石建平 趙夢(mèng)華 劉吉祥

冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙(MCD)臨床常表現(xiàn)為微血管心絞痛、心臟X綜合征，多見(jiàn)于女性，其長(zhǎng)期預(yù)后并不如同以前想象的那樣良性，這些患者存在發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)［1］。盡管如此，MCD被給予的關(guān)注度仍然相對(duì)有限，使其診斷和治療具有較大的挑戰(zhàn)性。此文對(duì)近年來(lái)有關(guān)女性MCD診斷與治療的研究進(jìn)展給予綜述。

1 MCD的診斷

一般將MCD定義為小冠狀動(dòng)脈阻力血管(＜100～200μm)發(fā)生的功能失調(diào)性疾病。但也有將MCD定義為冠狀動(dòng)脈微血管阻力發(fā)生的異常，其臨床診斷依據(jù)為不能用心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄解釋的異常冠狀動(dòng)脈血流反應(yīng)、心肌灌注損害和心肌缺血［2］。由于中年女性冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)患者冠狀動(dòng)脈斑塊不明顯，冠狀動(dòng)脈造影常顯示為無(wú)明顯狹窄的冠狀動(dòng)脈病變，故非閉塞性CAD(定義為1支或1支以上主要冠狀動(dòng)脈管腔狹窄≤50%)常見(jiàn)于中年女性患者。

由于MCD是發(fā)生于冠狀動(dòng)脈阻力血管的疾患，所以其病理生理學(xué)的主要改變?yōu)楣跔顒?dòng)脈血流儲(chǔ)備降低和(或)內(nèi)皮功能障礙。MCD的心絞痛癥狀既可以典型也可以不典型，既可以發(fā)生在運(yùn)動(dòng)時(shí)也可以發(fā)生在休息時(shí)。雖然臨床表現(xiàn)可提供一些線索，例如MCD患者胸痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)和對(duì)舌下含化硝酸酯類藥物反應(yīng)不佳，但僅根據(jù)臨床表現(xiàn)很難將MCD與閉塞性CAD區(qū)分開來(lái)。心肌缺血的客觀指標(biāo)包括心電圖表現(xiàn)出的ST段壓低，異常負(fù)荷影像學(xué)改變或陽(yáng)性心肌損傷生物學(xué)標(biāo)志物例如肌鈣蛋白用于診斷MCD的敏感性均非常低［3］。

當(dāng)今診斷MCD的有創(chuàng)檢查包括冠狀動(dòng)脈造影以除外閉塞性CAD，同時(shí)使用多普勒導(dǎo)絲用以評(píng)估冠狀動(dòng)脈微血管功能、冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予乙酰膽堿用以檢測(cè)內(nèi)皮功能以及給予腺苷用以檢測(cè)冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備［4］。冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備是指近乎最大和基礎(chǔ)心肌血流的比率，是評(píng)估冠狀動(dòng)脈循環(huán)功能的間接指標(biāo)，但冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備的降低既可以是心外膜閉塞性CAD也可以是MCD所致［5］。

需要強(qiáng)調(diào)的是冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙也常見(jiàn)于有心血管危險(xiǎn)因素的患者，檢測(cè)出冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙并不意味著該患者一定是微血管心絞痛或心臟X綜合征［6］。冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙可根據(jù)冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予乙酰膽堿后冠狀動(dòng)脈血流無(wú)變化或反而降低而診斷，其他診斷方法為行心導(dǎo)管術(shù)時(shí)采用熱稀釋技術(shù)在冠狀竇直接測(cè)定容積血流［7］。微血管心絞痛或心臟X綜合征的診斷除了需要證明是非閉塞性CAD并有不正常的冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備外，還需要負(fù)荷試驗(yàn)證明有心肌缺血的證據(jù)。

當(dāng)今有多種檢查方法可用于檢測(cè)有血液動(dòng)力學(xué)改變的CAD，例如活動(dòng)平板試驗(yàn)、負(fù)荷超聲心動(dòng)圖和核醫(yī)學(xué)。每種檢查方法均有其本身的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)，例如活動(dòng)平板試驗(yàn)不能確定心肌缺血的部位，而超聲心動(dòng)圖的影像學(xué)質(zhì)量和可重復(fù)性均為中等滿意。心臟核磁共振成像對(duì)評(píng)估心肌灌注缺損是一相對(duì)較新和很有希望的技術(shù)，心臟核磁共振成像可用于檢測(cè)整體和局部心肌功能、心肌缺血和心肌瘢痕組織，此種非侵入性診斷技術(shù)可在一次成像中獲得上述這些參數(shù)并具有無(wú)輻射損害和可使用相對(duì)較為安全對(duì)比劑的優(yōu)勢(shì)［8］。然而，心臟核磁共振血管成像檢查也存在無(wú)法對(duì)心外膜下冠狀動(dòng)脈狹窄和冠狀動(dòng)脈阻力血管異常進(jìn)行鑒別的缺點(diǎn)。檢測(cè)心肌灌注的其他非侵入性技術(shù)還包括使用代謝示蹤劑的正電子發(fā)射斷層掃描［9］、心肌灌注閃爍顯像［10］以及使用對(duì)比劑的超聲心動(dòng)圖［11］。核磁共振光譜學(xué)檢查是一相對(duì)較新的技術(shù)，其可用于研究心臟結(jié)構(gòu)、功能、心肌灌注和代謝間的相互關(guān)系，但由于空間和時(shí)間分辨率較低所以尚未得到廣泛應(yīng)用［12］。

2 MCD的預(yù)后

MCD患者每年面臨著2.5%的不良心血管事件發(fā)生率，這些不良心血管事件包括心肌梗死、充血性心力衰竭、中風(fēng)和心源性猝死［2］。來(lái)自女性缺血癥狀評(píng)估(WISE)研究的資料表明，非閉塞性CAD有心肌缺血證據(jù)的女性患者比非閉塞性CAD無(wú)心肌缺血證據(jù)的女性患者預(yù)后較差［13］。此外有研究結(jié)果表明，在非閉塞性CAD對(duì)腺苷有不正常冠狀動(dòng)脈微血管反應(yīng)的女性患者中有相對(duì)較高的主要不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)［14］。

3 MCD的治療

由于目前尚缺乏統(tǒng)一的MCD診斷標(biāo)準(zhǔn)、病理生理學(xué)存在著多種致病機(jī)制以及臨床常為不成功的經(jīng)驗(yàn)性治療，所以MCD的治療具有很大的挑戰(zhàn)性。治療的目標(biāo)是控制癥狀和改善生活質(zhì)量，減少住院和重復(fù)侵入性檢查以及改善無(wú)事件生存率。大部分患者需要給予多學(xué)科治療措施。

3.1 抗動(dòng)脈粥樣硬化治療

3.1.1 治療性生活方式改變:由于有心肌缺血證據(jù)的非閉塞性CAD患者具有CAD高危因素和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，所以積極糾正危險(xiǎn)因素的治療性生活方式改變是治療MCD的基石［6］。

3.1.2 降脂治療和抗血小板治療:對(duì)有危險(xiǎn)因素、動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)和(或)內(nèi)皮功能障礙的MCD患者給予他汀類藥物是特別有用的治療。低密度脂蛋白膽固醇的治療靶目標(biāo)應(yīng)低于2.6 mmol/L，如存在多種心血管疾病則應(yīng)降低至1.8 mmol/L。他汀類藥物通過(guò)抗炎和抗氧化以及恢復(fù)血管內(nèi)一氧化氮(NO)利用度從而可改善內(nèi)皮功能。另外，由于大部分MCD患者均有彌漫性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，故應(yīng)給予抗血小板治療。

3.2 抗心肌缺血治療

3.2.1 硝酸酯類藥物:目前還沒(méi)有特別設(shè)計(jì)評(píng)估硝酸酯類藥物對(duì)MCD患者療效的臨床試驗(yàn)。經(jīng)驗(yàn)性觀察表明，雖然硝酸酯類藥物可緩解MCD患者的癥狀，但硝酸酯類藥物對(duì)改善MCD患者心絞痛發(fā)作的頻率和持續(xù)時(shí)間并無(wú)可預(yù)測(cè)的作用。這是因?yàn)橄跛狨ヮ愃幬锟梢詳U(kuò)張較大的冠狀動(dòng)脈容量血管，但對(duì)較小的冠狀動(dòng)脈阻力血管由于缺乏必要的硝酸酯轉(zhuǎn)化酶而不起作用［6］。鑒于MCD患者對(duì)硝酸酯類藥物治療療效的不確定性，因而使用硝酸酯類藥物治療MCD患者的效果可能令人失望。

3.2.2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑可通過(guò)增加NO的利用度從而改善冠狀動(dòng)脈阻力血管內(nèi)皮依賴松弛性。使用血管緊張素受體拮抗劑治療MCD患者的研究結(jié)果表明，血管緊張素受體拮抗劑可改善心肌結(jié)構(gòu)和功能并可減輕臨床癥狀［15］。

3.2.3 β阻滯劑:β阻滯劑可緩解MCD患者的心絞痛癥狀。β阻滯劑特別是阿替洛爾可減少M(fèi)CD患者心絞痛發(fā)作次數(shù)和嚴(yán)重程度并可改善功能狀態(tài)，而具有α阻滯作用的β阻滯劑(卡維地洛)對(duì)MCD伴有冠狀動(dòng)脈痙攣單獨(dú)使用β阻滯劑可加重癥狀的患者則有緩解癥狀的獲益［16］。

3.2.4 L-精氨酸:L-精氨酸是NO的前體物，理論上給予L-精氨酸有可能改善MCD患者的內(nèi)皮功能和心絞痛癥狀。但有臨床試驗(yàn)結(jié)果表明心肌梗死后患者給予L-精氨酸治療可增加不良臨床事件［17］。

3.2.5 鈣拮抗劑:鈣拮抗劑是治療血管痙攣性心絞痛的一線藥物。但尚無(wú)證據(jù)支持鈣拮抗劑可用于治療MCD。

3.2.6 雷諾嗪:雷諾嗪是一抗心絞痛藥物，其通過(guò)抑制晚鈣電流減輕缺血心肌細(xì)胞的鈣超負(fù)荷從而起到抗心絞痛作用［18］。有研究表明與安慰劑相比雷諾嗪可明顯改善女性MCD患者的心絞痛癥狀［6］。

3.2.7 黃嘌呤衍生物:氨茶堿、硝酸鹽—鉀通道激動(dòng)劑(尼可地爾)和Rho激酶抑制劑(法舒地爾)等對(duì)MCD患者有一定的有益作用［2］。

1 Patel MR，Peterson ED，Dai D，et al.Low diagnositic yield of elective coronary angiography.N Engl J Med，2010，362:886-895.

2 Kothawade K，Merz CN.Microvascular coronary dysfunction in womenpathophysiology，diagnosis，and management.Curr Probl Cardiol，2011，36:291-318.

3 Hurst T，Olson TH，Olson LE，et al.Cardiac syndrome X and endothelial dysfunction:new concepts in prognosis and treatment.Am J Med，2006，119:560-566.

4 Lanza GA，Crea F.Primary coronary microvascular dysfunction:clinical presentation，pathophysiology，and management.Circulation，2010，121:2317-2325.

5 Handberg E，Johnson BD，Arant CB，et al.Impaired coronary vascular reactivity and functional capacity in women:results from the NHLBI Women’s Ischemia Syndrome Evaluation(WISE)Study.JAm Coll Cardiol，2006，47:S44-S49.

6 Yilmaz A，Sechtem U.Angina pectoris in patients with normal coronary angiograms:current pathophysiological concepts and therapeutic options.Heart，2012，98:1020-1029.

7 Aarnoudse W，van’t Veer M，Pijls NH，et al.Direct volumetric blood flow measurement in coronary arteries by thermodilution.J Am Coll Cardiol，2007，50:2294-2304.

8 Kirschbaum S，Van Geuns R.Cardiac magnetic resonance imaging to detect and evaluate ischemic heart disease.Hellenic J Cardiol，2009，50:119-126.

9 Nekolla S，Reder S，Saraste A，et al.Evaluation of the novel myocardial perfusion positron-emission tomography tracer 18F-BMS-747158-02:comparison to 13Nammonia and validation with microspheres in a pig model.Circulation，2009，119:2333-2342.

10 Nicol ED，Stirrup J，Reyes E，et al.Sixty-four-slice computed tomography coronary angiography compared with myocardial perfusion scintigraphy for the diagnosis of functionally significant coronary stenoses in patients with a low to intermediate likelihood of coronary artery disease.JNucl Cardiol，2008，15:311-318.

11 Carr C，Lindner J.Myocardial perfusion imaging with contrast echocardiography.Curr Cardiol Rep，2008，10:233-239.

12 Hudsmith LE，Neubauer S.Magnetic resonance spectroscopy in myocardial disease.JAm Coll Cardiol Imaging，2009，2:87-96.

13 Johnson BD，Shaw LJ，Buchthal SD，et al.Prognosis in women with myo-cardial ischemia in the absence of obstructive coronary disease:results from the National Institutes of Health—National Heart，Lung，and Blood Institute-Sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation(WISE).Circulation，2004，109:2993-2999.

14 Pepine CJ，Anderson RD，Sharaf BL，et al.Coronary microvascular reactivity to adenosine predicts adverse outcome in women evaluated for suspected ischemia:results from the National Heart，Lung and Blood Institute WISE(Women’s Ischemia Syndrome Evaluation)Study.J Am Coll Cardiol，2010，55:2825-2832.

15 Hinoi T，Tomohiro Y，Kajiwara S，et al.Telmisartan，an angiotensin II type 1 receptor blocker，improves coronary microcirculation and insulin resistance among essential hypertensive patients without left ventricular hypertrophy.Hypertens Res，2008，31:615-622.

16 Anderson JL，Adams CD，Antman EM，et al.ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST-elevation myocardial infarction.Circulation，2007，116:e148-304.

17 Dzavík V，Cotter G，Reynolds HR，et al.Effect of nitric oxide synthase inhibition on haemodynamics and outcome of patients with persistent cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction:a phase II dose-ranging study.Eur Heart J，2007，28:1109-1116.

18 Chaitman BR.Ranolazine for the treatment of chronic angina and potential use in other cardiovascular conditions.Circulation，2006，113:2462-2472.