王起芝

(深圳市龍崗區(qū)沙灣人民醫(yī)院普外科，廣東 深圳 518000)

乳腺癌是女性發(fā)病率較高的惡性腫瘤，近幾年發(fā)病率逐漸增加且呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。三陰性乳腺癌主要是指不表達(dá)雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長(zhǎng)因子受體2的乳腺癌特殊亞型[1]。三陰性乳腺臨床發(fā)病率較低，但其生物學(xué)侵襲性和惡性程度較高，預(yù)后較差。臨床上尚無(wú)針對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性的曲妥珠單抗分子靶向治療研究成果，其有效治療方式只能夠選擇化療。本研究對(duì)影響三陰性乳腺癌患者預(yù)后的相關(guān)因素進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2003年3月至2012年3月深圳市龍崗區(qū)沙灣人民醫(yī)院普外科收治的153例三陰性乳腺癌患者作為研究對(duì)象,年齡35～82(49.5±4.6)歲。所有患者均經(jīng)臨床常規(guī)檢查確診，并經(jīng)病理檢查證實(shí)，臨床多表現(xiàn)為乳腺腫塊[2]。按照美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)乳腺癌分期(第七版)[3]相關(guān)規(guī)定，其中腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)及臨床分期詳情見(jiàn)表1。

1.2方法 本組153例患者僅3例未接受外科手術(shù)治療，其余143例行乳腺癌改良根治術(shù)，有7例行保乳手術(shù)。實(shí)施手術(shù)治療的患者中10例術(shù)前采取了化療，122例術(shù)后進(jìn)行了輔助化療(包括70例蒽環(huán)類為主的環(huán)磷酰胺-表阿霉素-氟尿嘧啶化療和52例環(huán)磷酰胺-甲氨蝶呤-氟尿嘧啶化療)。輔助內(nèi)分泌治療82例，術(shù)后輔助放療52例。所有患者均獲得1～3年隨訪，觀察患者生存率變化情況。

研究腫瘤大小、核分級(jí)、淋巴結(jié)狀態(tài)、分期、脈管癌栓、神經(jīng)浸潤(rùn)、B細(xì)胞淋巴瘤2(Bcl-2)基因、P-糖蛋白、化學(xué)治療、含蒽環(huán)類化療及放射治療對(duì)患者預(yù)后的影響。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，累積生存率計(jì)算采用Kaplan-Meier法，生存率曲線的分布比較采用log-rank檢驗(yàn)，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素變量再進(jìn)行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1影響患者預(yù)后的單因素分析 對(duì)153例三陰性乳腺癌患者進(jìn)行定期隨訪，分析臨床病理資料與患者術(shù)后生存率的關(guān)系，單因素分析顯示，患者3年存活率與腫瘤的大小、淋巴結(jié)的狀態(tài)、分期、脈管癌栓、神經(jīng)浸潤(rùn)相關(guān)(P<0.05)，與核分級(jí)、Bcl-2、P-糖蛋白、化學(xué)治療、含蒽環(huán)類化療、放射治療無(wú)相關(guān)性，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

2.2影響患者預(yù)后的多因素分析 將單因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的5個(gè)變量，應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，采用向前逐步回歸法篩選出腫瘤的大小(T3+T4)、淋巴結(jié)的狀態(tài)(N2+N3)、臨床分期(Ⅲ+Ⅳ)、脈管癌栓為預(yù)示三陰性乳腺患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)(表2)。

3 討 論

三陰性乳腺癌最早是在乳腺癌的最新分型標(biāo)準(zhǔn)中被提出的，主要是根據(jù)患者免疫組織化學(xué)中雌激素受體、孕激素受體及人表皮生長(zhǎng)因子受體2表達(dá)進(jìn)行定義。三陰性乳腺癌臨床發(fā)病率不高，僅占同期乳腺癌發(fā)病的10%左右。Guix等[4]的研究指出，三陰性乳腺癌患者腫瘤病灶較大，呈現(xiàn)周邊浸潤(rùn)性生長(zhǎng)情況，復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較高，患者預(yù)后效果差。張捷等[5]的研究表明，三陰性乳腺癌患者雄激素受體及上皮細(xì)胞鈣黏蛋白呈陰性，而basal角蛋白、胎盤(pán)鈣黏蛋白、p53以及表皮生長(zhǎng)因子受體呈陽(yáng)性，腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)以及雄激素受體均可作為該病的預(yù)后影響指標(biāo)。Tischkowitz等[6]的研究結(jié)果顯示，對(duì)淋巴結(jié)陰性患者進(jìn)行多因素分析，cyclinE、p27和p53均為獨(dú)立預(yù)后因素，而在對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性患者進(jìn)行多因素分析，腫瘤大小和腫瘤浸潤(rùn)均為獨(dú)立預(yù)后因素。

三陰性乳腺癌患者臨床預(yù)后效果均不佳，王周權(quán)等[7]的臨床研究表明，三陰性乳腺癌患者3年生存率約為66%(167/253)，患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移高峰均出現(xiàn)在第3年，3年后患者復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率明顯迅速降低。Falo等[8]對(duì)三陰性乳腺癌患者與非三陰性乳腺癌患者的化療效果以及生存和預(yù)后情況進(jìn)行了比較研究，表明三陰性乳腺癌在病理完全緩解率上具有明顯優(yōu)勢(shì)，但3年病情進(jìn)展情況和患者總生存率方面不佳。Dent等[9]的研究結(jié)果也顯示，三陰性乳腺癌患者僅在最初3年內(nèi)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，經(jīng)過(guò)有效化療后病理得到改善，生存率得到改善；但若化療后仍舊殘存病灶的患者生存時(shí)間明顯受到影響。

表1 影響患者預(yù)后的單因素分析

表2 影響三陰性乳腺癌患者預(yù)后的多因素分析

臨床研究表明，Bcl-2參與細(xì)胞凋亡過(guò)程，屬于其中的關(guān)鍵因素，可以作為判斷乳腺癌患者生存期長(zhǎng)短的重要指標(biāo)。良好的Bcl-2表達(dá)能夠預(yù)示患者生存周期較長(zhǎng)[10]。究其原因，主要是Bcl-2在抑制細(xì)胞凋亡和延長(zhǎng)細(xì)胞周期上效果顯著，能夠有效延緩患者腫瘤細(xì)胞的增殖。P糖蛋白主要是通過(guò)ATP水解釋放能量進(jìn)行抗腫瘤藥物及疏水親脂性化合物由細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞外，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度過(guò)低而引起腫瘤產(chǎn)生耐藥性。臨床研究表明，P糖蛋白與外界疏水性化療藥物(包括蒽環(huán)類、長(zhǎng)春堿類、表鬼臼毒素類等)耐藥相關(guān)，因此，采取蒽環(huán)類為主的化療效果顯著。

本研究對(duì)可能影響患者預(yù)后的因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、分期、脈管瘤栓和神經(jīng)浸潤(rùn)是影響患者預(yù)后的因素；多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤的大小、淋巴結(jié)的狀態(tài)、臨床分期、脈管癌栓是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相符[11-12]。

總體來(lái)看，三陰性乳腺癌屬于特殊亞群的乳腺癌，局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，臨床預(yù)后效果較差，患者生存期偏短。影響三陰性乳腺患者預(yù)后效果的臨床因素較多，而目前缺乏針對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體2的曲妥珠單抗分子靶向治療手段，患者確診后輔助化療為全身治療的有效手段。相信隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，抗血管和淋巴管生成靶向治療將會(huì)成為治療三陰性乳腺癌的有效手段。

[1] Liedtke C,Mazouni C,Hess KR,etal.Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer[J].J Clin Oncol,2008,26(8):1275-1281.

[2] 王日華.三陰性乳腺癌的臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后因素分析[D].南寧：廣西醫(yī)科大學(xué),2010.

[3] 劉裔莎,魏兵,楊雯娟，等.美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)乳腺癌分期(第七版)簡(jiǎn)介[J].中華病理學(xué)雜志,2010,39(11):787-790.

[4] Guix M,Granja Nde M,Meszoely I,etal.Short preoperative treatment with erlotinib inhibits tumor cell proliferation in hormone receptor-positive breast cancers[J].J Clin Oncol,2008,26(6):897-906.

[5] 張捷,李麗.三陰性乳腺癌的臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后因素分析[J].中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù),2009,16(5):392-395.

[6] Tischkowitz M,Brunet JS,Bégin LR,etal.Use of immunohistochemical markers can refine prognosis in triple negative breast cancer[J].BMC Cancer,2007,17(7):134.

[7] 王周權(quán),王學(xué)良.三陰性乳腺癌的臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后分析研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2011,19(5):913-916.

[8] Falo C,Moreno A,Varela M,etal.Human epidermal growth factor recepor 2/neu status and response to CMF:retrospective study in a series of operable breast cancer treated with primary CMF chemotherapy[J].J Cancer Res Clin Oncol,2007,133(7):423-429.

[9] Dent R,Trudeau M,Pritchard KI.Triple-negative breast cancer:clinical features and patterns of recurrence[J].Clin Cancer Res,2007,6(13):4429-4434.

[10] 張毅,張穎,修海清,等.三陰性乳腺癌TNM分期的臨床特點(diǎn)及影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素[J/CD].中華乳腺病雜志:電子版,2012,6(2):168-177.

[11] 陳洪流.三陰性乳腺癌患者的臨床特征及預(yù)后因素[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2013,33(23):5840-5841.

[12] 李春艷,王培,張晟,等.三陰性乳腺癌的臨床病理特征和預(yù)后分析[J].中華腫瘤雜志,2013,35(6):463-467.