穆燕芳，張婷婷，席春華，周 群

（安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 合肥 230061）

◇藥物與臨床◇

美多巴停用致惡性綜合征2例報道

穆燕芳，張婷婷，席春華，周 群

（安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 合肥 230061）

目的 探討惡性綜合征的臨床表現(xiàn)，了解導致惡性綜合征的誘因。方法 報道2例患者因停用美多巴導致的惡性綜合征，復習相關文獻進行討論。結果 2例患者均為長時間服用美多巴突然停用導致的惡性綜合征，而急性低鈉血癥和感染會誘發(fā)和促進惡性綜合征的發(fā)生。結論 惡性綜合征是臨床較重的急癥，臨床醫(yī)師應提高對該病的認識。

美多巴；惡性綜合征；帕金森病

惡性綜合征（malignant syndrome，MS）是抗精神病藥物所致的嚴重不良反應，主要表現(xiàn)為肌強直、高熱、意識障礙以及肌酶升高。既往認為 MS的發(fā)生是大劑量服用抗精神病藥（如酚噻嗪類、丁酰苯類等）阻斷了腦內(nèi)多巴胺受體，使黑質(zhì)—紋狀體系統(tǒng)及下丘腦多巴胺能神經(jīng)元傳遞紊亂所致［1］。后來的研究顯示，抗精神病藥物并非是造成 MS的唯一原因，帕金森病患者突然停用美多巴也可能會導致 MS，但具體的神經(jīng)機制目前還不清楚。現(xiàn)將我院收治的2例因突然停用美多巴導致的 MS病例報道如下。

1 臨床資料

例1患者，男性，農(nóng)民，75歲，系“頭昏、頭暈2 d”于2012年8月14號入住我院神經(jīng)內(nèi)科。2011 年1月診斷為多發(fā)性腦梗死，帕金森綜合征，高血壓病3級（極高危），平時服用氯吡格雷50 mg qd，美多巴1片早、中，1／2片 晚，硝苯地平控釋片 30 mg qd。入院查體：T：36.4℃，P：72次／分，R：18次／分，BP：150／80 mmHg，心、肺、腹部體檢無異常。神志清楚，對答切題，言語尚清晰，兩側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，右側鼻唇溝稍淺，伸舌偏右，頸軟，右側上下肢肌力 4級，右側肢體肌張力鉛管樣高，右側上肢可見輕微靜止性震顫，左側肢體肌力5級，左側肌張力呈輕度鉛管樣增高，右側巴氏征（+），左側巴氏征（-）。2012年 8月14號外院頭顱 CT檢查提示：左側丘腦及右側小腦多發(fā)性腦梗死，考慮為陳舊性。入院時急診電解質(zhì)檢查：血鈉：119 mmol·L-1，氯：82 mmol·L-1，鉀：3.9 mmol· L-1，鈣：2.21 mmol·L-1，。治療上予以靜脈及口服補充鈉鹽、抗血小板聚集以及營養(yǎng)神經(jīng)等對癥治療。入院第2天晚出現(xiàn)意識不清，不言語，兩眼緊閉，四肢肌強直，全身潮濕出汗及唾液分泌物增多，四肢可見大幅度震顫。當時測體溫：37.4℃；急診心電圖檢查示：竇性心動過速（心率：125次／分）；胸片檢查未見明顯異常；腰穿腦脊液檢查：測壓力：90 mmH2O，腦脊液常規(guī)檢查未見異常；腦脊液生化示：氯：115 mmol·L-1，糖：3.3 mmol·L-1，蛋白：430 mg·L-1；血肌酸肌酶：235.2 U·L-1，乳酸脫氫酶：138 U·L-1。追問病史，患者陪護訴：入院后患者自行停用美多巴。考慮為突然停用美多巴導致的惡性綜合征。予插胃管，鼻飼美多巴1片bid，患者癥狀約在12 h后逐漸緩解，神志轉清，正常交流，吞咽功能恢復。4 d后肌酶和電解質(zhì)復查正常。

例2患者，女，73歲。系“動作遲緩伴肢體抖動1年，加重1 d”于2012年8月17號入院。1年前患者出現(xiàn)動作遲緩伴雙上肢抖動，曾在外院診斷為帕金森病，予以美多巴1／2片tid口服。入院前2 d因嘔吐自行停用美多巴。入院前 1 d患者出現(xiàn)嗜睡、發(fā)熱、肢體抖動及動作遲緩明顯加重，不能行走，后到我院就診予收住院。既往有高血壓病病史多年，平時未服藥。入院查體：T：39.1℃，P：100次／分，R：18次／分，BP：135／75 mmHg，咽部稍充血，HR：100次／分，肺（-）。腹平軟，無壓痛。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：昏睡狀態(tài)，言語含糊，表情呆板，反應遲鈍，兩側瞳孔等大瞪圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏，兩側鼻唇溝對稱，伸舌不偏，頸部稍僵硬，四肢肌張力呈齒輪樣增高，四肢肌力 5級，雙上肢可見靜止性震顫，四肢腱反射減弱，兩側共濟試驗檢查不能配合，雙側巴氏征（-）。入院后血電解質(zhì)檢查示：鈉：124 mmol·L-1，氯：95 mmol·L-1，鉀：3.8 mmol·L-1，鈣：2.26 mmol·L-1；血肌酸激酶：202.6 U·L-1，乳酸脫氫酶：202.7 U·L-1；血常規(guī)示：白細胞：12.61 ×109／L，中性粒細胞百分比：93.5%，血紅蛋白（HGB）101 g·L-1，血小板（PLT）97×109／L；胸片檢查未見明顯異常。入院診斷考慮為帕金森病，惡性綜合征，上呼吸道感染，低鈉血癥，予物理降溫，補鈉及美多巴1／2 tid，金剛烷胺 0.1 bid口服，同時予以抗感染等對癥治療。入院第 2天患者神志轉清，體溫最高仍達39℃，動作遲緩明顯好轉，能自行下床行走。入院第3天患者體溫逐漸恢復正常，復查電解質(zhì)和肌酶正常，血常規(guī)復查示：白細胞：7.65 ×109／L，中性粒細胞百分比：87.1%，HGB：96 g· L-1，PLT：93×109／L。1周后患者病情穩(wěn)定出院。

2 討論

目前對帕金森病患者撤藥所致 MS尚無統(tǒng)一的診斷標準，部分學者建議采用改良的 Levenson的MS診斷標準［7-8］作為診斷帕金森病患者撤藥所致MS的參考。具體標準為：具備以下3個主要表現(xiàn)或2個主要表現(xiàn)同時伴有 4個次要表現(xiàn)即可診斷：（1）主要表現(xiàn)：發(fā)熱，帕金森原有癥狀的惡化，血清肌酸激酶（CK）升高。（2）次要表現(xiàn)：心動過速，血壓異常，呼吸頻率加快，意識障礙，出汗異常，白細胞增多。本文2例符合以上標準。

臨床上美多巴撤藥導致的MS和抗精神病藥物引起的MS癥狀較相似，但兩者的基礎疾病和誘因卻不同。由于帕金森病患者體內(nèi)出現(xiàn)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性，導致體內(nèi)的多巴胺含量減少，當突然停用美多巴時，多巴胺活性迅速下降，使中樞及外周的多巴胺能神經(jīng)元功能紊亂，產(chǎn)生 MS［8］，脫水、感染、腦血管病以及心理壓力均會引起病情惡化［9］。有研究表明，在多巴胺功能減退的條件下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的急性氯化鈉紊亂會導致自主神經(jīng)功能紊亂高熱和精神異常［10］。本文 2例患者入院時均存在嚴重的低鈉血癥，在停用美多巴1 d后出現(xiàn) MS，且臨床表現(xiàn)較嚴重，以意識障礙、錐體外系癥狀和自主神經(jīng)功能紊亂為主要表現(xiàn)，提示急性低鈉血癥可能參與了 MS的發(fā)病過程。目前認為急性低鈉血癥會導致大腦彌漫性水腫，而以基底節(jié)區(qū)、大腦皮質(zhì)和下丘腦為主，而上述區(qū)域可能也是 MS的主要病變腦區(qū)［11］。本文報道的第 2例患者同時還存在感染，而既往的研究已經(jīng)證實感染可以誘發(fā)美多巴停用導致 MS［9］。從上述 2例患者可以看出，盡管兩者均存在意識障礙及錐體外系癥狀為主要表現(xiàn)的惡性綜合征，但其臨床表現(xiàn)也并不完全相同，應引起臨床醫(yī)師的重視。

［1］ 汪 洋.55例抗精神病藥物的不良反應報告分析［J］.安徽醫(yī)藥，2010，14（3）：358-360.

［2］ 方馨怡，蔣幸衍，徐 清.奧氮平引起惡性綜合征 1例［J］.臨床精神醫(yī)學雜志，2011，21（6）：370.

［3］ 陳國平，徐麗華，趙國平，等.奎硫平與丙戊酸鈉聯(lián)用致惡性綜合征一例［J］.中華精神科雜志，2012，45（4）：195.

［4］ Ghaffari N，Dossett E，Lee RH，et al.Antipsychotics leading to neuroleptic malignant syndrome in pregnancy［J］.Obstet Gynecol，2012，119（2 Pt 2）：436-438.

［5］ Ishioka M，Yasui-Furukori N，Hashimoto K，et al.Neuroleptic malignant syndrome induced by lamotrigine［J］.Clin Neuropharmacol，2013，36（4）：131-132.

［6］ Szota A，Oglodek E，Araszkiewicz A.Fever development in neuroleptic malignant syndrome during treatment with olanzapine and clozapine［J］.Pharmacol Rep，2013，65（2）：279-287.

［7］ Levenson JL.Neuroleptic malignant syndrome［J］.Am J Psychiatry，1985，142（10）：1137-1145.

［8］ 董 寧，陳秋惠，張 穎，等.帕金森病相關惡性綜合征的研究進展［J］.中國老年學雜志，2013，33（14）：3527-3528.

［9］ Hashimoto T，Tokuda T，Hanyu N，et al.Withdrawal of levodopa and other risk factors for malignant syndrome in Parkinson＇s disease ［J］.Parkinsonism Relat Disord，2003，9（Suppl 1）：S25-S30.

［10］Lenhard T，Külkens S，Schwab S.Cerebral salt-wasting syndrome in a patient with neuroleptic malignant syndrome［J］.Arch Neurol，2007，64（1）：122-125.

［11］Arieff AI，Ayus JC.Pathogenesis of hyponatremic encephalopathy.Current concepts［J］.Chest，1993，103（2）：607-610.

Madopar withdrawal induced malignant syndrome：report of two cases

MU Yan-fang，ZHANG Ting-ting，XI Chun-hua，et al
（Department of Neurology，the Third Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei，Anhui 230061，China）

Objective To investigate the Clinical features and other risk factors for malignant syndrome（MS）.Methods we reported two patients with MS who suddenly stop their madopar treatment and review of the previous literature.Results 2 patients with MS were taking madopar for a long time because of abrupt discontinuation madopar，and acute hyponatremia and infection can induce and worsen MS.Conclusion MS is a clinical heavier emergency.Clinicians should improve the understanding of early diagnosis of the MS.

madopar；malignant syndrome；parkinson’s disease

10.3969／j.issn.1009-6469.2014.05.048

2013-09-26，

2014-01-13）

國家自然科學基金資助項目（No 81301095）；安徽省高校省級自然科學基金項（No KJ2011Z198）