張植蘭，朱才義

（中南大學湘雅醫(yī)學院附屬?？谑腥嗣襻t(yī)院超聲醫(yī)學科，海南?？?570000）

·綜述·

微波消融在肝癌治療中的應用現(xiàn)狀

張植蘭，朱才義

（中南大學湘雅醫(yī)學院附屬?？谑腥嗣襻t(yī)院超聲醫(yī)學科，海南?？?570000）

微波消融屬于熱消融的一種，熱消融中的射頻消融在臨床應用已很廣泛。近年來，微波消融(Microwave ablation，MWA)因其熱效率高、熱場分布均勻、升溫穩(wěn)定、療效可靠、可使腫瘤原位完全滅活并最低限度損傷肝組織等優(yōu)勢而越來越受到臨床的重視，并逐步得到推廣應用，成為肝癌綜合治療的一種重要手段。本文著重從微波消融的原理、在肝癌治療中的適應證、對肝癌的療效、及與其他技術(shù)的聯(lián)合應用等方面進行闡述。

肝癌；微波消融；機體免疫；射頻消融

肝癌是世界上常見的惡性腫瘤之一，也是消化系統(tǒng)中發(fā)生率最高的腫瘤，目前首選的治療方案為手術(shù)切除，但肝癌常起病隱匿。大多數(shù)患者確診時病情已屬中晚期；此外肝癌常為多中心發(fā)病，易侵犯肝內(nèi)血管，播散迅速，且往往合并有嚴重肝硬化，故臨床上多數(shù)患者就醫(yī)時已失去手術(shù)治療的時機[1]，能進行手術(shù)的患者僅占10%～15%[2-3]；所以尋求一種安全有效的手段來治療失去手術(shù)指征的肝癌患者顯得尤為重要。1994年日本學者Seki等[4]首次報道了應用微波凝固療法治療18例肝癌患者，結(jié)果顯示，17例患者無局部復發(fā)，無嚴重并發(fā)癥發(fā)生，由此開啟了微波消融治療的臨床應用先河。近年來，微波消融以其熱效率高、熱場分布均勻、升溫穩(wěn)定、療效可靠、可使腫瘤原位完全滅活并最低限度損傷肝組織等優(yōu)勢而在臨床中得到了普遍推廣[5]，已成為當前肝癌治療的重要手段之一[6]。本文著重從微波消融的原理、對肝癌的療效及與其他技術(shù)的聯(lián)合應用等方面進行闡述。

1 微波消融的原理

微波消融治療肝癌的作用原理基于微波的熱效應及肝腫瘤組織對熱量的敏感反應[7]。將微波輻射電極經(jīng)皮或其他途徑插入肝腫瘤內(nèi)，輻射微波，高頻交變的微波使肝組織內(nèi)的離子和極性分子高速旋轉(zhuǎn)、相互碰撞，在短時間內(nèi)產(chǎn)生65℃～100℃的局部高溫；因肝腫瘤組織內(nèi)血管豐富，含水量高，對熱的調(diào)節(jié)能力差，所以當溫度達到60℃～100℃時腫瘤組織可即刻產(chǎn)生蛋白質(zhì)凝固，細胞溶質(zhì)酶、線粒體酶的核酸形成凝固壞死從而使腫瘤組織凝固、變性、壞死，腫瘤血管發(fā)生透壁性壞死，達到部分損毀甚至原位滅活腫瘤的目的[8]。并且在消融過后的一段時間內(nèi)，由于腫瘤組織的內(nèi)部微血管損傷、缺血再灌注損傷、細胞凋亡的誘導、Chuffer細胞活化、細胞因子表達改變和免疫反應調(diào)節(jié)等因素還可以引起腫瘤組織的進一步壞死[9-11]。腫瘤的滅活與否取決于溫度的高低及其持續(xù)時間的長短，有研究表明，當溫度在42℃～45℃時腫瘤組織對化學與放射治療的敏感性增高；50℃～55℃時持續(xù)4～6 min腫瘤組織即可出現(xiàn)凝固性壞死，60℃～100℃時則即刻凝固壞死；若＞100℃則會出現(xiàn)氣化或炭化[12]，因此有效控制好微波消融的溫度及持續(xù)時間能更好的滅活腫瘤并減少正常組織損傷或使正常組織不受損傷。

2 適應證

微波消融治療肝癌主要適用于： ①單發(fā)腫瘤；②對于多發(fā)腫瘤，數(shù)目不超過3個為宜；③無血管、膽管癌栓或肝外轉(zhuǎn)移灶；④肝功能Child-Pugh分級為A級或B級，無腹水或少量腹水。值得指出的是，隨著微波消融技術(shù)研究的深入，早期認為是手術(shù)禁忌證的，諸如“腫瘤距離肝門部肝總管、左右肝管或胃腸管的距離不足0.5 cm”，現(xiàn)有文獻報道，認為是可以操作的[13]。

3 微波消融對肝癌的療效

3.1 對腫瘤的治療

3.1.1 小肝癌目前小肝癌的診斷標準是由中華醫(yī)學會外科分會肝臟外科學組2001年1月制訂的，即單發(fā)的微小肝癌直徑＜2 cm、單發(fā)的小肝癌2 cm＜直徑≤5 cm。唐東軍等[14]學者研究表明，對于直徑小于3 cm的小腫瘤，微波消融單次熱凝即可使腫瘤完全壞死。近年來，隨著微波消融技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床應用也越來越廣泛，特別是治療小肝癌的療效，得到了國內(nèi)外專家學者的一致肯定。吳孟超[15]、王力知等[16]學者認為對于直徑小于5 cm的小肝癌微波消融療效確切，可完全滅活腫瘤組織，取得與手術(shù)切除相同的效果?？镢懙萚17]通過對2003年7月至2006年7月中山大學附屬第一醫(yī)院肝膽外科收治的單個結(jié)節(jié)直徑≤2 cm的33例微小肝癌患病者行超聲引導經(jīng)皮微波消融，發(fā)現(xiàn)腫瘤完全消融率達到93.9%，由此認為微波消融對微小肝癌療效良好。Liang等[18]報道單純微波消融治療228例小肝癌，其1、3年生存率分別達到了92%和72%。Zhang等[19]最新研究發(fā)現(xiàn)，微波消融與射頻消融一樣對小肝癌具有良好的療效，術(shù)后死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率均較低。

3.1.2 大肝癌微波消融對于＞5 cm的大肝癌療效不及小肝癌明顯，主要原因可能是因為微波很難一次滅活整個腫瘤，對大肝癌雖可行多點多次疊加治療，但仍然容易出現(xiàn)三維空間上的漏空，造成凝固不全。加之大肝癌血供豐富，單純的微波治療容易引起熱量散失，影響微波治療的效果[20]。Yin等[21]認為微波或射頻對腫瘤的消融極限為7 cm。但蒲春華等[22]對24例共33個癌結(jié)節(jié)行超聲引導下經(jīng)皮穿刺微波消融治療，治療后腫塊出現(xiàn)不同程度的縮小，內(nèi)部回聲增強，腫瘤內(nèi)血流減少或消失。本組病例1個月、3個月、6個月及6個月以上的生存率分別為100.0%、83.3%、66.6%和41.7%，中位生存期為10.5個月，總有效率為70.1%，未見嚴重并發(fā)癥和不良反應發(fā)生。因此筆者認為經(jīng)皮穿刺微波消融治療大肝癌是一種有效、安全、簡便的方法，可以明顯提高患者生存率。此外，有學者提出采用分時控制多源組合技術(shù)，根據(jù)腫瘤的大小和形狀確定所需微波天線的個數(shù)及相對位置，實現(xiàn)適形治療，希望能更好的滅活大肝癌以及形狀不規(guī)則的肝癌[13]。

3.1.3 特殊位置肝癌眾所周知，雖然微波消融以其損傷小、適應證廣泛及療效顯著等優(yōu)勢已廣泛應用于肝癌的治療，但對于特殊部位的肝癌，如鄰近膽囊、腸管、膈肌、較大的血管及膽管的肝腫瘤，微波消融仍有一定的局限性。因為若熱能過多，則易傷及鄰近器官而引起嚴重并發(fā)癥，若熱能過少則可能造成消融不全，出現(xiàn)殘癌，故對于這些特殊部位的肝癌，其熱消融操作仍較困難，風險較大。但Kang等[23]的臨床研究認為經(jīng)皮射頻消融對于鄰近膈肌的肝腫瘤是安全的。邵秋杰等[24]通過對9只健康成年犬分組進行鄰近膈肌肝組織微波消融，即A組：50℃～60℃；B組：61℃～70℃，C組：7l℃～90℃；持續(xù)消融240 s，術(shù)后通過組織病理學檢查評價肝消融區(qū)相鄰膈肌的損傷情況。結(jié)果顯示A組犬膈肌輕度損傷，B組及C組犬膈肌嚴重損傷，而且C組出現(xiàn)凝固性壞死。由此得出結(jié)論：消融區(qū)表面溫度50℃～60℃、持續(xù)消融240 s時犬膈肌輕度損傷，為臨床安全消融鄰近膈肌肝腫瘤提供了一定的參考依據(jù)。

3.2 對機體免疫的影響對于微波消融治療肝癌可以增加機體局部和全身的免疫功能，并使抑癌基因高表達，許多文獻[25-28]均有報道。陳愛林等[29]通過對35例肝癌單發(fā)患者的研究探討了微波消融治療對肝癌患者免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)治療前后CD8+所占比例無顯著變化(P＞0.05)，治療后CD3+及CD4+比治療前顯著升高(P＜0.05)，而CD4+、CD25+所占比例比治療前顯著降低(P＜0.05)。從而提示微波消融調(diào)動了機體免疫、增強了機體抵抗腫瘤的細胞免疫功能。治療后IL-12、IFN-y及TNF-α水平比治療前顯著升高(P＜0.05)，而IL-4值、IL-10水平比治療前顯著降低(P＜0.05)，提示微波消融治療有助于改善機體免疫功能紊亂。周忠信等[30]通過建立小鼠肝癌皮下移植瘤模型，探討不同溫度微波消融后，瘤內(nèi)注射熒光標記的未成熟樹突狀細胞(PKH26-DC)歸巢的數(shù)量、成熟情況及對淋巴細胞的刺激作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)（50±5)℃消融組和未消融組比較，歸巢DC的數(shù)量為(32±8)vs (21±6)，CCR7的表達率為100%vs 90%，100倍視野下淋巴細胞形成免疫突觸的數(shù)量為8～12簇vs 4～6簇，每簇內(nèi)淋巴細胞數(shù)目為12～25 vs 3～10，而(65±5)℃和(90±5)℃消融組未發(fā)現(xiàn)PKH26-DC歸巢和CCR7表達。由此得出結(jié)論，即在適宜的消融溫度下，肝癌微波消融能促進樹突狀細胞成熟和歸巢，刺激淋巴細胞免疫應答。譚進富等[31]也認為在一定的消融條件下，微波消融肝癌能促進機體產(chǎn)生細胞免疫反應。董寶瑋等[32]通過將40例原發(fā)性小肝癌患者分為兩組分別進行微波消融與手術(shù)切除治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)后患者外周血細胞免疫功能降低，而微波消融后得以很好保護。另外，國外也有許多學者認為熱消融后瘤內(nèi)淋巴細胞浸潤增加，宿主免疫水平上調(diào)[33-34]。

4 微波消融與其他技術(shù)聯(lián)合治療肝癌

微波消融對小肝癌的療效已毋庸置疑，但對于大肝癌以及一些特殊部位的肝癌，還存在一定的局限性，所以臨床常常將微波消融與其他技術(shù)聯(lián)合起來治療肝癌。常見的聯(lián)合技術(shù)有動脈栓塞治療(TACE)、無水酒精注射以及免疫藥物注射。鄒勇斌等[35]回顧性總結(jié)了2009年6月至2010年10月貴院所接受的36例無法手術(shù)切除的巨塊型肝癌患者，先TACE化療，待肝功能恢復后再進行微波消融治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者平均生存期達到了12.5個月，由此得出結(jié)論：TACE聯(lián)合微波消融治療巨塊型肝癌是安全、有效、可行的方法。馬文靜等[20]通過將貴院收治的不能手術(shù)的中晚期原發(fā)性肝癌患者68例隨機分為2組，即對照組(TACE) 36例，聯(lián)合組（TACE+PMCT）32例，兩組患者均先給予肝動脈化療栓塞治療，聯(lián)合組1～2周后再給予微波消融治療。治療結(jié)束后隨訪1～2年，以此來評估兩組的治療效果及毒副反應。結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組1年、2年的生存率分別為71.88%和37.50%，對照組1、2年的生存率分別為44.45%和13.89%，兩組差異具有統(tǒng)計學意義，并且聯(lián)合組優(yōu)于對照組，由此認為肝動脈化療栓塞（TACE）聯(lián)合微波消融（PMCT）治療原發(fā)性肝癌安全、可靠，其療效明顯優(yōu)于單純肝動脈化療栓塞治療，能有效延長患者生存期，不增加毒副作用。周澤健等[36]通過將動脈栓塞化療聯(lián)合經(jīng)皮無水乙醇注射（TOCE+PEI）與動脈栓塞化療聯(lián)合微波消融（TOCE+ MCT）治療相比較，甚至認為TOCE+MCT療法可以成為肝癌的標準治療模式之一。張亮等[37]將125例原發(fā)性肝癌患者隨機分為聯(lián)合治療組（PMCT聯(lián)合無水酒精）和對照組（單純行PMCT），結(jié)果發(fā)現(xiàn)PMCT聯(lián)合無水酒精注射組的療效明顯優(yōu)于單純行PMCT組。此外，Zhou等[38]評估了微波消融治療后腫瘤局部注射葡萄球菌腸毒素C的安全性和有效性，總結(jié)認為微波消融后早期腫瘤內(nèi)局部注射超抗原是安全有效的，可以延長患者的生存期。

5 展望

雖然近年來，微波消融技術(shù)在臨床的應用不斷增加[39-40]，成為了肝癌治療的重要手段之一。但不可否認的是，此技術(shù)仍然存在許多缺陷，如：對大肝癌凝固不全；難以消融鄰近膈肌、膽管等特殊部位的腫瘤；易損傷周圍組織出現(xiàn)諸如出血、發(fā)熱、氣胸、膽漏等并發(fā)癥[41]。針對這些情況，筆者認為可從以下幾個方面改善：①增加操作者的熟練程度，盡量避開血管、膽管等部位；②術(shù)后及時進行超聲造影，以評估腫瘤的消融范圍；③對此項技術(shù)進行更深入的研究，包括設(shè)備和方法等；④與其他療法聯(lián)合，綜合治療。希望通過這些途徑，能使微波消融技術(shù)更好的服務于臨床，提高療效，延長患者生存率。

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1003—6350（2014）12—1790—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.12.0694

2013-12-22)

朱才義。E-mail：zhucaiyi56@163.com