朱超慧，吳凱，劉淑麗，蔣瀅，董躍民，張林，翟俊山

雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療非酒精性脂肪性肝炎臨床觀察

朱超慧，吳凱，劉淑麗，蔣瀅，董躍民，張林，翟俊山

目的評價(jià)雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療非酒精性脂肪性肝炎的臨床療效和安全性。方法將46例非酒精性脂肪性肝炎隨機(jī)分為對照組和治療組。對照組口服復(fù)方甘草酸苷片，3次/d，3片/次；治療組在對照組基礎(chǔ)上加服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊2次/d，每次840mg。療程均為12周。觀察患者治療前及治療后臨床癥狀、血常規(guī)、尿常規(guī)和肝腎功能、血糖、血脂及檢測血清內(nèi)毒素水平變化。結(jié)果治療后，治療組臨床癥狀緩解的有效率較對照組高（P＜0.05）；2組ALT、AST和GGT均較治療前降低（P均＜0.05），但2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組內(nèi)毒素均較治療前降低（P＜0.05），且治療組降低幅度大于對照組（P＜0.05）。結(jié)論雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療可有效改善非酒精性脂肪性肝炎患者臨床癥狀及內(nèi)毒素水平，無不良反應(yīng)。

非酒精性脂肪性肝炎；雙歧桿菌；治療效果

非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）患者的肝組織學(xué)改變與酒精性肝炎（alcoholic liver disease,ALD）相似，但患者無飲酒史。肝臟病理學(xué)改變表現(xiàn)為肝細(xì)胞大泡性脂肪變性，小葉內(nèi)炎癥伴點(diǎn)狀壞死，肝細(xì)胞氣球樣變，并可出現(xiàn)Malloy小體等[1]。NASH是非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease,NAFLD）的病理類型之一。NAFLD的病理類型包括單純性脂肪肝、NASH和肝硬化[2-3]。近年的臨床研究提示，NASH患者存在腸道菌群失調(diào)及細(xì)菌易位，大量動物實(shí)驗(yàn)顯示，補(bǔ)充腸道微生態(tài)制劑可調(diào)整腸道微環(huán)境，改善腸道菌群失調(diào)及細(xì)菌易位[4]。本文觀察NASH患者在常規(guī)保肝治療的基礎(chǔ)上給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊是否可進(jìn)一步改善其臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

1 對象與方法

1.1 對象選擇2011年2月—2013年2月我院住院及門診治療的NASH患者46例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將46例患者隨機(jī)分為治療組和對照組。治療組23例，男8例，女15例，年齡25～62歲，平均40.6歲。對照組23例，男9例，女14例，年齡19～63歲，平均42.2歲。治療前2組年齡、性別、ALT、AST、GGT及內(nèi)毒素水平均衡（P均＞0.05），具有可比性（表1）。所有患者均完成試驗(yàn)，無脫落病例。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲，性別不限；②無飲酒史，或飲酒折合乙醇量男性每周＜140 g，女性每周＜70 g；③除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃约白陨砻庖咝愿尾〉瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾??；④符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制訂的非酒精性脂肪性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；⑤患者在完全了解本研究性質(zhì)、本人疾病性質(zhì)、藥物特性、相關(guān)治療方法和參加本試驗(yàn)可能承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)后能理解并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝硬化患者；②嚴(yán)重心臟、肝、腎功能不全患者；③結(jié)締組織病、自身免疫性疾病患者；④惡性腫瘤及嚴(yán)重感染疾病患者；⑤嚴(yán)重精神心理疾病患者及孕婦、哺乳期婦女或準(zhǔn)備受孕的育齡婦女；⑥治療前2周服用過抗生素、促胃腸動力藥物或微生態(tài)制劑的患者；⑦對本品過敏或不耐受者。

1.3 治療方法治療組給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（培菲康，上海信誼制藥廠，規(guī)格210mg×36粒/瓶）840mg，2次/d，口服，同時(shí)給予復(fù)方甘草酸苷片（派甘能，西安利君制藥有限責(zé)任公司，規(guī)格為36片/盒）3片，3次/d，口服。對照組僅給予復(fù)方甘草酸苷片3片，3次/d，口服。療程均為12周。在此期間所有患者均改善飲食結(jié)構(gòu)，進(jìn)行中等量有氧運(yùn)動，控制體重。

1.4 臨床療效評估于治療前、治療第3、6、12周分別對乏力、納差、腹脹、惡心、嘔吐等癥狀進(jìn)行評估。癥狀嚴(yán)重程度均以0～3分計(jì)，0分為無癥狀；1分為輕度癥狀，稍加注意感到有癥狀；2分為中度癥狀，自覺有癥狀不影響工作；3分為重度癥狀，明顯影響生活和工作。臨床療效評估：顯效，治療后癥狀體征總分下降≥75%；有效，治療后癥狀體征總分下降≥50%，但＜75%；無效，治療后癥狀體征總分下降≤50%?？傆行?（顯效例數(shù)┼有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)于治療前、治療中每3周及治療后分別檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能（包括ALT、AST、GGT、堿性磷酸酶、總膽紅素、直接膽紅素、白蛋白、總蛋白、尿素氮和肌酐）及內(nèi)毒素水平。比較治療前后ALT、AST、GGT及內(nèi)毒素水平變化。

1.6 血清內(nèi)毒素檢測所有觀察對象于治療前及治療后抽空腹血，測血清內(nèi)毒素水平。檢測內(nèi)毒素使用光度法鱟實(shí)驗(yàn)，試劑盒由北京金山川科技發(fā)展有限公司提供。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用CHISS 2004軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量資料呈正態(tài)分布，用±s表示，指標(biāo)在同一組內(nèi)治療前后的比較用自身配對t檢驗(yàn)，2組間指標(biāo)變化幅度比較用成組t檢驗(yàn)，組間數(shù)據(jù)方差齊。組間率的比較用四格表χ2檢驗(yàn)或連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)或確切概率檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀變化治療12周后，治療組臨床癥狀顯效17例，有效4例，無效2例，總有效率為91.3%；對照組顯效7例，有效7例，無效9例，總有效率為60.9%。治療組臨床癥狀的總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.855，P=0.016）。

2.2 ALT、AST、GGT及內(nèi)毒素水平變化2組治療后ALT、AST、GGT及內(nèi)毒素水平治療后較治療前均降低（P均＜0.05）。但ALT、AST、GGT 3個(gè)指標(biāo)的下降幅度在2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，內(nèi)毒素下降幅度在2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組降低幅度大于對照組。見表2。

表2 2組治療前后4種指標(biāo)比較（±s）Table2 Comparison of4 indicesbefore and after treatment between the 2 groups(±s)

注：*2組差值d之間比較用成組t檢驗(yàn)。治療前后比較用自身配對t檢驗(yàn)：治療組ALT、AST、GGT及內(nèi)毒素治療前后自身配對t檢驗(yàn)，t值分別為7.407、6.285、4.903、10.633，P值均為0.000；對照組ALT、AST、GGT及內(nèi)毒素治療前后自身配對t檢驗(yàn)，t值分別為5.763、4.709、4.620、6.142，P值均為0.000

項(xiàng)目ALT（U/L）AST（U/L）GGT（U/L）內(nèi)毒素（pg/ml）治療組對照組治療前治療后差值d治療前治療后差值d t*值P值108.74±35.26 47.62±18.66 61.12±39.58 109.96±39.88 58.85±20.06 51.10±42.53 0.827 0.413 96.43±43.75 39.19±15.47 57.25±43.68 97.99±38.80 53.86±18.33 44.14±44.96 1.003 0.321 131.56±62.52 59.43±28.90 72.13±70.56 137.64±67.39 71.41±29.02 66.23±68.75 0.287 0.775 8.18±1.52 4.23±0.73 3.95±1.78 8.17±1.71 5.63±0.98 2.54±1.99 2.533 0.015

2.3 不良反應(yīng)治療組和對照組均無明顯不良反應(yīng)，血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖、血脂無異常變化。

3 討論

近年來，隨著肥胖的流行，NAFLD的患病率逐年升高。因此，如何治療NASH從而阻止NAFLD進(jìn)展為肝硬化成為現(xiàn)今臨床肝病治療的難點(diǎn)重點(diǎn)[6-7]。目前，NASH雖尚無公認(rèn)的有效的治療方案，但是研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)失調(diào)與NASH的發(fā)生關(guān)系密切[8]。在給予常規(guī)保肝治療的基礎(chǔ)上加用腸道微生態(tài)制劑，是否能進(jìn)一步改善NASH患者病情，目前國內(nèi)外鮮少報(bào)道。本研究選擇內(nèi)毒素作為腸黏膜屏障功能的監(jiān)測指標(biāo)，探討NASH患者腸黏膜屏障功能特點(diǎn)以及雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊對NASH患者腸道黏膜通透性的影響，以期為臨床治療提供參考。

雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊是雙歧桿菌、乳酸桿菌和腸球菌的三聯(lián)活菌制劑。其中的雙歧桿菌和乳酸桿菌能增強(qiáng)機(jī)體的特異與非特異免疫功能，對腸道致病菌產(chǎn)生營養(yǎng)競爭、黏附競爭及生物化學(xué)抑制作用，抑制致病菌的生長繁殖。并且，進(jìn)入人體腸道后通過磷壁酸與腸黏膜上皮細(xì)胞緊密結(jié)合，形成天然的腸道生物屏障[9-10]。我們的研究顯示，給予NASH患者雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊可更好地改善患者臨床癥狀。NASH患者的臨床癥狀主要為消化不良，如納差、腹脹、惡心、嘔吐等，其機(jī)制可能與腸道菌群失調(diào)有關(guān)[11]。因此，對有消化不良臨床癥狀的NASH患者，我們建議給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊及類似藥物治療。

我們的研究顯示，NASH患者治療前血清內(nèi)毒素水平輕度增高，但尚不夠內(nèi)毒素血癥的診斷（我院內(nèi)毒素血癥的診斷為內(nèi)毒素水平＞20 pg/ml），與范建高[12]報(bào)道的動物實(shí)驗(yàn)中NASH組內(nèi)毒素水平輕度增高相符。NASH時(shí)患者腸道微生態(tài)失調(diào)、腸道革蘭陰性桿菌過度生長繁殖、腸道定植抗力下降及腸道屏障功能受損是其腸道內(nèi)毒素易位、血內(nèi)毒素升高、內(nèi)毒素血癥形成的原因之一。而腸源性內(nèi)毒素以及由內(nèi)毒素啟動剌激肝臟庫普弗細(xì)胞所產(chǎn)生的大量炎性細(xì)胞因子可引起肝細(xì)胞凋亡、壞死，加重肝臟原有的損傷，導(dǎo)致單純性脂肪肝進(jìn)展為脂肪性肝炎，加重肝損傷。我們的研究也顯示，給予保肝藥物可使NASH患者的ALT、AST和GGT水平降低，使肝功能得以改善；加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊能使ALT和AST和GGT下降較大幅度，但2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組內(nèi)毒素水平均較治療前明顯下降，而且下降幅度在2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組降低幅度大于對照組。原因考慮由于加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊，雙歧桿菌、乳酸桿菌和腸球菌的代謝產(chǎn)物醋酸和乳酸使腸道pH值降低，直接影響革蘭陰性桿菌定植存活和繁殖，使內(nèi)毒素生成和吸收減少，血中內(nèi)毒素下降，從而減輕對肝臟的損害。以上研究結(jié)果提示，補(bǔ)充腸道益生菌可改善菌群失調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)生物屏障功能恢復(fù)、維護(hù)腸黏膜屏障及減少內(nèi)毒素生成和吸收，使肝臟負(fù)擔(dān)得以減輕，且無不良反應(yīng)，可用于NASH患者的輔助治療[13]。

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（2014-06-23收稿 2014-08-02修回）

（責(zé)任編委 王永怡 本文編輯 張?jiān)戚x）

Clinical observation of bifidobacterium triple viable capsule for non-alcoholic steatohepatitis

ZHU Chao-hui,WU Kai,LIU Shu-li,JIANG Ying,DONG Yue-min,ZHANG Lin,ZHAIJun-shan
Department of Gastroenterology,309 Hospital of PLA,Beijing 100091,China

Objective To evaluate the efficacy and safety ofbifidobacterium triple viable capsule in treatmentof non-alcoholic steatohepatitis(NASH).Methods Forty-six NASH patientswere randomized into a treatmentgroup and a control group.The patients in the control group only received compound glycyrrhizin,3 pills each time,3 times daily for 12 weeks and patients in treatmentgroup received bifidobacterium triple viable capsules,840mg each time,twice daily for 12 weeks,in addition to the administration of compound glycyrrhizin.Clinicalsymptoms,blood biochemistry indicators,liver and kidney function and serum endotoxin levelwere observed before and after treatment.Results After therapy,the clinical symptoms of the treatmentgroup were ameliorated more efficiently than those of the control group(P＜0.05).Compared with pre-therapy,the levels of ALT,AST and GGT of the two groups post-therapy decreased significantly(P＜0.05),but the differenceswere notsignificantbetween the two groups.Compared with pre-therapy,the serum endotoxin levelof the twogroupsdecreased significantly(P＜0.05),and the variation of the serum endotoxin levelbetween pre-therapy and post-therapy in the treatmentgroup wassignificantly greater than thatin the controlgroup(P＜0.05).Conclusions Bifidobacterium triple viable capsule is effective in relieving the clinical symptoms and decreasing the serum endotoxin level in NASH patients.No adverse reaction are found during therapy.

non-alcoholic steatohepatitis;bifidobacterium;therapeutic efficacy

R575.5

A

1007-8134(2014)06-0361-03

100091北京，解放軍第三〇九醫(yī)院消化科（朱超慧、吳凱、張林、翟俊山），檢驗(yàn)科（蔣瀅、董躍民）；200091，上海市東方航空公司醫(yī)務(wù)室（劉淑麗）