安從俊，徐　帥，劉　東

(1.武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院，湖北 武漢430072；2.武漢東湖學(xué)院，湖北 武漢430212；3.武漢工程大學(xué) 國(guó)家新型反應(yīng)器與綠色化學(xué)工藝重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430073)

乙酰水楊酸是解熱鎮(zhèn)痛藥復(fù)方阿司匹林(APC)的主要組成成分。目前實(shí)驗(yàn)室制備乙酰水楊酸的方法主要有兩種：(1)直接法，水楊酸與乙酸類(lèi)衍生物在一定的反應(yīng)時(shí)間、溫度、酸度、反應(yīng)物用量的條件下通過(guò)親核取代反應(yīng)生成乙酰水楊酸。其主要反應(yīng)機(jī)理是：乙酸類(lèi)衍生物接受親核試劑水楊酸酚羥基上孤對(duì)電子的進(jìn)攻，經(jīng)過(guò)加成消去歷程生成乙酰水楊酸。(2)輻射法，在一定頻率的外加輻射作用下引發(fā)水楊酸與乙酸類(lèi)衍生物的反應(yīng)。主要反應(yīng)機(jī)理是：外加輻射激發(fā)酚羥基上的孤對(duì)電子由基態(tài)躍遷到激發(fā)態(tài)，進(jìn)而進(jìn)攻乙酸類(lèi)衍生物中的親電碳原子，從而引發(fā)反應(yīng)生成乙酰水楊酸。文獻(xiàn)[1-3]報(bào)道微波輻射法制備乙酰水楊酸的產(chǎn)品收率、純度明顯高于直接法。但對(duì)于反應(yīng)過(guò)程中各因素對(duì)反應(yīng)的影響以及表觀反應(yīng)動(dòng)力學(xué)模型的研究，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道較少。

作者利用控制變量法研究反應(yīng)時(shí)間、輻射功率、pH值、反應(yīng)底物比(水楊酸與乙酸類(lèi)衍生物的物質(zhì)的量比，下同)等因素對(duì)反應(yīng)過(guò)程的影響，確定最佳反應(yīng)條件，并分析建立了宏觀反應(yīng)動(dòng)力學(xué)方程。

1　實(shí)驗(yàn)

1.1　試劑與儀器

水楊酸、乙酸酐、飽和碳酸氫鈉溶液、1%氯化鐵溶液、磷酸(85%)，分析純，天津化學(xué)試劑三廠(chǎng)。

XH-100A型微波合成儀，北京祥鵠科技發(fā)展有限公司；阿貝折光儀，上海精密儀器廠(chǎng)；紫外濃度檢測(cè)儀，日本島津公司；AVATAR 370型智能型紅外光譜儀，美國(guó)Thermo Nicokt公司。

1.2　合成

在微波合成儀中加入一定量的水楊酸和乙酸酐，滴加2～3滴85%磷酸?？刂埔欢ǖ妮椛涔β?、反應(yīng)時(shí)間得產(chǎn)物粗品。將粗品轉(zhuǎn)移至冰水浴中15 min，冷卻結(jié)晶，使晶體完全析出。然后以1∶4乙醇水溶液為淋洗劑、氧化鋁為吸附劑柱層析分離3次得產(chǎn)物。產(chǎn)物經(jīng)紅外光譜表征。

1.3　表觀反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究

采用控制變量法考察反應(yīng)時(shí)間、輻射功率、pH值、反應(yīng)底物比等因素對(duì)反應(yīng)的影響。并通過(guò)檢測(cè)不同時(shí)刻反應(yīng)速率，確定反應(yīng)動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)。

2　結(jié)果與討論

2.1　產(chǎn)物表征

所得產(chǎn)物為白色晶體粉末，折光率為1.54(37 ℃)，與試劑手冊(cè)[4]對(duì)比相符，可初步判斷為乙酰水楊酸。

由紅外光譜(圖1)可知，產(chǎn)物的主要特征吸收峰：3 300～2 500 cm-1處為-COOH的特征寬帶吸收峰，1 753.91 cm-1處為-COOH中C=O伸縮振動(dòng)吸收峰，1 693.12 cm-1處為-OCOCH3中C=O吸收峰，1 600～1 450 cm-1處為苯環(huán)中C=C的伸縮振動(dòng)吸收峰，1 307.95 cm-1、1 187.58 cm-1處分別為羧酸和酯的C=O伸縮振動(dòng)吸收峰，這些表明了苯環(huán)、羧基和酯基的存在，與文獻(xiàn)[4]報(bào)道的乙酰水楊酸的紅外光譜相符。確證合成產(chǎn)物為乙酰水楊酸。

圖1　產(chǎn)物的紅外光譜

2.2　反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.2.1反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

在輻射功率為400 W、反應(yīng)底物比為1∶1、pH=6、催化劑為85%磷酸的條件下，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2　反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

由圖2可知，在反應(yīng)時(shí)間為50～70 s時(shí)，乙酰水楊酸的收率隨反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)而升高，超過(guò)70 s后，乙酰水楊酸的收率反而下降。這可能是因?yàn)?，反?yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)生成了分子量較大的水楊酸分子間酯化產(chǎn)物，導(dǎo)致收率下降。因此，選擇適宜的反應(yīng)時(shí)間為70 s。

2.2.2輻射功率對(duì)反應(yīng)的影響

在反應(yīng)時(shí)間為70 s、反應(yīng)底物比為1∶1、pH=6、催化劑為85%磷酸的條件下，考察輻射功率對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3　輻射功率對(duì)反應(yīng)的影響

由圖3可知，乙酰水楊酸收率隨輻射功率的增大先升高后降低，在輻射功率為450 W時(shí)達(dá)到最高。這可能是因?yàn)?，輻射功率較低時(shí)，無(wú)法充分激發(fā)水楊酸酚羥基上的孤對(duì)電子引發(fā)反應(yīng)，造成水楊酸收率低；而輻射功率太高時(shí)，羧基上的孤對(duì)電子激發(fā)，與乙酸類(lèi)衍生物反應(yīng)生成副產(chǎn)物，同時(shí)，引發(fā)水楊酸間的酯化反應(yīng)，造成收率下降。因此，選擇適宜的輻射功率為450 W。

2.2.3pH值對(duì)反應(yīng)的影響

在輻射功率為450 W、反應(yīng)底物比為1∶1、反應(yīng)時(shí)間為70 s、催化劑為85%磷酸的條件下，考察pH值對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)圖4。

圖4　pH值對(duì)反應(yīng)的影響

由圖4可知，乙酰水楊酸收率隨pH值的增大先升高后降低，在pH值為5.4時(shí)，乙酰水楊酸的收率達(dá)到最高。因此，選擇適宜的pH值為5.4。

2.2.4反應(yīng)底物比對(duì)反應(yīng)的影響

在反應(yīng)時(shí)間為70 s、輻射功率為450 W、pH=5.4、催化劑為85 %磷酸的條件下，考察反應(yīng)底物比對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)圖5。

由圖5可知，乙酰水楊酸收率隨底物比減小先升高后降低，在反應(yīng)底物比為1∶2時(shí)，乙酰水楊酸收率達(dá)到最高。因此，確定適宜的反應(yīng)底物比為1∶2。

圖5　反應(yīng)底物比對(duì)反應(yīng)的影響

綜上，確定最適反應(yīng)條件為：反應(yīng)時(shí)間70 s、輻射功率450 W、pH=5.4、催化劑為85%磷酸、反應(yīng)底物比1∶2。

2.3　反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究

2.3.1乙酸類(lèi)衍生物的動(dòng)力學(xué)分級(jí)數(shù)的確定

在反應(yīng)時(shí)間為70 s、輻射功率為450 W(80 ℃)、pH=5.4、催化劑為85%磷酸、n(水楊酸)∶n(乙酸類(lèi)衍生物)=1∶20的條件下，研究乙酸類(lèi)衍生物的動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)，結(jié)果見(jiàn)圖6。

圖6　乙酸類(lèi)衍生物的動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)

由圖6可知，lnY與反應(yīng)時(shí)間t呈直線(xiàn)，可確定乙酸類(lèi)衍生物對(duì)反應(yīng)的影響符合動(dòng)力學(xué)一級(jí)反應(yīng)的特征，參照質(zhì)量作用定律Y=K1[乙酸類(lèi)衍生物]x，可確定x=1,K1=0.03409 s-1,乙酸類(lèi)衍生物的表觀動(dòng)力學(xué)分級(jí)數(shù)為1。

2.3.2水楊酸的動(dòng)力學(xué)分級(jí)數(shù)的確定

在反應(yīng)時(shí)間為70 s、輻射功率為450 W(80 ℃)、pH=5.4、催化劑為85%磷酸、n(水楊酸)∶n(乙酸類(lèi)衍生物)=20∶1的條件下，研究水楊酸的動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)，結(jié)果見(jiàn)圖7。

由圖7可知，水楊酸濃度(c)與反應(yīng)時(shí)間(t)呈直線(xiàn)關(guān)系，可確定水楊酸的表觀動(dòng)力學(xué)分級(jí)數(shù)為0。理想狀態(tài)下曲線(xiàn)應(yīng)過(guò)原點(diǎn)，但由于所得產(chǎn)物存在少量的雜質(zhì)，造成了實(shí)際動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)的偏離。

圖7　水楊酸的動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)

2.3.3宏觀動(dòng)力學(xué)模型

宏觀動(dòng)力學(xué)是研究總包反應(yīng)速率的影響因素及控制的科學(xué)[5]。通過(guò)綜合分析乙酸類(lèi)衍生物和水楊酸的動(dòng)力學(xué)分級(jí)數(shù)可知，輻射法制備乙酰水楊酸的宏觀反應(yīng)動(dòng)力學(xué)方程為：r=k[C4H6O3]，總反應(yīng)動(dòng)力學(xué)級(jí)數(shù)為1級(jí)，反應(yīng)速率常數(shù)為0.03409 s-1(353 K),總包反應(yīng)半衰期為20.33 s。在一定的輻射功率下，反應(yīng)速率隨乙酸類(lèi)衍生物濃度的增大而增大，因此，控制反應(yīng)過(guò)程中乙酸類(lèi)衍生物的濃度對(duì)控制反應(yīng)的進(jìn)行和反應(yīng)的快慢有重要的作用。微波輻射與化學(xué)激光存在部分相似的特性[6]，其中最重要的一點(diǎn)是微波輻射引發(fā)的反應(yīng)在達(dá)到反應(yīng)所需的特定能級(jí)速率較快，使生成激發(fā)態(tài)粒子不致由于自發(fā)輻射衰減或分子間碰撞傳能而消耗掉，這樣保證達(dá)到上、下能級(jí)粒子數(shù)的反轉(zhuǎn)(粒子在高能級(jí)上發(fā)生積累)，實(shí)現(xiàn)了輻射能轉(zhuǎn)化為化學(xué)能[7-9]。根據(jù)微波輻射的這一特性，作者推測(cè)乙酸類(lèi)衍生物在一定溫度范圍內(nèi)與反應(yīng)速率呈一級(jí)反應(yīng)特征的原因在于：粒子在水楊酸酚羥基孤對(duì)電子的激發(fā)態(tài)上累積，而乙酸類(lèi)衍生物依靠籠效應(yīng)將單個(gè)水楊酸分子包圍起來(lái)易于受到高能級(jí)激發(fā)態(tài)上電子的進(jìn)攻，因此在宏觀上乙酸類(lèi)衍生物動(dòng)力學(xué)分級(jí)數(shù)表現(xiàn)為一級(jí)。

2.3.4表觀反應(yīng)活化能的確定[6,10-13]

根據(jù)動(dòng)力學(xué)模型和不同輻射功率(溫度)下的動(dòng)力學(xué)特征，依下式可確定該反應(yīng)的表觀反應(yīng)活化能：

k=A×exp(-Ea/RT)

(1)

ln(k1/k2)=(Ea/R)×(1/T2-1/T1)

(2)

Ea=Rln(k1/k2)÷(1/T2-1/T1)

(3)

式中：k為反應(yīng)速率常數(shù)，s-1;A為指前因子(與溫度無(wú)關(guān));Ea為表觀反應(yīng)活化能,kJ·mol-1。

輻射功率為450 W(80 ℃)時(shí)，k1=0.03049 s-1;輻射功率為540 W(90 ℃)時(shí)做同等實(shí)驗(yàn)和動(dòng)力學(xué)分析，得k2=0.0612 s-1。根據(jù)式(3)計(jì)算表觀反應(yīng)活化能為75.60 kJ·mol-1。

3　結(jié)論

微波輻射作用下合成了乙酰水楊酸，考察了反應(yīng)時(shí)間、輻射功率、pH值、反應(yīng)底物比(水楊酸與乙酸類(lèi)衍生物的物質(zhì)的量比)等因素對(duì)反應(yīng)的影響，并研究了反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。確定最佳反應(yīng)條件為：反應(yīng)時(shí)間70 s、輻射功率450 W、pH值5.4、反應(yīng)底物比1∶2。推算了宏觀反應(yīng)動(dòng)力學(xué)方程并計(jì)算得到表觀反應(yīng)活化能為75.60 kJ·mol-1。

參考文獻(xiàn)：

[1]陰金香.基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)[M].北京：清華大學(xué)出版社，2010：4-6.

[2]王福來(lái).有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)[M].武漢：武漢大學(xué)出版社，2004：102-110.

[3]PETER K，VOLLHARDT C， SCHORE N E.Organic Chemistry (Structure and Function)[M].Fourth Edition.California: Chemist Press,2005:23-25.

[4]試劑手冊(cè)[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2013:63-63.

[5]HUGHES E ,Jr.Solving differential equation in kinetics by using power series[J].J Chem Ed，1989,66(2):34-36.

[6]傅獻(xiàn)彩.物理化學(xué)[M].北京：高等教育出版社，2012:164-165，169-175.

[7]劉若莊，于建國(guó).化學(xué)反應(yīng)勢(shì)能面理論研究及其新發(fā)展[J].化學(xué)通報(bào)，1992,10(7): 62-64.

[8]宋長(zhǎng)杰,張才仁,周毅.小劑量乙酰水楊酸對(duì)實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中前列腺素系統(tǒng)和過(guò)氧化脂質(zhì)的影響[J].湖北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1997,18(2)：128-131.

[9]HE X M，ZHOU Y, LI J,et al.Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of batifiban coadministered with anotothrombin agents in Chinese healthy volunteer[J].Journal of Huazhong University of Science and Technology(Medical Science)，2013,33(5):786-790.

[11]REZNIK V S, MUSLINKIN A A, SHIRSHOV A N, et al. Drug synthesis methods and manufacturing technology[J]. Pharm Chem J,2001,35(12)：672-676.

[12]LI X J, ZHANG X H, LI W, et al. Synthesis and enhanced two-photon absorption properties of tetradonor-containing anthracene-centered 2-D cross-conjugated polymers[J].J Matter Chem,2011,21(11):3916-3924.

[13]SASIKUMAR S.Effect of particle size of calcium phosphate based bioceramic drug delivery carrier on the release kinetics of ciprofloxacin hydrochloride: An in vitro study[J]. Frontiers of Materials Science in China,2013,7(3)：261-268.