朱慧艷，李婷冶(綜述)，陳 潔(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200040)

酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)是由于長期大量飲用含酒精的飲料導(dǎo)致的慢性肝臟損害性病變。初期通常表現(xiàn)為酒精性脂肪肝，進(jìn)而可發(fā)展成酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化。嚴(yán)重酗酒時(shí)可誘發(fā)廣泛肝細(xì)胞壞死甚或肝衰竭。Cainelli[1]曾做過調(diào)查，在低收入的發(fā)展中國家，人們對這類疾病缺乏認(rèn)識，并且其治療相當(dāng)困難，急性重癥酒精性肝炎的相關(guān)病死率高達(dá)50%。ALD在歐美等國多見，近年我國發(fā)病率也在迅速上升，在飲酒者中已達(dá)到6.1%[2]。在酒精攝入量>16 g/d的人群中，90%的人會發(fā)展為酒精性脂肪肝，少數(shù)酒精性脂肪肝患者或者大量酗酒者會發(fā)展為酒精性肝炎。在ALD的后期，膠原沉積和再生結(jié)節(jié)可以導(dǎo)致纖維化和肝硬化的發(fā)生[3]。

1 ALD的發(fā)病機(jī)制

ALD的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，可能與性別、年齡、酒精及其代謝產(chǎn)物對肝臟的毒性作用、內(nèi)毒素、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、遺傳因素、肥胖、營養(yǎng)不良、病毒的疊加作用等多種因素有關(guān)，但致病因素卻很單一，即攝入過量酒精[4]。每日的飲酒量、持續(xù)飲酒時(shí)間、攝入的酒精量超過一定的閾值，即會引起ALD。一般來說，攝入酒精量男性40～80 g/d，女性20～40 g/d，持續(xù)10～12年，大部分會發(fā)展為ALD。研究表明，在那些長期大量飲酒者中，90%～100%可發(fā)展為酒精性脂肪肝，10%～35%發(fā)展為酒精性肝炎，8%～20%發(fā)展為酒精性肝硬化[5]。

2 ALD的臨床表現(xiàn)

酒精性脂肪肝是良性病變，通常無明顯的臨床表現(xiàn)，或僅有輕度不適，或表現(xiàn)為無癥狀性肝大，中重度則類似慢性肝炎表現(xiàn)，如易疲勞、胃部不適、右上腹隱痛等[6]。

酒精性肝炎癥狀較脂肪肝重，可出現(xiàn)惡心嘔吐、食欲喪失、逐漸消瘦、黃疸、肝區(qū)疼痛、肝功能障礙、腹水、肝性腦病等表現(xiàn)。酒精性肝硬化的臨床特征與其他原因引起的肝硬化相似，如體質(zhì)量減輕、食欲減退、乏力、倦怠、腹痛、黃疸、蜘蛛痣、肝掌、肝脾大、門靜脈高壓表現(xiàn)等。晚期可合并一系列并發(fā)癥，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)可致肝性腦?。挥绊懩I臟可致肝腎綜合征；影響肺可導(dǎo)致肝肺綜合征；沉積在肝臟中的鐵可引起血色素沉著癥；沉積在器官中的銅可引起威爾遜病，還能引起門靜脈高壓及擾亂激素水平[7]。

3 ALD的診斷方法

ALD的診斷方法主要包括酒精攝入量的評估、實(shí)驗(yàn)室檢查以及肝活檢。

3.1調(diào)查問卷 有長期飲酒史，一般>5年，折合酒精量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d，或2周內(nèi)有大量飲酒史，折合酒精量>80 g/d，均有可能患ALD。由于否認(rèn)酗酒或者少報(bào)酒精攝入量者很常見，因此在篩查過量飲酒方面需依賴調(diào)查問卷的方式，包括酒癮問題自填式篩查問卷(cut down,annoyed,guilty,eye-opener,CAGE)、密西根酒精中毒篩選試驗(yàn)、終生飲酒史評估及酒精使用障礙鑒別試驗(yàn)。CAGE是目前最流行的酒精濫用篩檢工具，常用于評估住院患者的酒精相關(guān)問題，方法非常簡潔，只包含4個(gè)是非題。CAGE實(shí)施起來非常方便，特異度(94%)較高，而靈敏度(77%)較低。另外尚有“縮減版CAGE”，即CAG問卷，其靈敏度更高，適用于廣泛篩查[8]。密西根酒精中毒篩選試驗(yàn)是最古老和最準(zhǔn)確的篩選試驗(yàn)之一，常用于評估酗酒的相關(guān)問題，優(yōu)點(diǎn)是能有效診斷青少年的酗酒問題。有實(shí)驗(yàn)表明，密西根酒精中毒篩選試驗(yàn)對女性酗酒的評估有更高的效率和準(zhǔn)確率[9]。終生飲酒史評估被認(rèn)為是定量評估生活中酒精攝入量的金標(biāo)準(zhǔn)，具有相當(dāng)高的穩(wěn)定性，常被用來篩查酒精濫用[10]。酒精使用障礙鑒別試驗(yàn)是篩查關(guān)于是否存在酒精濫用和酒精依賴的最精確的測試，適用于所有的種族和性別，主要用于輕度酒精依賴，比起CAGE，酒精使用障礙鑒別試驗(yàn)答題時(shí)間較長，評分也更復(fù)雜，且有效性不如CAGE高，但正是復(fù)雜的測試及評分使得酒精使用障礙鑒別試驗(yàn)可以獲得患者更多的酗酒信息，比起CAGE,它更注重早期發(fā)現(xiàn)、早期治療患者[11-12]。

3.2生化指標(biāo) 生化指標(biāo)包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine amino transferase,ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate amino transferase,AST)、γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(gamma-glutamine transferase,GGT)、紅細(xì)胞平均體積(mean corpuscular volume,MCV)、血清膽紅素、缺糖轉(zhuǎn)鐵蛋白(carbohydrate deficient transferrin,CDT)、血清白蛋白[13]。這些指標(biāo)在禁酒后顯著下降，通常4周內(nèi)基本恢復(fù)正常。

3.2.1ALT、AST、GGT ALT、AST、GGT均是肝功能指標(biāo)，健康人血清中的AST/ALT<1。AST是一個(gè)對酒精所致肝損傷較敏感的指標(biāo)，當(dāng)酒精損傷肝實(shí)質(zhì)時(shí)，AST活性增加，而ALT活性降低，AST/ALT>2有助于診斷ALD。GGT是診斷酒精性肝損傷最重要的酶，在肝損傷的初始階段，GGT升高是唯一標(biāo)志。對于無肝損傷的長期飲酒者來說，GGT值可高于正常2～3倍，而對于合并肝損傷的長期飲酒者，GGT值可高于正常10～20倍[14]。禁酒后，血清中的GGT可在2周內(nèi)減少到初始值的一半。為此，GGT可用于監(jiān)測患者的戒酒情況[15]。

3.2.2MCV MCV與酒精消耗量直接相關(guān)。酒精能直接作用于紅細(xì)胞，影響細(xì)胞膜脂質(zhì)層的穩(wěn)定性，導(dǎo)致紅細(xì)胞溶血，使紅細(xì)胞生物壽命降低。在酒精消耗量≥40 g/d的人中，MCV可高于正常值1～2倍。因此,MCV可用于檢測長期飲酒但無明顯臨床癥狀者[16]。

ALT、AST、GGT以及MCV的敏感性和特異性都有一定限度，往往在飲酒并發(fā)癥時(shí)出現(xiàn)異常，常作為評估和管理過量飲酒的輔助手段[14]。

3.2.3血清膽紅素 血清膽紅素是提示肝臟分泌功能的指標(biāo)，肝實(shí)質(zhì)病變、肝膽系統(tǒng)再攝取酒精功能受損可引起血清膽紅素升高。在疾病初期以血清結(jié)合膽紅素增高為主，肝衰竭的終末階段以非結(jié)合膽紅素增高為主[17]。

3.2.4CDT CDT是迄今為止ALD最特異的標(biāo)志物。研究表明，即使是少量的酒精攝入，CDT也會升高，特點(diǎn)是它既不受肝臟疾病的影響，也不受藥物的影響。因此,CDT可以作為檢測酒精依賴程度的敏感指標(biāo)。CDT與GGT聯(lián)用可提高診斷效率[18]。

3.2.5血清白蛋白 血清白蛋白是診斷重度飲酒者肝臟損害的敏感指標(biāo)。在無肝臟損害的重度飲酒者中，白蛋白輕度升高表明白蛋白的合成增加；而在有肝臟損害的重度飲酒者中，白蛋白顯著低于正常值，白蛋白<25 g/L是預(yù)后不良的標(biāo)志。

3.3肝活檢 肝活檢即組織病理學(xué)診斷。肝活檢可以準(zhǔn)確區(qū)分是脂肪性肝炎還是早期肝硬化或纖維化。在臨床實(shí)踐中，它對確診ALD的分期和嚴(yán)重性有重要意義。在常規(guī)實(shí)踐中，對于病情較重的酒精性肝炎、需要特殊治療(如潑尼松或己酮可可堿)的患者以及懷疑存在促進(jìn)肝病進(jìn)展的其他因素的患者有肝活檢的指征[19]。肝活檢屬有創(chuàng)檢查，并非必須進(jìn)行。

4 ALD的治療方法

4.1生活方式的改變

4.1.2營養(yǎng)支持治療 由于不良的飲食習(xí)慣和酒精性肝炎可引起繼發(fā)性厭食癥，幾乎所有的酒精性肝炎患者都有一定程度的營養(yǎng)不良，且營養(yǎng)不良的程度與嚴(yán)重的并發(fā)癥(如肝性腦病、腹水、肝腎綜合征等)的發(fā)展有關(guān)。長期酗酒者存在蛋白質(zhì)熱量營養(yǎng)不良。營養(yǎng)治療應(yīng)通過經(jīng)口或腸內(nèi)途徑進(jìn)行，避免靜脈輸液[22]?？梢越o予高蛋白、高熱量、低脂飲食[蛋白質(zhì)1.2～1.5 g/(kg·d)，熱量146.3～167.2 kJ/(kg·d)]，補(bǔ)充多種維生素、葉酸、硫胺和一些礦物質(zhì)，必要時(shí)適當(dāng)補(bǔ)充支鏈氨基酸為主的復(fù)方氨基酸制劑等。

4.1.3日常生活注意事項(xiàng) 酒精性脂肪肝、酒精性肝炎患者應(yīng)培養(yǎng)良好的飲食習(xí)慣，多吃新鮮蔬菜水果，忌食油膩，少食辛、辣、甜食，適當(dāng)食用涼性食品，如黃瓜、冬瓜、苦瓜、豆芽、西瓜等。保持良好心情及充足睡眠，適當(dāng)鍛煉[23]。

酒精性肝硬化患者應(yīng)增加進(jìn)餐次數(shù)，以改善氮平衡。堅(jiān)持低脂飲食，多吃新鮮蔬菜水果，適當(dāng)補(bǔ)充優(yōu)質(zhì)蛋白。對于失代償期酒精性肝硬化患者，應(yīng)選用優(yōu)質(zhì)植物蛋白，進(jìn)食時(shí)細(xì)嚼慢咽，忌暴飲暴食、粗糙食物、粗纖維蔬菜等，忌食過熱、酸、辣等刺激性食物，不飲濃茶、咖啡等。保持良好心情，適度運(yùn)動，避免腹部用力及提重物，避免用力咳嗽，保持大便通暢，保證充足睡眠等。此外，ALD患者應(yīng)做到控制體質(zhì)量、戒煙等[24]。

4.2藥物治療 輕-中度酒精性肝炎患者，即Maddrey辨別函數(shù)(maddrey discriminant function,MDF)<32，無肝性腦病及住院第1周血清膽紅素水平或MDF下降者應(yīng)密切觀測，給予營養(yǎng)支持及戒酒治療，不需要藥物治療[25]。而重度酒精性肝炎、AFH、酒精性肝硬化患者應(yīng)盡早進(jìn)行藥物干預(yù)，防止疾病進(jìn)一步發(fā)展。根據(jù)療效可分為療效獲益藥物、可能獲益藥物及非傳統(tǒng)藥物。

4.2.1療效獲益藥物 美他多辛可加速血中酒精的代謝，減少酒精的直接和間接毒性。此外，美他多辛有一定的抗氧化劑功能。美他多辛適用于急慢性酒精中毒、ALD及戒斷綜合征，對其引起的神經(jīng)和肝損傷有預(yù)防和治療作用，且安全性高，無嚴(yán)重不良反應(yīng)[26]。

糖皮質(zhì)激素已被廣泛用于治療酒精性肝炎，但其作用有限。使用類固醇的基本原理是減少免疫反應(yīng)，抑制炎性細(xì)胞因子的生成。研究表明，類固醇治療可使患者短期存活率顯著增加[27]。大多數(shù)隨機(jī)研究支持在重癥急性酒精性肝炎中使用激素治療[28]。因此,對于重度ALD(MDF≥32，伴或不伴肝性腦病)且無類固醇治療禁忌證的患者應(yīng)考慮給予為期4周的潑尼松治療(40 mg/d，28 d，隨后停藥或在2周內(nèi)逐漸減量)。

己酮可可堿是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，可以減少炎性細(xì)胞因子及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)α生成，降低患者的住院病死率[29]。對于重度ALD患者(MDF≥32)，尤其是有類固醇治療禁忌證時(shí)，應(yīng)考慮給予口服乙酮可可堿400 mg，每日3次，連續(xù)4周治療。研究表明，體內(nèi)低濃度的TNF是肝細(xì)胞再生的重要條件[30]。理論上講，長時(shí)間拮抗TNF可能會增加感染率并引起過度的肝細(xì)胞再生，故TNF拮抗劑是否適用于酒精性肝炎及酒精性肝硬化患者仍待進(jìn)一步研究。依那西普是可溶性TNF融合蛋白，是TNF-α拮抗劑，且比起英夫利西有更短的半衰期，故在臨床上更受歡迎[24]。

4.2.2療效可能獲益的藥物 秋水仙堿具有抗炎功能，抑制成纖維細(xì)胞增生和膠原蛋白合成分泌，促進(jìn)膠原酶活性，從而減少膠原的產(chǎn)生和沉積，促進(jìn)膠原分解，起到抗纖維化的作用。丙硫氧嘧啶是一種抗甲狀腺藥物，可以減輕酒精誘導(dǎo)的高代謝、高耗氧狀態(tài)，并提高門靜脈血流。相關(guān)臨床試驗(yàn)顯示丙硫氧嘧啶、秋水仙堿對患者的總體病死率、并發(fā)癥等方面沒有任何顯著的益處，因此試驗(yàn)認(rèn)為丙硫氧嘧啶和秋水仙堿不適合用于ALD患者的治療[31-32]。

4.2.3非傳統(tǒng)藥物 水飛薊素可能是美國用于治療肝病最常見的非傳統(tǒng)藥物，具有抗氧化、抗炎、抗纖維化作用，但是目前在水飛薊素是否能使ALD患者獲利問題上并無定論，唯一可以肯定的是它非常安全[24]。S-腺苷甲硫氨酸可確保肝細(xì)胞內(nèi)谷氨酸的儲存，降低肝臟對氧化劑所致肝損傷的敏感性。同時(shí)能恢復(fù)谷胱甘肽能力，提高肝臟脂肪代謝水平[33]。相關(guān)臨床試驗(yàn)顯示，S-腺苷甲硫氨酸對患者的總體病死率、并發(fā)癥等方面沒有任何顯著的益處，因此S-腺苷甲硫氨酸僅限用于臨床試驗(yàn)[34]。維生素E具有抗炎、抗纖維化作用，且研究表明ALD患者體內(nèi)維生素E不足，故維生素E被廣泛用作實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷谋８嗡嶽35]。目前尚無臨床試驗(yàn)證明患者從中獲益，相反，有薈萃分析表明，服用大劑量維生素E可提高患者病死率；還原型谷胱甘肽具有抗氧化、抗炎作用，廣泛用于實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷母闻K解毒作用，并取得良好效果。有動物實(shí)驗(yàn)表明，谷胱甘肽及其前體可保護(hù)肝臟免予酒精破壞，穩(wěn)定酒精性肝硬化，但目前尚缺乏谷胱甘肽治療ALD方面的大型臨床對照實(shí)驗(yàn)[24]。其他尚有補(bǔ)充葉酸、維生素B12、鋅等治療方法，但都缺乏大型臨床實(shí)驗(yàn)證明療效[25]。

4.3中醫(yī)中藥 祖國醫(yī)學(xué)也可對ALD治療起到輔助作用。

4.4肝移植 只有對重度ALD或者嚴(yán)重肝硬化(Child C級)患者才應(yīng)考慮肝移植。由于ALD不是肝移植的指征，幾乎所有的移植中心都要求ALD患者在移植前接受正規(guī)的心理評估和治療。戒酒至少6個(gè)月后再考慮肝移植，可避免無需移植的患者接受不必要的手術(shù)[36]。

5 ALD的預(yù)后評估

MDF、動態(tài)模型、多倫多大學(xué)指數(shù)、貝克萊爾模型、終末期肝病模型評分、格拉斯哥酒精性肝炎評分等均被用于評估患者的預(yù)后，其中應(yīng)用最廣泛的是MDF。MDF≥32時(shí)患者具有死亡的高風(fēng)險(xiǎn)。

6 小 結(jié)

隨著我國ALD發(fā)病率的升高，且嚴(yán)重者病死率高，患者與醫(yī)務(wù)人員都應(yīng)對此有足夠的重視?；颊邞?yīng)該及時(shí)戒酒并控制復(fù)飲率。臨床上診斷方式多樣，側(cè)重點(diǎn)各有不同，需結(jié)合不同的需求采用，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療并做好監(jiān)測。戒酒是至關(guān)重要的行為，生活方式改善及營養(yǎng)支持也會對患者有不同程度的益處。重度ALD患者需要進(jìn)行藥物干預(yù)，盡管目前尚無FDA批準(zhǔn)的有效藥物療法，但是許多藥物如TNF拮抗劑已在臨床觀察中，并且大量非傳統(tǒng)藥物也有可能被證明為有效藥物，此外尚有肝移植重度ALD或者嚴(yán)重酒精性肝硬化患者。

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