秦勝亞

超聲造影(contrast enhanced ultrasound,CEUS)是將某種物質(zhì)引入“靶”器官或病灶，以提高圖像信息量的方法，其借助于靜脈注射造影劑和超聲造影諧波成像技術(shù)，能夠清楚顯示微血管和組織血流灌注，增強(qiáng)圖像的對比分辨率，大大提高超聲診斷的敏感性和特異性。超聲造影從最初的心臟分流性疾病及心瓣膜反流的檢測開始，到現(xiàn)在的用于全身實(shí)質(zhì)臟器造影成像來進(jìn)行疾病的診斷、鑒別診斷和用超聲造影技術(shù)進(jìn)行初步的超聲分子影像診斷及基因治療。超聲造影成像的出現(xiàn)使超聲與其它影像如CT、MRI一樣實(shí)現(xiàn)了增強(qiáng)顯像，被稱為超聲醫(yī)學(xué)的第三次革命。筆者就超聲造影在肝臟疾病診斷和治療中應(yīng)用與進(jìn)展作以綜述。

1 超聲造影原理

血細(xì)胞的散射回聲強(qiáng)度比軟組織低1 000～10 000倍，在灰階二維圖表現(xiàn)為“無回聲”，當(dāng)經(jīng)靜脈注入超聲造影劑后，血管內(nèi)的微泡作為“散射體”隨血流流遍全身。它們既可以在聲場中產(chǎn)生諧振，提供豐富的非線性諧波信號，又在血液中產(chǎn)生大量的液-氣界面來增強(qiáng)血流的背向散射，從而明顯增加了血液的回波信號強(qiáng)度，成為可“看見”的血池示蹤劑。

超聲造影劑(ultrasound contrast agent，UCA)的主要特點(diǎn)在于使用了氣體微泡，增加血液與周圍組織的對比，來達(dá)到增強(qiáng)圖像效果的目的。UCA作為一種類似血球示蹤劑隨血流分布到全身，反應(yīng)器官的血流灌注情況，而又不干擾血流動力學(xué)，它與快速發(fā)展的超聲造影新技術(shù)相結(jié)合，能有效增強(qiáng)諸多器官的二維超聲影像和血流多普勒信號，明顯改善超聲對微循環(huán)顯像的靈敏性和特異性，從而進(jìn)一步拓展了臨床超聲診斷范圍和應(yīng)用潛力。

2 超聲造影歷史

超聲造影技術(shù)，自1968年Gramiak和Shah首先應(yīng)用于臨床以來，已有40多年歷史。早期主要應(yīng)用于心血管病變的檢查，直到1968年Mastsuda才將其首次應(yīng)用于肝臟腫瘤研究。近年來隨著新型造影劑以及二次諧波、能量多普勒顯像等新技術(shù)的臨床應(yīng)用，明顯改善了肝臟聲像圖的質(zhì)量，顯著提高了超聲檢查對肝臟占位性病變的檢出率，對良惡性病灶鑒別診斷具有重要價值。同時在肝臟介入治療中腫瘤定位以及治療后療效評價等方面發(fā)揮著重要的作用。

3 造影劑的種類

血管造影劑也稱微泡造影劑。第一代游離微氣泡造影劑，只是混有空氣而且持續(xù)時間較短。第二代包裹惰性氣體的微氣泡造影劑，用可溶氣體延遲了造影時間，且在微氣泡表面由變性蛋白、脂或表面活性劑層形成殼，增加了造影劑的穩(wěn)定性。第三代新型聲學(xué)造影劑為高分子氟碳?xì)怏w，應(yīng)用聚合體殼包繞，使造影劑穩(wěn)定性和有效性大大提高，經(jīng)外周靜脈注射后可以使血流產(chǎn)生強(qiáng)輻射，并可以維持較高濃度，使實(shí)質(zhì)性器官顯影。主要代表產(chǎn)品有：Levovist、Sonovist、Albunex、SonoVue、Optison等。目前超聲造影劑正在向具備靶向診斷(包括分子成像)、靶向載藥的第四代功能性聲學(xué)造影劑方面發(fā)展。

4 超聲造影成像技術(shù)

超聲造影成像技術(shù)主要有：(1)觸發(fā)成像術(shù)(trigger imaging)，分為心電觸發(fā)、時間觸發(fā)和手動觸發(fā)；(2)二次諧波成像技術(shù)(second harmonic imaging)，包括連續(xù)和間歇諧波成像2種方式；(3)次諧波成像技術(shù)(sub-harmonic imaging)，它選擇性接受次諧波信號用于造影成像的技術(shù)，因?yàn)樵煊皠┪⑴菖c組織器官產(chǎn)生次諧波信號的比值遠(yuǎn)高于兩者產(chǎn)生二次諧波信號比值；(4)1.5次諧波成像技術(shù)(1.5 harmonic imaging)，它利用造影劑微泡在1.5次諧波位置上與組織信號相比具有最大成分，通過1.5次諧波成像，可以消除組織諧波的影響，提高造影灌注成像的質(zhì)量；(5)基波脈沖低消成像技術(shù)(subtracting out the fundamental signals)，(6)能量脈沖反向成像技術(shù)(power pulse inversion imaging)；(7)實(shí)時成像技術(shù)(real-time imaging)，也稱低機(jī)械指數(shù)實(shí)時成像。

5 超聲造影在肝臟疾病診斷中的應(yīng)用

5.1肝外傷的診斷 超聲造影可清晰顯示肝內(nèi)損傷病灶的部位、形態(tài)、范圍，其顯示肝內(nèi)損傷區(qū)的敏感性為100%，顯著優(yōu)于常規(guī)超聲37.5%。肝內(nèi)損傷病灶的超聲造影特征為在肝動脈期、門靜脈期和延遲期均無增強(qiáng)，呈負(fù)性顯影，損傷區(qū)與周圍正常肝實(shí)質(zhì)分界清晰。在判斷肝損傷的嚴(yán)重程度上，超聲造影分級與病理學(xué)檢查具有較好的一致性。超聲造影可顯著提高常規(guī)超聲對肝臟外傷的診斷水平，在肝臟外傷的診斷上具有潛在的應(yīng)用價值[1]。

5.2肝血管瘤的診斷 肝血管瘤在組織學(xué)上分為海綿狀血管瘤、硬化性血管瘤、毛細(xì)血管瘤和血管內(nèi)皮瘤。肝血管瘤主要病理為血管囊狀擴(kuò)張，血竇間有纖維組織分隔，其內(nèi)含血量雖多，但缺乏速度，CEUS過程中病灶血管床微氣泡流速慢，總量少，其超聲造影的時間-強(qiáng)度曲線(TIC)表現(xiàn)為慢上慢下型。由于血流速度慢造成造影劑消退較慢而出現(xiàn)肝實(shí)質(zhì)持續(xù)的特點(diǎn)，肝血管瘤最常見的增強(qiáng)模式為動脈相病灶內(nèi)無明顯增強(qiáng)，門脈相或?qū)嵸|(zhì)相病灶出現(xiàn)球狀或周邊增強(qiáng)，呈向心式填充，具有特異性[2]。

5.3肝臟不典型增生結(jié)節(jié)的診斷 在肝硬化背景下不典型增生(DN)被定義為直徑超過1 mm的肝細(xì)胞增生所形成的肝內(nèi)結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)內(nèi)包含有異型性但無明確惡性征象的肝細(xì)胞。DN根據(jù)細(xì)胞和結(jié)構(gòu)的異型性可進(jìn)一步分為低度不典型增生(LGDN)和高度不典型增生(HGDN)，LGDN具有輕度的細(xì)胞異型性而無結(jié)構(gòu)異型性，HGDN具有明顯的細(xì)胞和結(jié)構(gòu)異型性。LGDN與HGDN超聲造影后均表現(xiàn)為增強(qiáng)形態(tài)均勻，造影動態(tài)變化過程主要為動脈期高增強(qiáng)，延遲期增強(qiáng)持續(xù)高或等增強(qiáng)或動脈期開始為低增強(qiáng)，晚期為等增強(qiáng)，并持續(xù)至延遲期[3]。

5.4肝硬化程度的定量診斷 在肝纖維化病變進(jìn)程中，肝的病理改變引發(fā)血流動力學(xué)變化，導(dǎo)致造影劑在肝內(nèi)灌注時的變化[4]，主要表現(xiàn)為肝內(nèi)循環(huán)的時間縮短，隨著肝纖維化程度的加重，造影劑在肝內(nèi)渡越時間即肝動-靜脈渡越時間(HA-HVTT),門靜脈-肝靜脈渡越時間(PV-HVTT),肝實(shí)質(zhì)-肝靜脈渡越時間(PA-HVTT)逐漸縮短，以上參數(shù)與肝硬化程度均存在較好的相關(guān)性，根據(jù)這些參數(shù)可以對肝硬化程度做出定量分析[5]。

5.5肝局灶性結(jié)節(jié)增生與肝腺瘤的鑒別診斷 肝局灶性結(jié)節(jié)增生(FNH)與肝腺瘤(HCA)均為發(fā)生于肝內(nèi)的多血管性良性占位性病變，但治療方法及預(yù)后有著顯著的不同：FNH并非真性腫瘤，是肝細(xì)胞在血管畸形處的反應(yīng)性增生，沒有惡變的可能，常不需要進(jìn)行外科及介入的治療；HCA發(fā)生率較FNH低，它不同于FNH，是發(fā)生于肝內(nèi)的真性腫瘤，由于其有惡變和出血的潛在性，必須密切監(jiān)測，最終常需外科手術(shù)治療，因此對其鑒別診斷至關(guān)重要。超聲造影：FNH動脈期表現(xiàn)為“輪輻狀”離心性增強(qiáng)，門靜脈期及延遲期消退緩慢，呈等或更為常見的稍高增強(qiáng)，可以觀察到特征性低增強(qiáng)的中央瘢痕。HCA動脈期表現(xiàn)為快速向心性增強(qiáng)，門靜脈期消退較FNH快，延遲期表現(xiàn)為等或更為常見的低增強(qiáng)，可以全程觀察到不增強(qiáng)的出血壞死區(qū)[6]。

5.6肝臟惡性腫瘤的診斷 肝臟惡性腫瘤分為原發(fā)性肝癌、轉(zhuǎn)移性肝癌、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌。超聲造影，就增強(qiáng)方式而言，原發(fā)性肝癌動脈相早期呈整體增強(qiáng)；轉(zhuǎn)移性肝癌動脈相增強(qiáng)模式復(fù)雜多樣，與原發(fā)灶病理特點(diǎn)及血供豐富程度有關(guān)，轉(zhuǎn)移性肝癌血供主要來源于肝動脈，血供豐富者多呈動脈相迅速整體高增強(qiáng)或等增強(qiáng)，瘤體較大者可見其內(nèi)扭曲雜亂的血管，乏血供者多呈動脈相周邊不規(guī)則環(huán)狀高增強(qiáng)，典型者表現(xiàn)為“面包圈”樣增強(qiáng)，門脈期及延遲期病灶呈低增強(qiáng)，呈“黑洞”征；肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌呈整體增強(qiáng)[4，7]。增強(qiáng)時間及強(qiáng)度而言，肝惡性腫瘤均表現(xiàn)為快進(jìn)快出型，但轉(zhuǎn)移性肝癌的廓清時間更快；原發(fā)性肝癌增強(qiáng)強(qiáng)度呈高強(qiáng)度，轉(zhuǎn)移性肝癌呈低強(qiáng)度，而肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌則呈等強(qiáng)度[8]。

5.7肝臟復(fù)雜囊性病變的定性診斷 肝臟復(fù)雜囊性病變是指含有較大液性區(qū)域肝局灶性病變，包括良性和惡性兩類，良性病變?nèi)绺文撃[、肝囊腫、肝血腫、肝包蟲病、肝海綿狀血管瘤、肝囊腺瘤等，惡性病變?nèi)绺文蚁侔?，原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝癌出現(xiàn)液化壞死或出血感染。常規(guī)灰階超聲及彩色多普勒超聲對其進(jìn)行定性診斷較困難，超聲造影不僅能克服傳統(tǒng)彩色多普勒超聲對低速血流敏感性差、影響因素較多的局限性，還能真實(shí)地反映肝臟局灶性病變血流灌注特點(diǎn)，從而獲得組織或病灶內(nèi)血流灌注信息，其增強(qiáng)時間與增強(qiáng)模式已成為判斷肝臟局灶性病變性質(zhì)的重要手段。肝膿腫、海綿狀血管瘤、單純性肝囊腫、肝血腫4種良性肝復(fù)雜囊性病變的CEUS表現(xiàn)具有特異性：肝膿腫動脈期周邊環(huán)狀增強(qiáng)、病灶內(nèi)分隔增強(qiáng)和病灶周邊肝實(shí)質(zhì)楔形早期高增強(qiáng)有助于將其與HCC及其它惡性病變鑒別；肝海綿狀血管瘤動脈期仍為周邊結(jié)節(jié)狀增強(qiáng)，肝血腫和單純性肝囊腫(有或無合并癥)CEUS均表現(xiàn)為三期無增強(qiáng)；肝囊腺瘤動脈期可見間隔增強(qiáng)，門脈期及延遲期均呈低增強(qiáng)；肝囊腺癌病灶呈現(xiàn)出典型的“快進(jìn)快出”表現(xiàn)；肝癌發(fā)生液化壞死，病灶實(shí)性部分均呈“快進(jìn)快出”表現(xiàn)，囊性部分3期不增強(qiáng)[9-10]。

5.8脂肪肝內(nèi)低回聲病變定性診斷 脂肪肝發(fā)病率逐年增加，近年研究表明，肥胖及其相關(guān)脂肪肝所致肝硬化與肝癌的發(fā)生和病死可能相關(guān)，而脂肪肝合并肝癌的早期診斷和有效防治，能改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。化療性脂肪肝的增多，轉(zhuǎn)移灶的早期檢出對進(jìn)一步的治療至關(guān)重要。然而脂肪肝內(nèi)的病灶，尤其是脂肪肝內(nèi)低回聲改變病灶，常規(guī)超聲診斷準(zhǔn)確性低，難以做出良惡性判斷。超聲造影能夠顯示病變特征性血流灌注，對脂肪肝內(nèi)低回聲病灶良惡性鑒別診斷有重要應(yīng)用價值[11]。

5.9肝移植動脈并發(fā)癥的診斷 肝移植術(shù)后常見并發(fā)癥有:肝動脈狹窄、肝動脈血栓、肝動脈假性動脈瘤。超聲多普勒是目前篩查肝移植并發(fā)癥的首選方法，但其影響因素較多，肝外動脈高速湍流的測量，易受患者腸氣、呼吸影響，而且高速湍流的峰值測量誤差較大，對肝動脈狹窄診斷的敏感性、特異性較低[12]。當(dāng)移植早期肝充血水腫時，超聲探測肝內(nèi)動脈血流困難，肝動脈血流速度緩慢、超聲儀器敏感性不夠時，也不能顯示動脈血流信號，出現(xiàn)假陽性。近年來，國外有文獻(xiàn)報道實(shí)時超聲造影用于肝移植術(shù)后肝動脈并發(fā)癥的診斷?？梢蕴岣咭浦残g(shù)后肝動脈和門脈的顯示度，縮短掃查時間，提高超聲診斷肝動脈閉塞的能力，診斷敏感性和特異性可高達(dá)100%[13]。超聲造影診斷移植肝假性動脈瘤更為直觀，表現(xiàn)為造影后移植肝肝門部造影劑快速充填區(qū)，可準(zhǔn)確觀察假性動脈瘤大小和形態(tài)[14]。

6 聲造影在肝臟疾病治療中的應(yīng)用

6.1在肝創(chuàng)傷的治療中應(yīng)用 近年來非手術(shù)治療肝脾損傷已成為血流動力學(xué)穩(wěn)定患者的治療原則，50%～86%的肝損傷在剖腹探查時出血已經(jīng)停止，國內(nèi)外肝破裂非手術(shù)治療的臨床報道日益增多，肝脾損傷非手術(shù)治療的成功率已經(jīng)增加到90%以上。超聲造影作為一種血池顯像技術(shù)，能實(shí)時、準(zhǔn)確地通過微氣泡產(chǎn)生實(shí)時對比增強(qiáng)圖像來顯示肝實(shí)質(zhì)損傷病灶和肝活動出血點(diǎn)，利用超聲造影對活動性出血的清晰顯示，引導(dǎo)微創(chuàng)治療(如射頻、微波、高強(qiáng)度聚焦超聲、止血劑局部注射治療等)實(shí)質(zhì)臟器破裂時，提高了治療定位的準(zhǔn)確性。同時可以利用超聲造影觀察療效，如提示存在活動性出血的情況，確定是否需要再一次治療[15]。

6.2在肝癌射頻消融治療中應(yīng)用 應(yīng)用低機(jī)械指數(shù)實(shí)時灰階諧波超聲造影技術(shù)(CEUS)輔助肝癌的射頻消融(RFA)治療比其他影像方法具有更重要的臨床意義[16]。治療前CEUS可以判斷病灶的邊界、大小、和浸潤范圍，而確定消融范圍，保證消融安全的“無瘤邊緣”以減少術(shù)后復(fù)發(fā)[17]。在治療過程中CEUS可以通過識別肝癌病灶的血供來進(jìn)行準(zhǔn)確、實(shí)時地定位，引導(dǎo)完成RFA治療，同時治療后還可以即刻對病灶區(qū)進(jìn)行療效評估，對殘留病灶在CEUS引導(dǎo)下完成補(bǔ)充治療，最大限度確保一次治療達(dá)到完全滅活[18]。CEUS在RFA治療后隨訪患者，觀察病灶是否復(fù)發(fā)，有方便、快捷、無創(chuàng)、可重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)。

6.3在高強(qiáng)度聚焦超聲治療肝癌中應(yīng)用 高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)是一種非侵入性體外適形治療腫瘤的新技術(shù)，能損傷內(nèi)徑<2 mm的腫瘤滋養(yǎng)血管，造成腫瘤組織破壞而對鄰近組織則極少或不產(chǎn)生損傷，通過熱效應(yīng)、空化效應(yīng)、機(jī)械機(jī)制等使局部組織產(chǎn)生凝固壞死而消融腫瘤。靶區(qū)內(nèi)組織凝固壞死體積大小取決于：聚焦超聲劑量及活體組織生物學(xué)特性。單純提高聚焦超聲劑量會帶來一系列副作用。超聲造影劑全氟顯在聚焦超聲作用下不僅使病灶回聲增強(qiáng)還可改變活體組織生物學(xué)特性，從而在不需要提高聚焦超聲劑量的條件下增強(qiáng)其治療作用，同時還可以評價腫瘤治療后的滅活程度[19]。

6.4治療性基因載體 分子生物學(xué)研究證實(shí)，c-myc癌基因系細(xì)胞增殖必不可少的早期基因，其高表達(dá)在肝癌的形成和發(fā)展中起重要作用，通過反義c-myc ASODN可阻斷c-myc基因的過表達(dá)，抑制肝癌細(xì)胞的增殖，是常用的肝癌基因治療方法之一。超聲微泡造影劑作為基因載體，可通過超聲介導(dǎo)微泡破裂的方法促進(jìn)目的基因安全定向的轉(zhuǎn)染，超聲能使裸質(zhì)粒DNA在血管內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)染率提高10倍，聯(lián)合使用造影劑Optison后可使其轉(zhuǎn)染率增加約300倍。大大提高治療基因在靶細(xì)胞中的表達(dá)[20]。

6.5肝臟腫瘤治療后評估 隨著超聲造影的廣泛應(yīng)用，已經(jīng)成為腫瘤治療后不可缺少的重要評估手段。超聲造影克服了腫瘤大小及深度對血流顯像率的影響，充分地顯示了腫瘤內(nèi)部的血流分布情況，有效地判斷腫瘤治療后內(nèi)部的滅活程度，準(zhǔn)確而客觀地判斷殘存病灶的部位，對下一步治療起了至關(guān)重要的作用。肝臟腫瘤治療后超聲造影對靶區(qū)域滅活的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)完全滅活區(qū)觀察治療后注入造影劑動脈相、門脈相及延遲相均未見造影劑充填，完全無增強(qiáng)，呈“黑洞”表現(xiàn)。(2)殘存活性觀察可分為以下幾種情況：①超聲造影顯示病灶治療區(qū)域動脈相可見不規(guī)則高增強(qiáng)表現(xiàn)，增強(qiáng)范圍可為片狀、樹枝狀或星點(diǎn)狀，增強(qiáng)區(qū)域或位于肝臟內(nèi)部，或位于肝臟邊緣，并于門脈相及延遲相消退；②超聲造影顯示治療區(qū)域較二維超聲下小，動脈相增強(qiáng)不明顯，但門脈相及延遲相退出范圍擴(kuò)大[21]。

7 存在問題及發(fā)展前景

目前，肝臟超聲造影已經(jīng)能夠從定性進(jìn)入到定量研究，并已從診斷擴(kuò)展到治療及治療后的療效觀察，提高了超聲對肝內(nèi)疾病診斷的敏感度和特異度。超聲造影檢查操作簡便，超聲造影劑無心毒性、肝毒性和腎毒性等，無放射性損傷，故其對肝臟疾病的診斷和治療具有實(shí)際的臨床意義。但超聲造影檢查有一定局限性，對于小病灶，特別是位于肝臟近膈頂部的小病灶，易受呼吸干擾及操作者的熟練程度影響，造影過程中易發(fā)生病灶顯示不清，信息丟失。另外，當(dāng)腫瘤血供較少或動脈期增強(qiáng)短暫，快速即進(jìn)入實(shí)質(zhì)期時，超聲造影可能發(fā)生漏診。此外，對于多發(fā)小結(jié)節(jié)，一次造影很難全面地對全肝做出評價，需要多次注射。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展與延伸，超聲造影不再局限于僅僅獲得肝臟血流灌注信息，而且進(jìn)一步著眼于特異的超聲分子成像的研究，而最近納米級超聲造影劑的出現(xiàn)無疑為肝臟腫瘤細(xì)胞的超聲分子成像帶來了希望，而且通過結(jié)合特異性抗體或配體，可進(jìn)一步提高納米級微泡對肝腫瘤診斷的特異性、敏感性。再者，與目前的微米級微泡相比，納米級微泡更具有良好的穿透性，因而在肝腫瘤的靶向治療方面有更大的應(yīng)用潛力。

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