療藥物對引起畸變的DNA發(fā)揮促進其修復的作用，從而造成對鉑類化療藥物的耐藥，降低含鉑化療方案的化療反應率，無益于患者預后。因此，我們可以通過對ERCC1 表達水平的檢測，來提前判斷患者對順鉑的反應率，從而制定出個體化的治療方案。一項研究提示[33]，當僅以BRCA1作為預測指標時，采用含鉑化療方案的NSCLC患者BRCA1陰性表達的化療反應率為57.5%，陽性表達的化療有效率為30%(P<0.05)；而將BRCA1、RRM1、ERCC1三個指標作為聯合預測指標時，三者均呈陰性的患者其化療有效率可達66.7%，均呈陽性的患者化療有效率為31.8%。研究結果提示我們，應用BRCA1、RRM1和 ERCC1進行聯合檢測時，患者可獲得更大的益處。此外，研究發(fā)現[34]，在NSCLC患者中，BRCA1和ERCC1、BRCA1和EGFR彼此間的表達呈正相關；谷海燕等[35]的研究同樣發(fā)現，ERCC1與BRCA1的表達呈明顯正相關。以上研究結果提示，在NSCLC患者中，不同的標志物之間存在著某種內部聯系，因此將不同的標志物進行聯合檢測具有重要意義。

5 結 論

臨床實踐已經證實，同樣是采用輔助化療措施，然而對于不同的晚期NSCLC患者其療效卻相差甚遠。目前為止，化療的總體有效率僅為20%～40%，中位生存期8～10個月，5年生存率不足15%。盡管如此，仍有一小部分患者在化療之后不僅病情得不到任何改善，然而卻承受了化療所引起的副作用。理論上，術后輔助化療能有效控制腫瘤的復發(fā)和轉移，從而延長其遠期生存率，然而由于較低的化療有效率，一些問題開始逐漸呈現，例如：哪些患者適合術后輔助化療、針對不同的患者如何選擇合適的化療方案……為了提高化療療效并有效減少化療毒副反應，制定出針對不同的NSCLC患者“個體化”的化療方案。近年來一些諸如基因、蛋白類物質等的生物性標記物逐漸被發(fā)現。在腫瘤組織中通過檢測BRCA1、RRM1、TUBB3、ERCC1等基因的表達水平從而制定出針對不同的NSCLC患者的“個體化”治療方案是目前研究的熱點問題。

但同時，許多的研究也發(fā)現，僅單獨檢測某一種基因并不能準確判斷預后，多種基因的聯合檢測有利于提高預測的準確性。因此，需要我們進行更多的具有前瞻性的臨床研究來發(fā)現更為合理的基因聯合檢測項目，依據檢測結果我們可以發(fā)現不同的NSCLC患者對不同的化療藥物的敏感性和耐藥性，從而為制定出“個體化”的化療方案提供重要參考。

綜上所述，依據聯合基因檢測結果，針對不同的NSCLC患者制定出不同的“個體化”治療方案是今后腫瘤治療的一個新方向。

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微創(chuàng)醫(yī)學技術信息動態(tài)

人造肌肉的前景

人造肌肉能幫助人們眨眼，讓機器魚在水中游，能讓浮標從海洋中吸取能量。不久之后，科學家就可利用如絲線一般的能在加熱時伸展、冷卻時收縮的納米高分子聚合物，制作細胞膜、藥物傳遞設備和人造心肌纖維。在維吉爾·珀爾席的領導下，美國賓夕法尼亞大學的研究人員們已經展示，這些細細的高分子聚合物可以足夠堅韌，能提起一枚相當于自身重量30倍的硬幣。制造這種材料的關鍵在于，找到可作為構造單元的高分子聚合物，能夠按照預定程序，自我組裝成特定結構，比如心臟組織等。

TheexpressionofBRCA1,RRM1andTUBB3andtheirrelationshipwithchemotherapyinpatientswithnon-smallcellcancer

YANGNuo1,MAHui2,XIANLei1,CHENMinwu1

(1DepartmentofCardiothoracicSurgery; 2DepartmentofColorectalandAnalSurgery,TheFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,P.R.China)

Lung cancer (NSCLC) has become one of the most common and fatal malignant tumors worldwide. Radical operation and postoperative adjuvant chemotherapy are its main treatment methods.However,because of the drug resistance of tumor cell, the effect of postoperative adjuvant chemotherapy is not satisfactory for non-small cell cancer(NSCLC) .Recently, studies demonstrates that effective predictive markers of chemo-sensitivity and drug resistance will be beneficial to the individual treatment of NSCLC patients. This article will review the evidences regarding breast cancer susceptibility gene 1 (BRCA1),ribonucleotide reductase subunit 1(RRM1),and β-tubulin ClassⅢ (TUBB3)as new predictive markers for chemotherapy of NSCLC.

Lung Cancer;Breast cancer susceptibility gene 1;Ribonucleotide reductase subunit 1; β-tubulin ClassⅢ;Chemotherapy

廣西科學研究與技術開發(fā)計劃項目(合同號：桂科攻10124001A-44)；廣西區(qū)衛(wèi)生廳科研項目(合同號：Z2011329)

陽諾(1981～)，男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：胸部腫瘤。

R 734.2

A

1673-6575(2014)04-0389-05

10.11864/j.issn.1673.2014.04.01

2014-03-22

2014-05-26)

*通訊作者