徐長(zhǎng)風(fēng)，陳思翰，李凌

·專家論壇·

原發(fā)性肝癌的化療與分子靶向治療進(jìn)展

徐長(zhǎng)風(fēng)，陳思翰，李凌

原發(fā)性肝癌；化療；靶向療法

原發(fā)性肝癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，尤其以東南沿海地區(qū)為多見(jiàn)。高發(fā)于50歲以上年齡組，男性多于女性。自20世紀(jì)90年代以來(lái)，該病已上升為惡性腫瘤的第二位。原發(fā)性肝癌的系統(tǒng)性化療和分子靶向療法在晚期肝癌的治療中獨(dú)樹一幟，有著重要的地位。

腫瘤組織主要由增殖細(xì)胞群和非增殖細(xì)胞群組成，前者不斷按指數(shù)分裂增殖，且對(duì)抗癌藥物敏感，后者為靜止期（G0）細(xì)胞，有增殖能力而暫時(shí)不進(jìn)行分裂，對(duì)藥物的敏感度低，是腫瘤化療的主要障礙。按照作用腫瘤增殖細(xì)胞周期的不同時(shí)相，可分為細(xì)胞周期非特異性藥物（CCNSA）和細(xì)胞周期特異性藥物（CCSA）。

在系統(tǒng)性化療時(shí)，常將化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，使藥物的作用加強(qiáng)，針對(duì)癌細(xì)胞增殖周期的不同環(huán)節(jié)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力。

CCSA的藥效主要有賴于藥物作用于腫瘤細(xì)胞時(shí)間的長(zhǎng)短，屬時(shí)間依賴性藥物。常用的有5-氟尿嘧啶（5-FU）、氟尿嘧啶脫氧核苷（FuDR）、甲胺嘧啶（MTX）、羥喜樹堿（HCPT）等。CCNSA的療效在更大程度上取決于所用藥物血藥濃度的高低，屬濃度依賴性藥物。常用的有多柔比星（ADM）、表柔比星（EADM）、吡柔比星（THP）、順鉑（DDP）、卡鉑（CP）、絲裂霉素（MMC）等。

人體組織有三種細(xì)胞，即靜態(tài)型、擴(kuò)展型和更新型。肝腎組織為擴(kuò)展型細(xì)胞。當(dāng)肝組織受到損害，尤其肝硬化細(xì)胞出現(xiàn)損傷時(shí)，可有較多細(xì)胞進(jìn)入增殖周期。在正常組織或腫瘤組織，處于增殖周期的細(xì)胞數(shù)與同一組織或腫瘤細(xì)胞總數(shù)之比稱為生長(zhǎng)比率（growth fraction，GF）。肝癌組織GF高，與其他的腫瘤增大較快一樣，其倍增時(shí)間（doubing time，DT）也相應(yīng)較短，這時(shí)它對(duì)化療藥物的敏感性也較高，也是可以獲得一定應(yīng)答的基礎(chǔ)。

原發(fā)性肝癌的全身化療又稱系統(tǒng)性化療。主要通過(guò)口服、肌內(nèi)、靜脈給予單藥或聯(lián)合給藥進(jìn)行化療的方式。系統(tǒng)性化療曾廣泛應(yīng)用于不能手術(shù)的肝癌患者，但因巨大腫瘤存在多藥耐藥基因的過(guò)度表達(dá)，使其療效很低（約20%），而且化療藥物的副作用也制約了這一技術(shù)的開展。

新一代細(xì)胞毒性藥物，如卡培他濱、吉西他濱、奧沙利鉑等使消化道腫瘤的化療療效有了明顯的提高，從而也推動(dòng)了對(duì)原發(fā)性肝癌的系統(tǒng)性化療的又一輪研究。

1 常用于HCC系統(tǒng)性化療的藥物介紹

1.1 卡培他濱（希羅達(dá)，XELODA）是阻止核酸生物合成的藥物?？诜蠼?jīng)腸粘膜吸收，在肝臟被羧基酰酶轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的中間體5’-脫氧5’-氟尿苷，經(jīng)肝和瘤組織的胞苷脫氨酶作用轉(zhuǎn)化為5’-脫氧-氟尿苷，最后在腫瘤組織內(nèi)經(jīng)胸苷磷酸化酶催化為5-FU而起作用。研究證實(shí)：應(yīng)用后腫瘤組織內(nèi)的5-FU的質(zhì)量濃度明顯高于血液100倍以上，對(duì)多種動(dòng)物腫瘤療效顯著高于5-FU。本藥和多種抗腫瘤藥物有協(xié)同作用。

1.2 吉西他濱（健擇，GEMZAR）與阿糖胞苷一樣，也是阻止核酸生物合成的藥物。進(jìn)入人體后由脫氧胞嘧

啶激酶活化，由胞嘧啶核苷脫氨酶代謝。作為嘧啶類抗腫瘤藥物，其作用機(jī)制和阿糖胞苷相同，主要在細(xì)胞內(nèi)摻入DNA，作用于G1/S期。不同的雙氟脫氧胞苷除了摻入DNA以外，還能抑制核苷酸還原酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脫氧核苷三磷酸酯減少。與阿糖胞苷另一不同點(diǎn)是它能抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶，減少細(xì)胞內(nèi)藥物代謝的降解，具有自我增效作用。在臨床上，其與阿糖胞苷的抗腫瘤譜不同，對(duì)多種實(shí)體瘤有效，肝細(xì)胞癌也不例外。

1.3 奧沙利鉑（草酸鉑，OXA）作為第3代金屬鉑類絡(luò)合物，與其他鉑類藥作用相同，即均以DNA為靶作用部位。鉑原子與DNA形成交叉聯(lián)結(jié)，阻斷其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。在抗腫瘤譜篩選中發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑對(duì)多種人腫瘤細(xì)胞有效，也包括了對(duì)順鉑已耐藥的細(xì)胞株。與5-FU聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同的抗腫瘤作用。作為符合藥代動(dòng)力學(xué)二室模型的奧沙利鉑，在15分鐘內(nèi)完成全部DNA結(jié)合，排出相很慢，半衰期為24小時(shí)，給藥3周后仍可測(cè)出殘余鉑。因此，抗腫瘤療效明顯而持久。

1.4 亞葉酸鈣（亞乙酸，甲酰四氫葉酸鈣，CF）為四氫葉酸的甲酰衍生物，其本身無(wú)抗腫瘤作用，主要用于靜脈滴注大劑量甲氨蝶呤（MTX）時(shí)的解毒和與氟尿嘧啶同時(shí)應(yīng)用，加強(qiáng)其治療作用。

1.5 甲氨蝶呤的主要作用是在細(xì)胞內(nèi)與二氫葉酸還原酶結(jié)合，阻斷二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸（THF）而抑制DNA合成。亞葉酸鈣（CF）進(jìn)入體內(nèi)后通過(guò)四氫葉酸還原酶轉(zhuǎn)變?yōu)門HF，從而能有效地對(duì)抗甲氨蝶呤的作用。即所謂大劑量甲氨蝶呤-亞葉酸鈣解救（HD MTX-CF）療法，以使大劑量（大于常規(guī)劑量100倍）MTX既取得較好療效，又減少致命性毒性反應(yīng)。

CF另一機(jī)理是與氟尿嘧啶并用時(shí)提高氟尿嘧啶的療效。在DNA合成過(guò)程中，脫氫尿甘酸（DUMP）需在胸甘酸合成酶（TMPS）的催化下接受THF轉(zhuǎn)來(lái)的甲基，形成脫氧胸甘酸（DTMP）。這時(shí)需要二氫葉酸還原酶使二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)門HF。而氟尿嘧啶的主要作用機(jī)制是進(jìn)入體內(nèi)后先變?yōu)榉蜞奏っ摎浜塑账?，抑制胸苷酸合成酶（TMPS）。在反應(yīng)過(guò)程中TMPS與THF和DUMP三者形成一個(gè)過(guò)渡性復(fù)合物。一般反應(yīng)結(jié)束后復(fù)合物分解，釋放二氫葉酸、TMPS酶、DTMP。但在給予氟尿嘧啶后形成的三聯(lián)復(fù)合物不能分解，酶的功能受到抑制，不能生成DTMP。氟尿嘧啶脫氧核苷酸與酶的結(jié)合力與THF的質(zhì)量濃度成正比，提高THF的供給可使氟尿嘧啶抑制TMPS酶的作用增強(qiáng)，從而提高氟尿嘧啶的抗腫瘤療效。臨床上應(yīng)用氟尿嘧啶前2小時(shí)先大劑量靜滴CF。

1.6 西妥昔單抗（Cetuximab，erbitux，愛(ài)必妥）作為單克隆抗體，是一種抗人和鼠的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）單克隆抗體的嵌合體。西妥昔單抗競(jìng)爭(zhēng)性地抑制EGF與其配體的結(jié)合，阻斷受體相關(guān)酶的磷酸化，進(jìn)而抑制了腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)其凋亡。臨床上用以有EGFR過(guò)度表達(dá)腫瘤的治療。另外，也可減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的生成，而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

1.7 貝伐單抗（bevacizumab，avastin）是一種重組的人源化IgG單克隆抗體，可與VEGF結(jié)合，阻止VEGF與其受體作用，從而減少微血管生長(zhǎng)，抑制腫瘤生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移。

1.8 三氧化二砷（亞砷酸，AS2O3）其機(jī)制是干擾硫基酶的活性，調(diào)控癌相關(guān)基因的表達(dá)，抑制細(xì)胞周期。因此，可能是與清除腫瘤干細(xì)胞（TSCs）和抑制VEGF有關(guān)。

1.9 索拉菲尼（sorafenit）是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨激酶Raf-1、VEGFR、PDGFR、FLT-3和Ckit等多種受體的絡(luò)氨酸激酶，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和血管生成。

2 全身化療

目前原發(fā)性肝癌的單用全身化療或聯(lián)合分子靶向療法方法頗多，而大樣本的研究較少，療效不一，但這些療法還是給肝癌的治療帶來(lái)了新的認(rèn)識(shí)和探索。

2.1 卡培他濱聯(lián)合順鉑（XP）給予卡培他濱2000 mg/m2.d-1，分兩次服用，連服14 d，休息7 d；第一天給予順鉑60 mg/m2，每21 d重復(fù)一次，一般接受2～16個(gè)治療周期。主要副作用為手足綜合征、腹瀉和高膽紅素血癥[1]。

2.2 吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑Taieb et al用吉西他濱1000～1500 mg/m2，奧沙利鉑85～100 mg/m2的不同劑量治療21例肝癌患者，中位生存期為11個(gè)月，副作用隨劑量而增大[2]。

2.3 吉西他濱+順鉑+5-FU（GEMFP）療法第1天和8天給予吉西他濱1000 mg/m2靜脈滴注，0.5小時(shí)內(nèi)完成；第1天給予順鉑20 mg.kg-1.h-1，第2天和第5天、第8～12天，給予順鉑10 mg.kg-1動(dòng)脈內(nèi)注射，0.5 h內(nèi)注完；第1～5天、8～12天給予5-FU 250 mg.kg-1，5 h內(nèi)注完。UKaK et al應(yīng)用GEMFP方案對(duì)7例無(wú)法切除的HCC患者的治療研究發(fā)現(xiàn)，患者客觀反應(yīng)率為57%，PR4例，SD3例，但有相當(dāng)數(shù)量的例數(shù)出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用[3]。

2.4 奧沙利鉑+5-FU/亞葉酸鈣療法（FOLFOX4）奧沙利鉑（OXA）85 mg/m2靜脈滴注，第一天（d1）；亞葉酸鈣（LV）200 mg/m2靜脈滴注，2 h，d1和d2；氟尿嘧啶（5-FU）400 mg/m2，靜脈注射，d1和d2；繼以600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注，連續(xù)22 h，d1和d2。每2周為1周期。系統(tǒng)化療持續(xù)至患者出現(xiàn)病情進(jìn)展或不可耐受的毒性反應(yīng)。如病情未出現(xiàn)進(jìn)展或不可耐受的毒性，則可應(yīng)用6～10個(gè)周期。

2013年2月楊柳青等撰文介紹了應(yīng)用FOLFOX4方案治療77例中晚期PLC患者的結(jié)果，中位至疾病進(jìn)展（Time to progression，TTP，Mttp）為2.7個(gè)月（95% CI: 1.6～3.8），中位OS（MOS）為6.1個(gè)月（95% CI:4.6～7.6個(gè)月）。其中1例獲得PR患者共生存65個(gè)月，仍生存[4]，說(shuō)明以O(shè)XA為主的方案可以為晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者帶來(lái)病情局部控制和生存獲益，安全有效[5]。

2.5 奧沙利鉑（OXA）/亞葉酸鈣（LF）、卡培他濱（CAP）XELOX方案具體為OXA 150 mg靜脈滴注，d1和d15；CF 50 mg口服，d1～d14；卡培他濱（CAP）1000 mg口服，2次/ d，d1～d14。每4周為1周期。

楊柳青等對(duì)31例中晚期PLC患者應(yīng)用XELOX方案進(jìn)行系統(tǒng)性化療研究，結(jié)果中位TTP為82天，6 m生存率為68.2%，1 a生存率為57.7%，因而得出XELOX方案治療中晚期PLC患者具有良好的療效和生存獲益，而骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)較輕[6]。

2.6 卡培他濱/奧沙利鉑/貝伐單抗具體是：卡培他濱825 mg/m2，d1～d14，貝伐單抗5 mg/m2，d1，奧沙利鉑130 mg/m2，d1，21天為1周期。Sun和Hsu et al研究結(jié)果顯示：中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為6.8個(gè)月，中位生存期為9.8個(gè)月，20%達(dá)到PR，77.5%達(dá)到DCR，而毒副作用僅為輕度的周圍神經(jīng)毒性和疲乏，顯示了有效和安全的特點(diǎn)[7]。

2.7 吉西他濱/奧沙利鉑/西妥昔單抗具體是：吉西他濱1000 mg/m2，d1，奧沙利鉑100 mg/m2，d2，每2周重復(fù)；西妥昔單抗起始劑量為400 mg/m2，隨后改為250 mg/m2，1次/w。治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)或患者拒絕為止。Asnacios A et al治療45例進(jìn)展期HCC患者，結(jié)果治療有效率為20%，SD為40%，PFS和OS分別為4.7和9.5個(gè)月，他們認(rèn)為對(duì)進(jìn)展期肝癌有效，而治療期間的毒副作用能夠被控制[8]。

2.8 索拉菲尼（Sorafenib）索拉菲尼是首個(gè)治療肝細(xì)胞癌有效的分子靶向治療藥物。SHARP研究是一次納入602例HCC患者的國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示索拉菲尼顯著延長(zhǎng)了晚期肝細(xì)胞癌患者的生存期（10.7個(gè)月對(duì)7.9個(gè)月，P＜0.001）。Oriental研究是亞太一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果也顯示該藥能延長(zhǎng)晚期HCC病人生存期（6.5個(gè)月對(duì)4.2個(gè)月，P=0.014）。索拉菲尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有：手足皮膚反應(yīng)（HFSR）、腹瀉、高血壓、肝功能損害。經(jīng)過(guò)處理，一般都能得到控制。在2011年，一項(xiàng)GIDEON研究的主要目的是評(píng)估索拉菲尼治療不可手術(shù)切除的肝癌患者的安全性，次要目的是評(píng)價(jià)索拉菲尼的療效、治療持續(xù)時(shí)間、并發(fā)癥及治療方法，結(jié)果提示在肝功能Child A級(jí)和B級(jí)患者，無(wú)需調(diào)整索拉菲尼劑量，用藥相對(duì)安全。

2.9 三氧化二砷2004年被中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督局（SFDA）批準(zhǔn)治療晚期原發(fā)性肝癌。具體用法是：三氧化二砷10 mg靜脈滴注，5 h滴完，1次/d，連用14 d，間隔2～3周，可連用4個(gè)療程。常見(jiàn)的毒副反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹脹以及ALT升高。對(duì)晚期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC有一定的療效，但需要大樣本循證醫(yī)學(xué)證據(jù)加以證實(shí)。

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（收稿：2014-03-10）

（校對(duì)：陳從新）

Progress in chemotherapy and molecular targeted therapy in the treatment of patients with primary liver cancer

Xu Changfeng，Chen Sihan，Li Ling.Second Hospital，Affiliated to Ningbo University，Ningbo 315000，Zhejiang Province

Primary liver cancer；Chemotherapy；Molecular targeted therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.03.002

315010 浙江省寧波市寧波大學(xué)附屬寧波市第二醫(yī)院寧波市肝病研究所

徐長(zhǎng)風(fēng)，男，61歲，主任醫(yī)師。寧波市第二醫(yī)院肝二科主任，寧波市肝病技術(shù)指導(dǎo)中心秘書長(zhǎng)，寧波市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)理事，寧波醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)委員兼秘書。E-mail:xuchangfeng55@126. com