李　康　綜述　胡偉新　審校

別嘌呤醇廣泛用于痛風、高尿酸血癥，包括慢性腎臟病伴高尿酸血癥的治療，但0.1％～0.4％的患者服藥后會出現(xiàn)嚴重皮膚過敏反應[1，2]。盡管其發(fā)生率低，但死亡率高。

近年來，且由于肥胖、腎功能不全及高血壓發(fā)病率逐年上升，高尿酸血癥及痛風的發(fā)病率也隨之上升，因此大量使用別嘌呤醇，可能導致嚴重皮膚過敏反應甚至死亡的發(fā)生率升高。故明確別嘌呤醇過敏反應的風險因素，尋找預測別嘌呤醇過敏反應的標記物顯得尤為重要。近來研究發(fā)現(xiàn)HLA-B*5801基因型與別嘌呤醇誘導的嚴重皮膚過敏反應密切相關(guān)[2]，最新的美國臨床藥理學治療指南[3]也提出有必要在口服別嘌呤醇之前檢測患者HLA-B*5801基因型，而該基因型在發(fā)生過敏反應的亞洲人群中陽性率更高，因此更有必要檢測。同時研究還發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇劑量、腎功能不全及利尿劑的合用等也是別嘌呤醇誘導的皮膚過敏反應的風險因素。

別嘌呤醇過敏反應的臨床表現(xiàn)

約2％服別嘌呤醇的患者臨床出現(xiàn)輕重不一的皮膚過敏反應[1]，從輕度的斑丘疹(MPE)到嚴重皮膚過敏反應(SCARs)。其中MPE主要表現(xiàn)為對稱性的皮膚紅斑或丘疹，通常不累及黏膜。而嚴重皮膚過敏反應相對罕見，發(fā)生率約0.1％～0.4％[1，2]，包括藥物高敏反應綜合征(DRESS)，中毒性表皮壞死松解癥(TEN)和Stevens-Johnson綜合征(SJS)。其中SJS和TEN被認為是同一種疾病發(fā)展的不同階段，表現(xiàn)為皮膚或黏膜上累及不同比例體表面積的快速發(fā)展的斑疹和靶樣皮損，SJS較為局限，累及<10％的體表面積，而TEN更為嚴重，累及≥30％的體表面積，SJS/TEN介于二者之間，累及10％～30％的體表面積。DRESS是指除皮疹(包括TEN，SJS，多形性紅斑、彌漫性斑丘疹或剝脫性皮炎)外，還常伴發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大及血液系統(tǒng)異常(如嗜酸性粒細胞增多、非典型性淋巴細胞增多)，并導致及以下至少一種疾?。杭毙愿渭毎麚p傷、肺炎、心包炎及腎炎。既往研究顯示SJS、TEN和DRESS的死亡率分別為1％～5％、30％和10％[4]。別嘌呤醇的廣泛應用及SCARs的高死亡率提示，尋找預測過敏反應發(fā)生的標記物非常必要。

HLA-B*5801基因型與別嘌呤醇過敏反應發(fā)病機制

既往有多項研究對別嘌呤醇過敏反應機制進行了探討。Naisbitt等[5]的研究認為別嘌呤醇-SJS/TEN是一種T細胞介導的免疫反應：HLA-I類分子識別別嘌呤醇，并誘導了CD8+T淋巴細胞的擴增。Yun等[6]的研究也發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇過敏反應是一種次黃嘌呤(別嘌呤醇代謝產(chǎn)物)特異性的T細胞免疫反應。其通過對別嘌呤醇過敏反應患者的外周血標本進行淋巴細胞轉(zhuǎn)化實驗，發(fā)現(xiàn)HLA-B*5801基因和高血次黃嘌呤濃度均為別嘌呤醇特異性T淋巴細胞反應的影響因素。別嘌呤醇與HLA-B*5801密切關(guān)系的發(fā)現(xiàn)高度提示，別嘌呤醇過敏反應可能是一種HLA限制性的T細胞免疫反應，由于HLA-B基因是人類基因組中最具多形性的基因，不同的等位基因編碼的HLA-B分子可能對別嘌呤醇的親和力不同，而高親和力的HLA-B分子更易與別嘌呤醇結(jié)合從而引起過敏反應。Chung等[7]已經(jīng)證實與卡馬西平強烈相關(guān)的HLA-B*1502與卡馬西平中的5種多肽存在高親和力，是否HLA-B*5801也對別嘌呤醇中的一些多肽有高親和力仍有待探索。

關(guān)于別嘌呤醇、HLA分子及T細胞受體之間的相互關(guān)系存在三種假說。(1)半抗原假說:最常用于解釋遲發(fā)性皮膚過敏反應，指藥物與T細胞受體及HLA分子非共價性結(jié)合，進而誘發(fā)T細胞免疫反應。(2)半抗原假說：藥物/藥物代謝產(chǎn)物為小分子物質(zhì)，不能直接誘導T細胞免疫反應，而是作為半抗原，與蛋白質(zhì)或多肽共價結(jié)合后被提呈給T細胞，激活T細胞。(3)最近研究發(fā)現(xiàn)：與HLA-B*5701密切相關(guān)的阿巴卡韋與HLA-B*5701肽結(jié)合凹槽底部非共價鍵結(jié)合，導致B*5701 多肽親和特性發(fā)生明顯的變化,尤其是對P9位氨基酸殘基的選擇性產(chǎn)生了顯著影響，改變了B*5701 的抗原提呈特性,并誘導出一類全新抗原肽,從而激發(fā)特異T細胞的自身免疫應答,進而導致藥物過敏反應的發(fā)生[8]，是否別嘌呤醇也改變了HLA-B*5801多肽親和特性導致過敏反應仍有待證實。別嘌呤醇-SCARs發(fā)生的大面積皮膚壞死目前認為主要是由細胞毒蛋白：Fas-FasL、穿孔素/顆粒酶B、顆粒溶素介導。

迄今為止，HLA-B*5801基因如何在別嘌呤醇過敏反應中發(fā)揮作用仍有待證實及闡明。

基因與別嘌呤醇過敏反應相關(guān)性

HLA-B*5801基因型與別嘌呤醇過敏反應相關(guān)性1989年，Chan和Tan[9]首次對中國南方人群中別嘌呤醇過敏反應與HLA基因型之間的關(guān)系進行了探索，結(jié)果顯示HLA-B17/BW58與別嘌呤醇過敏反應密切相關(guān)。此后Hung等[10]對臺灣漢族人群中51例別嘌呤醇-SCARs患者進行了基因關(guān)聯(lián)分析，對照組為135例別嘌呤醇耐受的患者和93例健康受試者，首次發(fā)現(xiàn)了HLA-B*5801基因與別嘌呤醇-SCARs之間的密切關(guān)系：別嘌呤醇-SCARs組患者均攜帶HLA-B*5801基因，僅20例(15％)的耐受患者(OR 580，95％CI 34.4～9 780.9，Pc 4.7×10-24)及19例(20％)的健康受試者(OR 393.5,95％CI 23.2～6 665.26，Pc 8.1× 10-18)攜帶HLA-B*5801基因(表1)[10-19]。之后相繼開展多項研究，其中亞洲及歐洲多個國家均報道了HLA-B*5801與別嘌呤醇-SCARs密切相關(guān)(表1)[10-19]。然而，這些觀察性研究均存在樣本量小，缺乏足夠說服力的局限性。最近的一篇Meta分析[11],回顧分析了2011年6月之前收錄于MEDLINE,Pre-MEDLINE,Cochrane Library,EMBASE等數(shù)據(jù)庫的相關(guān)研究，結(jié)果顯示，與別嘌呤醇耐受患者(OR 96.60,95％CI 24.49～381.00，P<0.001)或普通人群(OR 79.28,95％CI 41.51～151.35,P<0.001)相比，SJS/TEN患者與HLA-B*5801基因的關(guān)系均存在顯著性差異。HLA-B*5801與別嘌呤醇-SCARs的相關(guān)程度似乎與HLA-B*5801基因在不同人群中的頻率相關(guān)，頻率越高，關(guān)系越密切。在高HLA-B*5801基因頻率的人群中，如中國臺灣漢族人群(10.4％)[10]，韓國(12.2％)[13]，泰國(8.6％)[14]，這種關(guān)系更強烈，而低HLA-B*5801基因頻率的日本(0.6％)[16]和歐洲(0.8％)[17]人群中，這種關(guān)系則相對較弱。然而，也有少數(shù)研究不支持這種猜想，意大利Atzori等[18]及葡萄牙Gon?alo等[19]的研究也顯示了HLA-B*5801與別嘌呤醇誘導的皮膚過敏反應之間存在的強烈關(guān)系。

表1　不同人群中HLA-B*5801與嚴重別嘌呤醇過敏反應之間關(guān)系

近來一些研究也顯示了HLA-B*5801與輕度別嘌呤醇過敏反應之間的密切關(guān)系。Cao等[11]對中國南部漢族人群中22例輕度別嘌呤醇過敏反應(MPE)患者進行了基因關(guān)聯(lián)分析，對照組為63例別嘌呤醇耐受患者和572例中國漢族人(來自dbMHC database)，結(jié)果顯示，別嘌呤醇-MPE組患者均攜帶HLA-B*5801基因，僅11％(7/63)的別嘌呤醇耐受患者(OR 339.00，95％CI 18.58～6 186.39，Pc 9.21×10-14)及13.99％(80/572)的中國漢族人(OR 275.31,95％CI 16.54～4 583.53，Pc 3.74×10-24)攜帶有HLA-B*5801基因。Niihara等[15]對日本人群中4例輕度別嘌呤醇過敏反應患者基因關(guān)聯(lián)分析的研究也顯示，2例輕度別嘌呤醇過敏反應患者攜帶HLA-B*5801基因，無一例別嘌呤醇耐受患者攜帶有HLA-B*5801基因。中國香港[12]、韓國[1]及澳大利亞[21]別嘌呤醇輕度過敏反應患者中無一例HLA-B*5801基因陽性者，葡萄牙患者[19]中其陽性率僅為17％較別嘌呤醇耐受組無顯著性差異(表2)。仍有待進一步大樣本多中心的研究來明確HLA-B*5801 與輕度別嘌呤醇輕度過敏反應之間的關(guān)系。

表2　不同人群中HLA-B*5801與輕度別嘌呤醇過敏反應之間的關(guān)系

其他基因與別嘌呤醇過敏反應的相關(guān)性Hung等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，所有發(fā)生別嘌呤醇-SCARs的患者均攜帶HLA-B*5801基因，然而少數(shù)別嘌呤醇耐受組患者也攜帶該基因，從而得出HLA-B*5801可能是別嘌呤醇-SCARs的必要條件，卻不是充分條件。然而這個猜想遭到了Lonjou等[17]的質(zhì)疑，他們對歐洲人群中27例別嘌呤醇-SCARs患者進行了基因關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，僅55％的別嘌呤醇-SJS/TEN患者攜帶HLA-B*5801基因，得出該基因既不是別嘌呤醇-SCARs的充分條件也不是必要條件。因此有理由猜測：別嘌呤醇過敏反應的發(fā)生可能是多因素相關(guān)的，除HLA-B*5801基因外，可能還有其他因素影響過敏反應的發(fā)生。Hung等[10]對臺灣人群的研究發(fā)現(xiàn)，在51例別嘌呤醇-SCARs的患者中有21例患者攜帶HLA-B*5801擴展的單倍體(HLA-A*3303-Cw*0302-B*5801-DRB1*0301)，而135例別嘌呤醇耐受患者中僅9例攜帶有該單倍體(OR 9.8， Pc 0.039)，據(jù)此該作者猜想，或許中國漢族人群HLA-B*5801和別嘌呤醇-SCARs的強烈關(guān)系與HLA-B*5801基因同MCH區(qū)域其他基因的連鎖不平衡相關(guān)。Tohkin等[22]對日本別嘌呤醇-SJS/TEN患者進行的一項全基因組關(guān)聯(lián)分析得出，在日本人群中6號染色體上的21項遺傳變異與別嘌呤醇-SJS/TEN密切相關(guān)，這其中位于BAT1的rs2734583、 位于HCP5的rs3094011、位于MICC的GA005234及位于PSORS1C1的rs9263726與別嘌呤醇-SJS/TEN關(guān)系最強烈，同時也發(fā)現(xiàn)rs9263726與HLA-B*5801基因呈絕對連鎖不平衡關(guān)系。Génin等[23]對歐洲別嘌呤醇-SJS/TEN患者進行的一項全基因組關(guān)聯(lián)分析也發(fā)現(xiàn)6個SNP (rs2844665、 rs3815087、 rs3130931、 rs3130501、rs3094188和rs9469003)與別嘌呤醇-SJS/TEN 密切相關(guān)，而其中rs9469003關(guān)系最為密切，該項研究也顯示6個SNP之間存在一定程度的連鎖不平衡關(guān)系，這6個SNP形成的單倍體與別嘌呤醇-SJS/TEN的相關(guān)性最強，且與HLA-B*5801基因呈連鎖不平衡關(guān)系。

影響別嘌呤醇過敏反應的其他因素

別嘌呤醇劑量除基因因素外，一些研究者也發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇的劑量可能與別嘌呤醇過敏反應密切相關(guān)。Hande等[24]發(fā)現(xiàn)，腎功能不全患者，300～400 mg/d的劑量將會增加別嘌呤醇過敏反應的風險。有研究顯示別嘌呤醇的服用劑量越高，別嘌呤醇過敏反應的發(fā)生率越高[25]。Halevy等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，與低劑量組相比，≥200 mg/d的別嘌呤醇劑量顯著增加了SJS和TEN的發(fā)病率(OR 36，95％CI 17～76)。 故別嘌呤醇的起始劑量可能是別嘌呤醇過敏反應的一個重要風險因素，最近由Yun等[27]對別嘌呤醇過敏反應患者的外周血標本行淋巴細胞轉(zhuǎn)化實驗發(fā)現(xiàn)，血液中別嘌呤醇代謝產(chǎn)物次黃嘌呤濃度越高，T細胞反應越強烈，進一步證實了別嘌呤醇劑量可能是其過敏反應的風險因素的猜想。然而，先予低的別嘌呤醇起始劑量，并逐漸增加其劑量，能否降低別嘌呤醇過敏反應的發(fā)生仍有待進一步探索。

也有許多研究顯示別嘌呤醇的劑量可能與別嘌呤醇過敏反應之間無必然聯(lián)系。Perez-Ruiz等[28]、Reinders等[29]的研究均顯示300 mg/d的別嘌呤醇劑量仍然是安全和可耐受的。一些研究也發(fā)現(xiàn)[11,12]，別嘌呤醇過敏組與耐受組相比，患者服用的別嘌呤醇劑量無顯著性差異；低的別嘌呤醇劑量并未降低別嘌呤醇過敏反應的發(fā)生率。Emmerson[30]認為別嘌呤醇劑量的降低不僅沒有降低皮膚過敏反應的發(fā)生率，而且影響了其降血尿酸的效果，進而影響了痛風等疾病的有效控制。為了得到一致的結(jié)論，Ramasamy等[2]進行的一項Meta分析回顧了從1950年1月至2012年12月MEDLINE和EMBASE等數(shù)據(jù)庫收納的所有相關(guān)研究，得出別嘌呤醇>200 mg/d的與別嘌呤醇過敏反應的發(fā)生無關(guān)。

Hande等[24]的研究顯示別嘌呤醇的代謝產(chǎn)物次黃嘌呤的清除率與肌酐清除率成正比，腎功能不全患者長期大劑量(300 mg/d)別嘌呤醇的服用將導致血清次黃嘌呤濃度的穩(wěn)定升高，建議根據(jù)血肌酐清除率調(diào)整別嘌呤醇服用劑量。目前尚無研究證實高于推薦維持劑量(根據(jù)肌酐清除率計算)的別嘌呤醇的應用是否會增加皮膚過敏反應的風險。進一步的大樣本多中心高質(zhì)量的研究仍有待進行。

腎功能不全高尿酸血癥、痛風患者常合并腎功能不全、高血壓、糖尿病和心衰等疾病。多項研究顯示腎功能不全是別嘌呤醇誘導的嚴重皮膚過敏反應的一個風險因素。Hung等[10]對中國臺灣漢族人群中別嘌呤醇過敏組的腎功能不全發(fā)生率進行了分析，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，慢性腎功能不全在別嘌呤醇過敏組發(fā)生率更高(55％vs21％,P<0.01)，之后Cao等[11]、Chiu等[12]針對中國漢族人群的研究也得到了一致的結(jié)論。 Jung等[1]對韓國人群中腎功能不全患者別嘌呤醇過敏反應的發(fā)生率進行了分析，結(jié)果顯示，與普通人群相比，腎功能不全患者別嘌呤醇過敏反應的發(fā)生率明顯升高(2％vs21％,P<0.01)，Hande等[24]也得出一致結(jié)論。上述研究結(jié)果均提示腎功能不全可能是別嘌呤醇過敏反應的風險因素，但其原因是否與腎功能不全延長了次黃嘌呤的半衰期有關(guān)，仍有待進一步研究證實。然而，也有研究顯示別嘌呤醇過敏組慢性腎功能不全的發(fā)生率與對照組無顯著性差異[14]。因此，仍需要進一步更大樣本的研究來明確腎功能不全與別嘌呤醇過敏反應之間的關(guān)系。

藥物由于高尿酸血癥或痛風患者常合并其他疾病，需同時口服其他藥物。研究發(fā)現(xiàn)合用噻嗪類利尿劑可能增加別嘌呤醇過敏反應的風險。

de Vries等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在10％的健康受試者中，長期使用高劑量噻嗪類利尿劑(如氫氯噻嗪 50 mg/d)可降低次黃嘌呤清除率。進而提出假設，別嘌呤醇與噻嗪類利尿劑的合用將會增加別嘌呤醇過敏反應的風險。但也有研究顯示噻嗪類利尿劑的使用頻率在別嘌呤醇過敏組及對照組之間無顯著性差異，噻嗪類利尿劑的合用似乎不會增加別嘌呤醇過敏反應的風險[1，10，12]。然而這些均為小樣本研究，仍有待更大的樣本研究出現(xiàn)，得出更有力的證據(jù)。

檢測HLA-B*5801對別嘌呤醇過敏反應的預測價值

HLA-B*5801與別嘌呤醇-SCARs之間的密切關(guān)系提示其或許可作為一項基因標記物，用于預測別嘌呤醇-SCARs的發(fā)生。然而，既往針對中國漢族人群[11]及泰國人群的研究顯示[14]，HLA-B*5801對別嘌呤醇-SCARs的陽性預測值<1.5％，陰性預測值為100％。Jung等[1]針對韓國腎功能不全患者的研究顯示 HLA-B*5801對別嘌呤醇-SCARs的陽性預測值為18％，陰性預測值為98.24％。低的陽性預測值意味著即使HLA-B*5801檢測陽性，仍有大部分患者并不會發(fā)生SCARs。Lee等[21]認為,在東南亞人群中，HLA-B*5801的低陽性預測值可能與別嘌呤醇-SCARs的發(fā)病率低，但HLA-B*5801的基因頻率相對較高有關(guān)。盡管HLA-B*5801對別嘌呤醇-SCARs的陽性預測值偏低，Hershfield等2012年發(fā)表的美國臨床藥理學指南[3]仍然建議對HLA-B*5801檢測陽性的患者考慮換用其他藥物治療，以避免別嘌呤醇-SCARs。

盡管陽性預測率偏低，但HLA-B*5801的陰性預測值卻非常高。因此，在中國漢族、泰國及韓國人群中，HLA-B*5801檢測陰性可用于排除患者發(fā)生別嘌呤醇-SCARs的可能性。但對于歐洲人群，只有約55％的別嘌呤醇-SCARs患者其HLA-B*5801檢測陽性，故HLA-B*5801檢測陰性不能排除發(fā)生別嘌呤醇-SCARs的可能性。目前，HLA-B*5801基因型的檢測可能僅適用于亞洲人群，準備進行別嘌呤醇治療并希望通過此項檢測排除其發(fā)生SCARs可能性的患者。新的別嘌呤醇-SCARs的風險因素(如基因等)仍有待探索，將來可在HLA-B*5801攜帶者中進一步篩選出更有可能發(fā)生SCARs的患者。此外，由于常規(guī)的HLA-B*5801基因檢測方法存在成本高、耗時長、對儀器及實驗技術(shù)要求高的缺點，限制了HLA-B*5801檢測的廣泛應用，仍有必要探索新的低成本、簡單、快速的檢測方法。

結(jié)　　論

別嘌呤醇過敏反應，尤其是嚴重過敏反應罕見卻非常嚴重，甚至危及生命，HLA-B*5801與別嘌呤醇嚴重過敏反應之間密切相關(guān)，同時還受其他多種因素影響，包括別嘌呤醇劑量、腎功能狀態(tài)、是否使用噻嗪類利尿劑等。HLA-B*5801對別嘌呤醇過敏反應具有較高的陰性預測值，但陽性預測值有待臨床進一步研究。我國痛風、高尿酸血癥、慢性腎臟病合并高尿酸血癥的患者，在接受別嘌呤醇治療前應常規(guī)檢測HLA-B*5801，陰性患者可排除發(fā)生嚴重過敏反應的可能。由于別嘌呤醇過敏反應的高致死率，新的預測方法仍有待探索。

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