汪志明，周 強，陸姝歡，余 超，肖 敏，李翔宇，*

（1.嘉必優(yōu)生物工程（武漢）有限公司，湖北武漢 430223；2.湖北省營養(yǎng)化學品生物合成工程技術研究中心，湖北武漢 430223）

DHA在阿爾茨海默病的預防及輔助治療方面的功效

汪志明1，2，周 強1，2，陸姝歡1，2，余 超1，2，肖 敏1，2，李翔宇1，2，*

（1.嘉必優(yōu)生物工程（武漢）有限公司，湖北武漢 430223；2.湖北省營養(yǎng)化學品生物合成工程技術研究中心，湖北武漢 430223）

阿爾茨海默病是一組最普遍的神經(jīng)退化性疾病，多發(fā)病于老年人。臨床主要表現(xiàn)為認知功能和記憶功能逐漸衰退，最終導致死亡。阿爾茨海默病至今無法根治，因此也成為一個社會經(jīng)濟學及醫(yī)療保健關注的焦點。低的二十二碳六烯酸（DHA）的攝取通常與阿爾茨海默病導致的高的認知衰退風險相關，同時對于已患有阿爾茨海默病的人群，攝取足量ω-3多不飽和脂肪酸（特別是DHA）能帶來顯著的益處。主要綜述了支持此結論的已有的多方面研究成果，同時簡述及討論當前并未研究清楚的機理。

阿爾茨海默病，老年癡呆，二十二碳六烯酸，ω-3多不飽和脂肪酸

隨著生活及醫(yī)療水平的提高，平均壽命延長，全球人口日趨老齡化。而認知及精神方面的紊亂則開始嚴重的影響老齡人口的健康，俗稱癡呆（dementia）。這是由于腦功能障礙或紊亂而產(chǎn)生的智能障礙綜合癥。癡呆分為很多類型，其中影響最廣泛的是在1906年由德國精神科醫(yī)師及神經(jīng)病理學家Alzheimer所描述，并以其名字命名，即阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease，AD），俗稱老年癡呆癥。阿爾茨海默病好發(fā)于65歲以上的老人，然而也有少見的早發(fā)性阿爾茨海默病患會提早發(fā)病。在2006年，全世界約有兩千六百萬名阿爾茨海默病患，到2050年預估全球每85人就有1人罹患此病[1]。

阿爾茨海默病主要表現(xiàn)為記憶功能衰退和識別能力障礙，同時伴有各種神經(jīng)癥狀和行為障礙，是老年人常見的神經(jīng)變性疾病。疾病初期最常見的癥狀是記不清最近的事，隨著疾病發(fā)展，癥狀將會包括喪失長期記憶、易怒、情緒不穩(wěn)定、身體機能逐漸喪失等，并最終導致死亡。阿爾茨海默病的發(fā)病機制并不明確，有多種假說，目前較為認可的有細胞骨架改變學說[2]、β淀粉樣蛋白學說[3]、中樞神經(jīng)遞質代謝障礙學說，還有基因突變學說、自由基損失學說、鈣代謝紊亂學說等。因此，阿爾茨海默病的發(fā)病機制十分復雜，可能是多種因素導致的結果[4]。

目前對阿爾茨海默病的治療僅能幫助緩解疾病的癥狀，并沒有停止或是反轉病程的治療方法。傳統(tǒng)的治療藥物如乙酰膽堿分解酶阻斷劑、神經(jīng)元保護劑等，還常需輔以其他對癥的藥物如安眠藥、抗精神病藥物、抗抑郁癥藥物等。隨著對阿爾茨海默病研究的加深，DHA在預防和輔助治療方面的效用越來越引起研究者的重視。

DHA（二十二碳六烯酸）作為一種長鏈多不飽和n-3脂肪酸，對阿爾茨海默病有積極的影響。越來越多的科學證據(jù)表明所有年齡段的人，從嬰兒到成人都因為在日常飲食中攝入充足的DHA而獲益。它在生物膜中含量的增加對膜的流動性、物質的透過性、受體的活性都會產(chǎn)生影響，可提高膜的生理機能，有利于增強神經(jīng)信息的傳遞，增強腦和神經(jīng)系統(tǒng)的活性，所以DHA對維持腦的功能，延緩腦的衰老起著重要作用，從而對阿爾茨海默病的預防、輔助治療及改善預后等方面都有功效。含DHA的營養(yǎng)學方法，特別對于早期阿爾茨海默患者效果顯著，且其相對于傳統(tǒng)藥物治療具有低毒副作用的優(yōu)勢[5]。

DHA在多個領域已得到實際的應用，如健腦明目、預防心血管疾病、抗炎、抑制過敏反應等，如今，已有眾多的流行病學以及臨床實驗研究了DHA在提高認知能力、精神狀態(tài)、預防和治療阿爾茨海默病的作用及機理。

1 DHA對認知能力的影響

Fontani等對33名年齡22~51（平均33歲）的健康志 愿 者 進 行 了 一 項 雙 盲 隨 機 對 照 實 驗[6]，在 35d 內 ，受試者每天食用無論是4g魚油（提供800mgDHA和1，600mgEPA）或4g橄欖油作為安慰劑。受試者分別在食用前和食用后完成心情和注意力測試并被記錄生理狀況（腦電圖/腦電，肌電圖/EMG）。食用DHA/ EPA的實驗組在活力，憤怒，焦慮，疲勞，抑郁和困惑等參數(shù)上明顯比食用安慰劑組有所改善，在注意力和反應時間上也是有所改善。受試者持續(xù)的注意力明顯改善，并且在注意力測試上所犯的錯誤明顯少了很多。DHA/EPA補充劑在年輕健康成人中可以改善大腦高級功能，例如：幸福感（活力），反應，注意力，認知能力和情緒[6]。Kalmijn領導的流行病學小組對1，613名年齡在45~70歲的受試者進行了一項測試，在初始階段以及5年后測試各種不同的認知能力，并將結果與飲食習慣進行關聯(lián)[7]。攝入富含脂肪的魚較少的人在認知功能上較多地表現(xiàn)出受損。整體認知功能和思維速度均與DHA/EPA的狀態(tài)相關。膽固醇和飽和脂肪的攝入量高的中年人群則加快了認知功能退化。

另有橫斷面研究顯示習慣性食用魚類的中老年人群有更佳的認知表現(xiàn)。而DHA的攝取通常被認為是 食 用 魚 類 或 海 產(chǎn) 品 的 直 接 效 果[8-10]。 Barberger-Gateau等[11]調查了社區(qū)中9280名65歲及以上的人群，所有參試者首先回答一個面對面的調查然后再進行身體檢查。結果顯示通常魚類消費者（至少每周一次）有更高的教育背景及收入，更多的消費豆類、水果及蔬菜，更愛飲酒。他們感覺處于更佳的身體狀態(tài)，表現(xiàn)出更少的抑郁癥狀，并且在迷你精神狀態(tài)測試中獲得更高的分數(shù)。盡管經(jīng)濟狀況、飲食習慣等對結果有些干擾，但經(jīng)校正后的結論仍揭示了魚類消費者，特別是老年消費者，擁有更佳的精神狀態(tài)和認知表現(xiàn)，從而能減少阿爾茨海默病的發(fā)生率。

2 DHA對阿爾茨海默病的預防

一些流行病學研究揭示了DHA與阿爾茨海默病的聯(lián)系。Kalmijn等[12]在1997年最早報道了魚類攝入能降低阿爾茨海默病的風險。高的飽和脂肪酸及膽固醇攝入以及低的不飽和脂肪酸攝入會增加心腦血管疾病風險，而心腦血管疾病則與癡呆（主要是阿爾茨海默?。┯嘘P聯(lián)。這項研究篩選出5，386名年齡在55歲或以上的參與者，采用半定量食物頻率調查表對參與者的飲食習慣進行評價，然后在2.1年后進行隨訪，采用包括臨床檢查的三步原則篩選癡呆患者，癡呆的風險采用邏輯回歸分析進行評估。最終通過校正年齡、性別、教育程序及能量攝取量后，食用魚的參與者與癡呆癥發(fā)病率呈負相關性（RR=0.4，95% CI=0.2~0.9），與阿爾茨海默病的患病風險負相關性（RR=0.3，95%CI=0.1~0.9）更加顯著，而常食用飽和脂肪酸及膽固醇的參與者的癡呆發(fā)病率顯著升高。高脂肪飲食與癡呆的關聯(lián)可能被其他因素所干擾如教育程度、吸煙、酗酒等，在校正了這些因素后仍得到以上結論。究其原因在于脂肪酸是心腦血管的重要組成部分，特別是n-3多不飽和脂肪酸更是在神經(jīng)系統(tǒng)中起到重要組成作用，其中DHA還有抗炎癥反應的作用。魚類是n-3多不飽和脂肪酸的“制造者”，因此常食用魚的參試人群表現(xiàn)出更低的阿爾茨海默病發(fā)生率。

在 芝 加 哥 一 個 社 區(qū) 研 究 中[13]，Morris等 對815 名65~94歲居民通過自我問卷記錄進行為期3.9年的評價和跟蹤，131名參與者患有阿爾茨海默病。與那些很少或從不吃魚（RR=0.4，95%CI=0.2~0.9）的參與者相比，那些每周只吃一次魚的參與者患阿爾茨海默病的風險統(tǒng)計學意義上顯著降低了60%。單獨攝入總ω-3和DHA，不包含EPA，與減少患老年癡呆癥的風險顯著相關。這意味著即使從魚中每天攝入僅30mg的DHA/EPA也比那些不吃魚的人在認知能力退化上減緩很多。

3 DHA對阿爾茨海默病的輔助治療作用

2006年，來自斯德哥爾摩的卡羅林斯卡大學醫(yī)院的一個小組發(fā)表了DHA和EPA治療174名輕微和中等程度的老年癡呆癥患者的雙盲隨機對照試驗[14]，6個月內，患者每日接受1.7g DHA和0.6g EPA或安慰劑。之后的六個多月，所有參與者都接收DHA/EPA補充劑。第一輪六個月后，兩組之間認知功能下降無顯著差異。但是，在接下來的一個患有老年癡呆癥實驗組中，DHA/EPA治療組顯著地減緩了認知能力下降。安慰劑組也表現(xiàn)出認知能力下降輕微的減緩。這些發(fā)現(xiàn)表明患有輕度老年癡呆癥受益于食用含有DHA和EPA的混合膳食。

動物實驗也證明了DHA對阿爾茨海默病的治療功效。Calon等[15-16]分別于2004年及2005年通過轉基因大鼠（Tg2576）研究了n-3多不飽和脂肪酸對阿爾茨海默病的功效。這些大鼠表現(xiàn)出記憶損失及β淀粉樣蛋白沉積。在這兩次實驗中，100d內成年大鼠被喂以不同水平的n-3多不飽和脂肪酸，其中對照組被喂以n-3多不飽和脂肪酸缺乏的食物，另有對照組補以DHA。實驗顯示，n-3多不飽和脂肪酸缺乏的對照組產(chǎn)生了對認知非常關鍵的神經(jīng)突觸標記物的缺失。而補以DHA的對照組則明顯改善了這些認知和行為缺陷，并減少了β淀粉樣蛋白沉積。E Trofimiuk等[17]研究了DHA能防止大鼠經(jīng)束縛應激后產(chǎn)生的負面認知障礙。實驗中，雄性Wistar大鼠被分別喂以空白葵花籽油、添加DHA的葵花籽油、及添加了氟西汀的葵花籽油，所有大鼠再置于特制的非常緊湊的管中使其產(chǎn)生束縛應激效應，進而產(chǎn)生認知和空間能力障礙。實驗21d后，DHA實驗組能有效防止大鼠因束縛應激產(chǎn)生的認知障礙（p＜0.01）及空間記憶障礙（p＜0.01）。

4 作用機理

DHA可能從以下幾個方面對阿爾茨海默病的預防及輔助治療產(chǎn)生作用。

4.1 降低膽固醇功效及載脂蛋白E亞型

有實驗證實高血漿膽固醇水平與阿爾茨海默病相關[18]。同時，載脂蛋白E基因的ε4形式（APOE ε4）——大腦中潛在的膽固醇轉運基因——與阿爾茨海默病高風險強烈相關[18]。實驗證實，膳食DHA的補充能降低血漿膽固醇水平，從而指出DHA此功效是其作用于阿爾茨海默病預防和輔助治療的機制之一[19]。

4.2 大腦中抗炎癥效應

AA（一種n-6多不飽和脂肪酸）與DHA共存于細胞膜磷脂中。AA與炎癥反應相關。它被磷脂酶A2（PLA2）從細胞膜磷脂上切除和釋放，而后被COX-2轉化成促炎癥反應脂質介質如前列腺素[20]。在阿爾茨海默病患者腦中，PLA2及COX-2水平上升[21-22]，而DHA及神經(jīng)保護介質D1（NPD1，源于DHA）能降低COX-2水平[23]。近期的實驗中，小鼠經(jīng)15周的缺乏n-3多不飽和脂肪酸膳食的喂養(yǎng)后，PLA2及COX-2的表達水平均增加[24]。因此，DHA在阿爾茨海默病中的功效可能與其抗炎癥效應相關。

4.3 神經(jīng)保護作用

DHA能作為神經(jīng)保護分子從而提高細胞存活率[23]。Lukiw、Akbar、Florent、Rao等[25-28]在獨立實驗中，通過細胞培養(yǎng)或動物實驗，從多種途徑揭示了DHA對神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用，從而揭示了DHA在阿爾茨海默病中的效用。

也有少數(shù)實驗顯示DHA與阿爾茨海默病無明顯關聯(lián)。如Schaefer等[8]于2006年對488名參與者進行的實驗，參試者被計算飲食DHA攝入量及血漿DHA濃度。結果顯示高濃度血漿DHA與阿爾茨海默病沒有明顯關聯(lián)。這些消極的結果可能與實驗方法設計或統(tǒng)計計算有關。2013年C Samieri[29]的一項實驗表明，受到APOE基因的影響，攜帶APOE基因（特別是APOE4）的人群血漿DHA濃度與攝入魚類無明顯關聯(lián)，即此類人群會阻止DHA在體內的吸收，而該基因的攜帶者更容易患阿爾茨海默病。此項實驗也間接證明了DHA對于預防阿爾茨海默病的作用。

5 結論

DHA對阿爾茨海默病的預防及輔助治療功效已被多數(shù)實驗所揭示。隨著更多對DHA基礎研究的進展，其作為神經(jīng)系統(tǒng)、腦組織中含量最豐富的多不飽和脂肪酸的更多功效會被揭示出。本文呼吁對人體DHA代謝做更多的基礎研究，在全球人口日趨老齡化的今天，DHA能為中老年人延緩衰老、提高認知能力、預防和輔助老年癡呆治療提供最大的助力。

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Effect of DHA in prevention and adjuvant therapy of Alzheimer’s disease

WANG Zhi-ming1，2，ZHOU Qiang1，2，LU Shu-huan1，2，YU Chao1，2，XIAO Min1，2，LI Xiang-yu1，2，*
（1.CABIO Bioengineering（Wuhan） Co.，Ltd.，Wuhan 430223，China；2.Hubei Province Nutrition Chemicals Biosynthetic Engineering Technology Research Center，Wuhan 430223，China）

Alzheimer’s disease （AD） is the most common neurodegenerative disease ，which is mostly occurred in elderly.The clinical behavior shows cognitive and memory decline ，finally to the death.It still had no fundamental treatment，so had been a major socio-economic and healthcare concern.Lower consumption of docosahexaenoic acid （ DHA ） is commonly associated with higher risk of cognitive decline of Alzheimer’ s disease.People who suffer Alzheimer’s disease，will get significant benefits from intake plenty of ω -3 polyunsaturated fatty acids，especially DHA.The available was studied that related to this result from several aspects，and had a brief discussion about the mechanisms，which were not so clear currently.Though some studies indicated there’s no relation between Alzheimer’s disease and DHA consumption，we considered that most of them had experimental design insufficiency.

alzheimer’s disease；cognitive decline；docosahexaenoic acid；polyunsaturated fatty acid

TS218

A

1002-0306（2014）22-0397-04

10.13386/j.issn1002-0306.2014.22.078

2014－09－22

汪志明（1969-），男，博士在讀，副高級工程師，研究方向：營養(yǎng)化學品研究。

* 通訊作者：李翔宇（1979-），男，碩士研究生，工程師，研究方向：營養(yǎng)化學品研究。

國家高技術研究發(fā)展計劃（863計劃）（2014AA021701）；國家高技術研究發(fā)展計劃（863計劃）（2014AA021703）。