葉勝龍

·述評·

肝細(xì)胞癌的非手術(shù)治療*

葉勝龍

肝細(xì)胞癌；非手術(shù)；治療

肝細(xì)胞癌（HCC）是原發(fā)性肝癌的最主要類型。肝切除術(shù)可根治HCC，使患者長期生存，但肝切除術(shù)受到一定的限制，主要在于：（1）腫瘤細(xì)胞惡性程度高、病情進(jìn)展快，極易發(fā)生播散和轉(zhuǎn)移；（2）HCC患者多存在嚴(yán)重的肝硬化基礎(chǔ)，因?yàn)楦喂δ苁Т鷥敹鵁o法手術(shù)；（3）大部分腫瘤為多中心發(fā)生，很難切除完全。因此，切除率低和復(fù)發(fā)率高乃是制約手術(shù)治療HCC患者的主要障礙。聯(lián)合應(yīng)用手術(shù)治療與各種非手術(shù)治療，多種方案的優(yōu)化組合將成為綜合治療HCC患者的優(yōu)先選擇，提高療效[1，2]。目前，常用的非手術(shù)治療方法主要有肝動脈化療栓塞（TACE）、局部消融、放射治療、系統(tǒng)化療和分子靶向治療等。

1 TACE

TACE治療能有效控制肝癌細(xì)胞生長，延長患者生存期，成為不能手術(shù)切除的中晚期HCC患者的首選治療。TACE治療的主要適應(yīng)證包括：①巨塊型肝癌：腫瘤占整個肝臟的比例超過70%；②多發(fā)結(jié)節(jié)型肝癌；③門靜脈主干有癌栓，但未完全阻塞，或雖完全阻塞但肝動脈與門靜脈之間存在代償性側(cè)支血管形成；④外科手術(shù)失敗或術(shù)后復(fù)發(fā)；⑤肝腫瘤破裂出血和肝動脈-門脈靜分流造成門靜脈高壓，誘發(fā)出血。TACE也被應(yīng)用于不適合或者不愿意手術(shù)、局部消融治療的小肝癌，或者作為姑息性切除術(shù)后的輔助治療。但以下情況應(yīng)禁忌應(yīng)用TACE：①肝功能嚴(yán)重障礙（Child-Pugh C級）；②凝血功能明顯障礙，不能糾正或有出血傾向；③明顯的腎功能代償不全；④門靜脈主干癌栓完全阻塞，且側(cè)支血管形成少；⑤合并活動性感染；⑥遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移；⑦腫瘤體積超過全肝70%（若肝功能正常，可采用少量分次栓塞）；⑧惡病質(zhì)或多器官功能衰竭。近年來，栓塞治療已經(jīng)有了較大的改進(jìn)和發(fā)展，如采用90Y-微球和藥物洗脫微球（drug elution beads，DEB）介入治療，其安全性和療效獲得肯定。在進(jìn)行TACE治療時，應(yīng)重視超選擇至供養(yǎng)腫瘤的肝動脈分支，使腫瘤栓塞更徹底，而肝功能受損較輕。TACE往往需要多次重復(fù)治療，在每次治療后應(yīng)及時隨訪和評估，以決定再次治療的時間間隔和所需的劑量。如碘油沉積滿意，腫瘤組織壞死而無明顯進(jìn)展，可適當(dāng)延長治療間隔時間，避免過度治療[1，3，4]。

2 局部消融治療

局部消融治療迅速發(fā)展，因其具有微創(chuàng)、安全、簡便和易于多次施行的特點(diǎn)。常用的消融治療方法包括瘤內(nèi)無水乙醇注射（PEI）、射頻消融（RFA）、微波固化（MWCT）、高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）和冷凍治療等，主要適用于肝功能Child-Pugh A級或B級患者，無重要臟器器質(zhì)性病變，無嚴(yán)重凝血功能障礙或出血傾向，無血管、膽管侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，單個腫瘤直徑小于5 cm，或結(jié)節(jié)數(shù)小于3個、最大直徑小于3 cm的HCC患者。對于腫瘤直徑小于3 cm的HCC,其療效與手術(shù)切除相近。目前，不推薦對直徑超過5 cm的病灶單純施行局部消融治療。局部消融治療的禁忌證包括：巨大腫瘤或彌漫型肝癌；合并門脈主干至二級分支癌栓形成或肝靜脈存在癌栓、鄰近器官受到侵犯或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；位于肝臟臟面，其中1/3以上外裸的腫瘤；肝功能Child-Pugh C級患者，經(jīng)護(hù)肝治療無改善；治療前1個月內(nèi)有食管胃底靜脈曲張破裂出血；存在不可糾正的凝血功能障礙和嚴(yán)重的血象異常，具有明顯的出血傾向；頑固性大量腹水，惡病質(zhì)；合并活動性感染、尤其是膽管系統(tǒng)炎癥；伴有肝腎心肺和腦等重要臟器功能衰竭；意識障礙或不能配合治療。此外，第一肝門區(qū)腫瘤也應(yīng)列為相對禁忌證；腫瘤緊貼膽囊、胃腸、膈肌或突出于肝包膜為經(jīng)皮穿刺路徑的相對禁忌證。需要指出的是，伴有肝外轉(zhuǎn)移的肝內(nèi)病灶不應(yīng)視為絕對禁忌，有時仍可考慮采用局部消融治療，以控制局部病灶的快速發(fā)展[5]。

對于腫瘤直徑小于2 cm的HCC，因腫瘤組織成分單一、結(jié)締組織少，乙醇彌散完全，施行PEI的療效可能較好，部分病例可獲得根治。而對于直徑超過3 cm的肝癌，則療效較差。對于組織質(zhì)地較硬、存在纖維間隔或瘤內(nèi)壓力增高的肝癌，注入乙醇將難以完全浸潤腫瘤組織，部分乙醇可溢出瘤外，損害肝組織。大肝癌常有腫瘤包膜浸潤或血管侵犯，宜與其他療法（如TACE等）聯(lián)合治療[1]。

RFA用于治療直徑小于3 cm的肝癌，可使腫瘤達(dá)到完全壞死,亦可與TACE聯(lián)合應(yīng)用以擴(kuò)大指證，治療較大的肝癌，進(jìn)一步改善患者預(yù)后。RFA治療的精髓是對腫瘤整體進(jìn)行精準(zhǔn)滅活，并盡量減少正常肝組織的損傷，其前提是準(zhǔn)確判定腫瘤浸潤范圍和衛(wèi)星灶。應(yīng)用超聲造影（CEUS）技術(shù)有助于確認(rèn)腫瘤的大小和形態(tài)，確定腫瘤浸潤的范圍，檢出微小肝癌和衛(wèi)星灶，為制定消融方案，滅活腫瘤組織提供可靠的參考依據(jù)。RFA治療中晚期HCC主要存在幾大難題，如大腫瘤不易整體滅活；鄰近心膈面、胃腸、膽囊和肝門等外周區(qū)域的腫瘤難于確定安全范圍，術(shù)后易發(fā)生并發(fā)癥；侵犯鄰近大血管或因腫瘤血供豐富，致熱量損失（即“熱沉效應(yīng)”），造成腫瘤易殘留和復(fù)發(fā)。對于直徑超過5 cm的腫瘤，采用RFA治療，難以獲得根治性療效；小衛(wèi)星灶易被遺漏，而造成復(fù)發(fā)；RFA難以控制轉(zhuǎn)移, 存在針道轉(zhuǎn)移、穿刺所致周圍臟器損傷及誘發(fā)肝癌破裂等并發(fā)癥。此外，RFA也不適用于位于影像學(xué)檢查盲區(qū)的肝癌[1，5]。

與RFA比較，MWCT在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率和遠(yuǎn)期生存等方面都無顯著的優(yōu)勢。對于治療直徑小于3 cm的肝癌，?？墒鼓[瘤組織完全壞死。對于直徑超過3 cm者，則可采用多針穿刺和多點(diǎn)組合輻射的方法，以提高療效。對血供豐富的腫瘤，可先凝固、阻斷主要的滋養(yǎng)血管，再滅活腫瘤組織。但本法不適用于治療鄰近膽囊、膈肌和大血管的腫瘤[1]。

HIFU是一種體外非侵入性適形治療腫瘤的新技術(shù)，因其聚焦區(qū)域小，在治療腫瘤時需反復(fù)多次進(jìn)行。超聲探測肝臟腫瘤存在盲區(qū)問題。由于肋骨和胃腸等空腔臟器對高強(qiáng)度超聲的吸收和反射，使治療入路選擇受到限制，且可能造成創(chuàng)傷。目前認(rèn)為，HIFU可作為TACE后進(jìn)行補(bǔ)充或姑息治療手段[5]。

冷凍治療肝癌簡便而安全，可有效保存足夠的肝組織，對鄰近大血管損傷較小，且因可誘發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，可提高抗腫瘤效果。近年發(fā)展的氬氦靶向治療系統(tǒng)（氬氦刀），可在超聲或CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺至肝癌，最大限度地摧毀腫瘤組織。主要治療指證包括直徑超過3 cm、無嚴(yán)重心、肺和肝功能障礙、無明顯出血傾向、無大量胸腹水或廣泛腫瘤轉(zhuǎn)移或腫瘤未累及肝門或下腔靜脈的腫瘤結(jié)節(jié)。

3 放射治療

對于因肝功能差或重要解剖部位附近而不能手術(shù)切除的局限性腫瘤（主要位于右肝），給予放射治療在部分病例可獲得根治。對腫瘤較大或發(fā)生轉(zhuǎn)移者，放射治療也有一定的姑息療效。對病情較重者，放射治療可用以緩解癥狀，如肝門區(qū)腫瘤或壓迫膽管所致的阻塞性黃疸、骨轉(zhuǎn)移引起的劇痛等，在放射治療后均可獲得一定的緩解。常規(guī)外放射治療腫瘤的靶向性較差，肝組織難以耐受大劑量放射，肝硬化患者對放射的耐受性更低。采用調(diào)強(qiáng)適形放療和立體定向放療等精確放療技術(shù)能較安全地提高肝腫瘤內(nèi)的放射劑量，盡量減少正常肝實(shí)質(zhì)和周圍組織的受損。直接將放射性粒子植入腫瘤組織和相關(guān)的淋巴系統(tǒng)，其低能射線可持續(xù)抑制或殺滅進(jìn)入活躍期的腫瘤細(xì)胞。以對肝癌有親和力的抗體或非抗體作為載體，與放射性核素構(gòu)成交聯(lián)物進(jìn)行內(nèi)放射治療，因特異性好，直指腫瘤，可較多殺傷腫瘤而較少損害正常肝組織[1，3]。

4 化學(xué)藥物治療

對于不能行手術(shù)切除和手術(shù)后的中期HCC病人，作為姑息治療，可以選擇化療。在行TACE時，經(jīng)肝動脈插管給予化療最常用。全身系統(tǒng)化療主要適用于伴有肝外轉(zhuǎn)移的晚期HCC患者；彌漫性肝癌；不適合手術(shù)切除、局部消融和TACE治療后的局部病變或局部治療失敗后的進(jìn)展性腫瘤；合并門靜脈主干和（或）下腔靜脈出現(xiàn)癌栓。對于肝功能無顯著異常的晚期HCC患者，系統(tǒng)化療優(yōu)于對癥支持治療，因其可減輕腫瘤負(fù)荷、改善相關(guān)癥狀、提高生活質(zhì)量，還可能延長生存時間。近年來，相繼問世的新一代細(xì)胞毒性藥物推動了肝癌系統(tǒng)化療的臨床研究。含奧沙利鉑（樂沙定）、氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸的FOLFOX4治療方案已經(jīng)我國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療不能手術(shù)切除的晚期和伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC，成為晚期HCC治療新的方案[1]。

5 分子靶向治療

在HCC組織中存在多種基因突變、新生血管增生和信號傳導(dǎo)通路異常，在HCC的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中起重要作用，因而是HCC治療的潛在分子靶點(diǎn)。分子靶向藥物對于控制HCC腫瘤增殖、預(yù)防和延緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及提高患者生活質(zhì)量等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢，因而受到高度關(guān)注和重視。歐美和亞太地區(qū)的多中心Ⅲ期臨床研究，以充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)索拉非尼在不同人種、不同地域、不同肝病背景、不同病期、不同程度血管浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC患者中均能延緩HCC的進(jìn)展，延長晚期患者的生存期，且安全性較好。索拉非尼已獲準(zhǔn)用于治療不能手術(shù)切除和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC。目前正在進(jìn)一步探索索拉非尼與其他抗腫瘤治療的聯(lián)合應(yīng)用，包括與其他分子靶向藥物或化療藥物的聯(lián)合治療、與TACE的聯(lián)合治療及根治性治療（肝切除術(shù)或局部消融術(shù)）后輔助治療，預(yù)防復(fù)發(fā)等。除了索拉非尼，其他分子靶向藥物治療HCC的臨床研究也正在進(jìn)行，并取得初步的療效，有望為肝癌患者帶來新的希望[4，6]。

6 中醫(yī)藥治療

根據(jù)患者的全身特點(diǎn)進(jìn)行辨證論治，中醫(yī)藥主要適用于肝癌的輔助治療，可能有助于減輕放、化療的毒性，改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，并可能延長生存期。中醫(yī)藥治療的副反應(yīng)相對較小，因改善癥狀較明顯，可使病情發(fā)展減慢，在少數(shù)患者可使腫瘤縮小或帶瘤較長期地生存。我國食品藥品監(jiān)督管理局曾批準(zhǔn)多種現(xiàn)代中藥制劑用于治療肝癌，但存在的問題是缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，規(guī)范性和可重復(fù)性差。目前正在進(jìn)行中藥治療原發(fā)性肝癌的大規(guī)模多中心隨機(jī)對照研究，有望獲得更有價值的結(jié)果[3]。

7 抗病毒治療

肝癌的治療必須同時關(guān)注基礎(chǔ)肝病的治療。應(yīng)注意檢測乙型肝炎病毒（HBV）和/或丙型肝炎病毒（HCV）核酸載量，針對患者的具體情況選用核苷（酸）類似物或干擾素，制訂合理的治療方案，及時采取有效的抗病毒治療，抑制HBV/HCV的復(fù)制和再激活，有助于改善肝功能，減少根治性治療后的復(fù)發(fā)，控制肝癌的發(fā)生和病情進(jìn)展[7]。

綜上所述，涉及HCC的治療方法眾多，非手術(shù)治療具有手術(shù)治療不可替代的重要作用。依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，針對患者的具體病情制定最合適的首選和綜合治療方案，科學(xué)合理地應(yīng)用各種非手術(shù)治療方法，對提高肝癌的總體療效和改善患者的預(yù)后具有至關(guān)重要的意義[2]。

[1]中華人民共和國衛(wèi)生部[衛(wèi)辦醫(yī)政改（2011）121號.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011版）摘要.中華肝臟病雜志，2012，20（6）: 419-426.

[2]葉勝龍：重視原發(fā)性肝癌的多學(xué)科綜合治療.中華肝臟病雜志，2013，21（5）：321-323.

[3]中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會，中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝癌學(xué)組.原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識.中華肝臟病雜志，2009，17（6）:403-410.

[4]Park JW，Amarapurkar D，Chao Y，et al.Consensus recommendations and review by an international expert panel on interventions in hepatocellular carcinoma（EPOIHCC）.Liver Int，2013，33（3）:327-337.

[5]中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會，中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝癌學(xué)組.肝癌局部消融治療規(guī)范的專家共識.中華肝臟病雜志，2011，19（4）: 257-259.

[6]Shen YC，Lin ZZ，Hsu CH，et al.Clinical trials in hepatocellular carcinoma:an update.Liver Cancer，2013，2（3-4）: 345-364.

[7]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝癌學(xué)組：HBV/HCV相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家建議.中華肝臟病雜志，2013，21（2）:96-100.

（收稿：2014-03-10）

（校對：陳從新）

Nonsurgical treatment of patients with hepatocellular carcinoma

Ye Shenglong

Hepatocellular carcinoma；Nonsurgical；Treatment

’s address】Institute of Liver Cancer，Zhongshan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai 200032 E-mail: slye@shmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.03.001

國家“十二五”科技重大專項（2012ZX10002-016）

200032 上海市復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院肝腫瘤內(nèi)科/肝癌研究所

葉勝龍，男，醫(yī)學(xué)博士，教授，博士生導(dǎo)師。主要從事肝臟腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail: slye@shmu.edu.cn