劉慧麗，席守民

·綜述·

以葡萄糖激酶為靶點(diǎn)治療2型糖尿病的實(shí)驗研究進(jìn)展

ProgressofExperimentalStudyonTreatmentofDiabetesMellitusType2byGlucokinaseasTarget

劉慧麗，席守民

目的探討以葡萄糖激酶為靶點(diǎn)治療2型糖尿病藥物的研究現(xiàn)狀。方法參閱國內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，綜述葡萄糖激酶激活劑、葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白以及突變的葡萄糖激酶基因?qū)?型糖尿病治療的效果及影響。結(jié)果3種方法均能不同程度地調(diào)節(jié)2型糖尿病動物的血糖水平，但其具體作用機(jī)制及其副作用有待進(jìn)一步研究。結(jié)論以葡萄糖激酶為靶點(diǎn)來調(diào)控血糖水平可能是一種安全有效的措施。

葡萄糖激酶；激活劑；調(diào)節(jié)蛋白；葡萄糖激酶基因；2型糖尿病

目前糖尿病的發(fā)病率在全球呈上升趨勢，已成為一種嚴(yán)重威脅人類生命健康的慢性疾病[1]。口服降糖藥物如雙胍類、硫脲類以及注射胰島素治療2型糖尿病，均不能很好地控制血糖變化，甚至經(jīng)常出現(xiàn)低血糖狀況。因此尋找一種能夠有效調(diào)節(jié)血糖的方法成為近年來眾多科學(xué)家的研究熱點(diǎn)。葡萄糖激酶(glucokinase,GK)主要由肝細(xì)胞和胰腺細(xì)胞特異性分泌，其不但能夠催化細(xì)胞的葡萄糖磷酸化，還能促進(jìn)胰島素分泌和加速體內(nèi)葡萄糖的分解代謝，具有調(diào)控體內(nèi)血糖平衡的功能。因此，以葡萄糖激酶為靶點(diǎn)來調(diào)控血糖水平可能是一種既安全又有效的措施[2]。

1 葡萄糖激酶激活劑

1.1葡萄糖激酶

GK又稱己糖激酶IV型，分子質(zhì)量52 kD，由448個氨基酸殘基組成，包含一大一小兩個結(jié)構(gòu)域，并含有兩種結(jié)合位點(diǎn)：一種是用以結(jié)合葡萄糖和MgATP2-，是葡萄糖分子磷酸化的活化位點(diǎn)；另一種是用來和小分子GK激活劑或生理性激活劑結(jié)合的變構(gòu)位點(diǎn)。通過對GK的晶體結(jié)構(gòu)分析，發(fā)現(xiàn)GK主要以3種構(gòu)象存在: 開啟型、超開啟型和關(guān)閉型。當(dāng)GK呈現(xiàn)為超開啟型時，其處于非功能狀態(tài)，也就是穩(wěn)定狀態(tài)；當(dāng)GK呈關(guān)閉型時，此時GK大小結(jié)構(gòu)域折疊，葡萄糖和MgATP2-同時存在并與之結(jié)合，其處于功能狀態(tài);開啟型狀態(tài)是GK在功能狀態(tài)與非功能狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的一個過渡構(gòu)象[3]。

作為葡萄糖感受器的GK，其99%在肝臟表達(dá)，受胰島素和胰高血糖素的調(diào)控，生物活性具有血糖依賴性，其對葡萄糖的親和力: [S]0.5(葡萄糖)=7.5 mmol/L。在肝細(xì)胞內(nèi)，GK是糖酵解和糖原合成第一步反應(yīng)的限速酶。當(dāng)葡萄糖濃度升高時可活化GK，催化葡萄糖磷酸化生成6-磷酸葡萄糖，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為6-磷酸果糖參加后續(xù)糖酵解反應(yīng)，生成乳酸或進(jìn)入三羧酸循環(huán)，或者轉(zhuǎn)化為1-磷酸葡萄糖，促進(jìn)糖原合成及貯存。GK主要作用是通過增加肝臟對葡萄糖的利用和增強(qiáng)胰島素分泌兩條途徑來降低血糖，在血糖穩(wěn)態(tài)的維持過程中發(fā)揮重要作用[4]。

1.2葡萄糖激酶活性改變

GK作為一個關(guān)鍵酶在2型糖尿病動物模型研究中具有重要意義。Seoane等[5]發(fā)現(xiàn)自發(fā)性糖尿病模型ZDF(Zucker Diabetic Fatty，ZDF)鼠肝臟細(xì)胞中GK活性比正常組下降了40%，糖原合成速度和糖原含量均低于正常組；用含有GK基因的腺病毒轉(zhuǎn)染ZDF鼠使其GK過度表達(dá)，再對動物的糖代謝進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，ZDF鼠的糖代謝恢復(fù)正常。改用Wistar大鼠作模型動物，同樣用腺病毒轉(zhuǎn)染的方法使GK過度表達(dá)，發(fā)現(xiàn)糖原合成和糖酵解水平均明顯增強(qiáng)。Shiota[6]采用高脂、高糖、低膳食纖維飼料對C57BL/6正常小鼠喂養(yǎng)30周形成2型糖尿病模型，并以同樣飼料喂養(yǎng)轉(zhuǎn)GK基因小鼠，研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)GK基因組小鼠血糖和胰島素水平在30周時明顯低于正常小鼠組，也由此推斷正常組GK的活性明顯低于轉(zhuǎn)GK基因小鼠組。歐陽禮枝等[7]對Wistar大鼠進(jìn)行高脂高熱量飼料喂養(yǎng)數(shù)周，使其產(chǎn)生胰島素抵抗，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗組肝糖原水平降低，GK活性下降，采用免疫印跡方法檢測發(fā)現(xiàn)正常組GK表達(dá)量明顯高于胰島素抵抗組。

1.3葡萄糖激酶激活劑

近年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)體內(nèi)一些活性因子對GK有調(diào)節(jié)作用，在對GK的晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行細(xì)致分析的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)這些活性因子能夠與GK的某些氨基酸殘基如Lys169、Arg63、Tyr215等結(jié)合[8]，從而調(diào)節(jié)其活性。由此發(fā)現(xiàn)了一系列的化合物，這些化合物不僅能提高GK的活性，而且能夠降低血糖水平。2003年羅氏公司Joseph等[9]通過高通量篩選并經(jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到了第一個葡萄糖激酶激活劑(GKAs)RO-28-0450，此后各種與GKAs相關(guān)的文獻(xiàn)和專利便層出不窮。到目前為止還未有GKAs藥物上市，但是已有多個化合物進(jìn)入Ⅰ和Ⅱ期臨床試驗[10]。酰胺類、苯并咪唑類、喹唑啉類、脲類、吡啶類以及肽類等是目前幾種主要的GKAs[11]。

1.3.1酰胺類 酰胺類是最常用的GK激活劑。該類化合物一般都含有一個酰胺鍵和一個含N雜環(huán)，一方面GK的Arg63骨架上羧基O與酰胺鍵上NH作為氫原子的供體結(jié)合；另一方面GK的Arg63骨架上NH與含N雜環(huán)上的N作為氫原子的受體結(jié)合,從而達(dá)到激活GK的作用。2005年Alexander等[12]研究發(fā)現(xiàn)激活劑LY2121260可使GK的最大反應(yīng)速度(Vmax)增長40%，[S]0.5(葡萄糖)由6.8 mmol/L降至0.4 mmol/L。這些數(shù)據(jù)表明LY2121260呈劑量依賴性的降低健康Wistar大鼠的血糖水平。

1.3.2苯并咪唑類 此類化合物以2-吡啶基-1H-苯并咪唑為核心，其可與GK的Arg63形成N雜環(huán)，形成的N雜環(huán)類似GK酰胺類激活劑的氫鍵。Keijt等[13]研究發(fā)現(xiàn)化合物Compound3g的半最大效應(yīng)濃度(concentration for 50% of maximal effect,EC50)為0.16 μmol/L(2.5 mmol/L葡萄糖),1 mg/kg即可有效地降低健康Wistar大鼠的血糖水平。Makoto等[14]研究發(fā)現(xiàn)化合物Compound16p(R)的EC50為0.36 μmol/L (1.1 mmol/L葡萄糖)，口服Compound16p(R)(3 mg/kg)可有效改善Wistar大鼠的口服葡萄糖耐量。

1.3.3喹唑啉類 這類衍生物可與GK的Arg63相結(jié)合。由Tomoharu等[15]研究發(fā)現(xiàn)的衍生物Compound21d具有很好的激活GK作用，此衍生物的EC50為0.14 μmol/L(2.9 mmol/L葡萄糖)，對高脂飼料喂養(yǎng)的小鼠口服Compound21d (10 mg/kg)，發(fā)現(xiàn)其血糖水平明顯降低。

1.3.4脲類 以非手性氮原子替代酰胺類化合物中1位的手性α碳原子形成一系列脲素類衍生物。最常見是Urea26和Urea30，Arlindo等[16]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)葡萄糖濃度為5 mmol/L時Urea26的EC50為6.6 μmol/L，其對GK的最大激活倍數(shù)為3.3；而Urea30的EC50為11.5 μmol/L，最大激活倍數(shù)為3.8。采用C57BL/6J小鼠分別進(jìn)行口服Urea26和Urea30各100 mg/kg,結(jié)果發(fā)現(xiàn)口服Urea26組血糖降低34%,而口服Urea30組血糖降低22%，血糖降低幅度均高于正常對照組。

1.3.5吡啶類 吡啶類化合物能夠有效的激活GK，此類化合物由Array Biopharma公司合成。其中化合物Array-403由Thomas等[17,18]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)其濃度為5 mmol/L時GK的最大反應(yīng)速率(Vmax)為正常對照組的134%，[S]0.5(葡萄糖)為0.93 mmol/L。給C57BL/6J小鼠分別口服3、10、30 mg/kg的Array-403，發(fā)現(xiàn)各組血糖水平也相應(yīng)降低，且與葡萄糖濃度有很大關(guān)系，對其進(jìn)行繼續(xù)觀察發(fā)現(xiàn)小鼠沒有出現(xiàn)低血糖癥狀,其血脂和體質(zhì)量也沒有明顯變化。

2 調(diào)節(jié)葡萄糖激酶活性的多種蛋白

GK的活性不僅受GKAs的影響，也受多種蛋白調(diào)節(jié)。目前發(fā)現(xiàn)的葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白(glucokinase regulatory protein，GKRP)、磷酸果糖激酶-2/果糖雙磷酸酶-2(phosphofructokinase2/fructose biphosphatase2，PFK2/FBPase2)、促凋亡蛋白BAD等都影響著葡萄糖激酶的活性。

2.1葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白(GKRP) GKRP是影響GK活性最重要的一種蛋白，最早發(fā)現(xiàn)于大鼠肝臟中。近年來在大鼠腦組織、胰腺組織中均發(fā)現(xiàn)有GKRP mRNA的表達(dá)[19]。Slosberg等[20]研究發(fā)現(xiàn)GKRP與GK結(jié)合降低了GK活性,主要原因是這種結(jié)合使GK存儲于胞核,胞漿中游離GK含量大大減少，因而GK活性降低；而1-磷酸果糖的增多可使GKRP活性降低，導(dǎo)致大量的GK釋放入胞漿,引起GK活性增強(qiáng)。 另一方面6-磷酸果糖增加又使GKRP活性升高并促進(jìn)其與GK結(jié)合，這種不斷的結(jié)合和解離形成了葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)節(jié)作用[21]。最重要的一點(diǎn)是GKRP對GK有很好的保護(hù)作用,并且不影響肝細(xì)胞內(nèi)GK的活性。

2.2磷酸果糖激酶-2/果糖雙磷酸酶-2(PFK2/FBPase2) PFK2/FBPase2能與GK結(jié)合并調(diào)節(jié)其活性。2,6-二磷酸果糖的合成和降解受PFK2的催化作用，其可激活磷酸果糖激酶-1，促進(jìn)6-磷酸葡萄糖進(jìn)一步合成1,6-二磷酸果糖，引起糖酵解途徑加速[22]。Payne等[23]研究發(fā)現(xiàn)PFK2/FBPase2在肝臟中一方面可以使GK表達(dá)增強(qiáng)，主要通過2,6-二磷酸果糖來調(diào)控胰島素信號通路上的AKT磷酸化；另一方面其又可以增強(qiáng)游離GK的活性，主要是通過結(jié)合GK從而改變了GK在胞核和胞漿中的分布比例。在胰腺里PFK2/FBPase2對GK的mRNA雖然沒有任何影響，但Arden等[24]研究發(fā)現(xiàn)其主要是通過調(diào)控GK轉(zhuǎn)錄后翻譯影響其活性，另外這種相互作用也增強(qiáng)了胰島素的釋放，從而降低了血糖水平。

2.3促凋亡蛋白(BAD) BAD由Nika等[25]研究發(fā)現(xiàn)，主要在肝細(xì)胞和胰腺β細(xì)胞的線粒體膜上表達(dá)，它不但能與GK形成復(fù)合物而改變GK的活性，而且還可以調(diào)節(jié)葡萄糖刺激的線粒體呼吸，胰腺β細(xì)胞功能和胰島素分泌也可能會受到這種調(diào)節(jié)的影響。

3 葡萄糖激酶基因突變

近年來發(fā)現(xiàn)葡萄糖激酶基因的變異也是導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)生的重要因素。對突變的葡萄糖激酶基因進(jìn)行改造研究，發(fā)現(xiàn)其在治療2型糖尿病的過程中安全有效，研究者對其將有效控制血糖、最終治愈糖尿病方面抱有較大的希望。

肖梅芳等[26]通過Cre-loxP條件性基因打靶技術(shù)構(gòu)建了GK基因敲除型2型糖尿病小鼠模型。其模型鼠GK表達(dá)量下降35%，而其肝糖原含量比對照組下降了60%。研究提示重組GK基因可能成為治療2型糖尿病的方法之一。蔡夢茵等[27]為了研究2型糖尿病的發(fā)生與葡萄糖激酶基因突變的關(guān)系，選取MODY2家系成員進(jìn)行取樣并且提取其基因組的DNA，然后對其進(jìn)行PCR擴(kuò)增，并且對目的基因也就是葡萄糖激酶基因5′端、3′端非翻譯區(qū)及1-10號外顯子直接測序，確認(rèn)突變。結(jié)果在MODY2家系中發(fā)現(xiàn)GK-E339K突變，該突變與糖耐量異常和糖尿病的發(fā)生有一定關(guān)系。試驗顯示E339K位點(diǎn)靠近ATP結(jié)合位點(diǎn)Ser336，因此E339K很可能會影響GK與ATP的結(jié)合，改變GK的活性，這為治療2型糖尿病提供了基因理論上的基礎(chǔ)。2010年鄭泰山等[28]通過直接測序PCR產(chǎn)物的方法，篩查了GK基因啟動子區(qū)、內(nèi)含子/外顯子結(jié)合區(qū)及整個編碼區(qū)，結(jié)果在1個多發(fā)糖尿病家系中發(fā)現(xiàn)1個新的GK基因突變V5L。該突變位于肝臟特異性轉(zhuǎn)錄的GK基因的外顯子1b處，與糖尿病的發(fā)生表現(xiàn)為共分離，但此突變對GK功能的具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。姚雪霞[29]運(yùn)用分子動力學(xué)模擬和隱性溶劑自由能計算的方法理論研究了GK的單點(diǎn)突變Y214C(Tyr214→Cys)，通過分析GK的Cα原子均方根浮動變化和動態(tài)相關(guān)性矩陣，確認(rèn)Y214C突變可使原本處于活化狀態(tài)的GK的構(gòu)象穩(wěn)定性增強(qiáng)；通過包結(jié)自由能分析發(fā)現(xiàn)，Y214C突變還能夠增強(qiáng)葡萄糖與GK的包結(jié)親合力。Y214C活性突變的機(jī)制不僅讓人們在原子水平上有了更深一步的理解,并且也為將來治愈糖尿病提供了一定的理論參考。

4 存在問題

GKAs主要以肝細(xì)胞和胰腺細(xì)胞內(nèi)的GK為靶點(diǎn)，通過改變GK的Vmax或葡萄糖的親和力([S]0.5)調(diào)節(jié)GK活性，具有促進(jìn)葡萄糖代謝和葡萄糖刺激胰島素分泌的雙重作用。目前已發(fā)現(xiàn)的GKAs均能很好地改善動物模型的血糖，但是對葡萄糖刺激胰島素分泌的影響大多還停留于細(xì)胞實(shí)驗的結(jié)果，對于動物體內(nèi)的實(shí)驗結(jié)果報道較少。而GKAs促進(jìn)胰島素分泌是由于對胰島的一種過度使用，還是因為對胰島的保護(hù)作用，從而使其功能改善，還有待于進(jìn)一步的證實(shí)。雖然Array-403已經(jīng)在動物實(shí)驗中明確不會引起低血糖，對肝功能和血脂無不良反應(yīng)，但因為GKAs的雙重降糖作用以及對肝臟物質(zhì)代謝的影響，這些仍是化合物研發(fā)中必須注意避免的問題。

5 展望

以葡萄糖激酶為靶點(diǎn)治療2型糖尿病現(xiàn)在已經(jīng)成為了糖尿病研究的熱點(diǎn)之一。但不論是研究出更多新型的抗糖尿病藥物，如葡萄糖激酶激活劑，還是增強(qiáng)葡萄糖激酶的活性調(diào)控，又或者是通過對突變的葡萄糖激酶基因進(jìn)行改造，都要建立在安全、有效、長久的基礎(chǔ)上，盡可能地去造福于人類。

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2014-04-14

河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，河南洛陽 471003

劉慧麗(1986-)，女，河南洛陽人，在讀碩士研究生，從事疾病的分子機(jī)制研究。 通信作者：席守民，男，副教授，碩士生導(dǎo)師，E-mail: xishoumin1968@163.com

R587.1

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1672-688X(2014)04-0317-04