陸偉，張寧寧

較大肝癌局部消融的關(guān)鍵問題

陸偉，張寧寧

巨大肝癌；局部消融；復(fù)發(fā)

近年來，超聲、CT、MRI引導(dǎo)下射頻消融（RFA）和微波消融（MCT）作為微創(chuàng)熱消融技術(shù)迅速發(fā)展，已證實(shí)熱消融治療肝癌安全、廉價(jià)、有效,且極具前景。對(duì)于小肝癌（＜3 cm）的療效確切[1]，目前被臨床列為一線治療方法[2]。對(duì)大于3 cm的肝癌進(jìn)行消融，雖有較高的壞死率[3]，但由于受消融熱場(chǎng)區(qū)限制，存在完全滅活困難，局部復(fù)發(fā)率高的問題[4]。鑒于在臨床實(shí)際工作中，小肝癌比例較少，而3 cm以上較大肝癌最常見，因此提高較大肝癌局部消融的療效成為改善肝癌患者預(yù)后的關(guān)鍵。如何能做到穿刺次數(shù)少，又完全滅活腫瘤、減少消融治療后肝癌的局部復(fù)發(fā)已成為重要的研究熱點(diǎn)。

對(duì)于較大肝癌，造成熱消融難以完全滅活并導(dǎo)致術(shù)后局部復(fù)發(fā)的主要原因可能有：1、一般而言，巨大肝癌形態(tài)多不規(guī)則，目前臨床上采取的超聲引導(dǎo)下多灶重疊計(jì)算方案消融或稱球體疊加法，使消融范圍擴(kuò)大，二維超聲的顯像和腫瘤三維實(shí)際結(jié)構(gòu)之間可能存在差異，處理巨大腫瘤時(shí)難以保證消融區(qū)完全覆蓋腫瘤體積，就可造成消融漏空。同時(shí)，當(dāng)兩消融針間距過大時(shí)，將導(dǎo)致各個(gè)球形的消融區(qū)之間留下無法重疊到的盲區(qū)，導(dǎo)致消融不徹底；2、腫瘤消融安全邊界的問題影響熱消融后腫瘤的原位復(fù)發(fā)。通常，外科醫(yī)師將安全邊界界定為1 cm，而放射科醫(yī)師將安全邊界定為0.5 cm[5]。在體積較大或不規(guī)則的腫瘤，熱消融不能完全覆蓋整個(gè)腫瘤病灶，在未達(dá)到致死溫度的邊緣腫瘤細(xì)胞可能致使消融不完全；3、靠近大血管的腫瘤，由于血液的循環(huán)散熱作用或熱沉淀效應(yīng)，很難達(dá)到有效的治療溫度，容易造成消融不完全或因?yàn)獒t(yī)生擔(dān)心損傷血管，而使用過小的熱劑量，造成消融不完全，或腫瘤靠近重要器官或部位，為避免損傷而無法使消融范圍超越腫瘤邊緣0.5～l cm的規(guī)定要求，容易造成邊緣病灶殘留；4、微氣泡的形成，即在消融過程中局部組織受熱后產(chǎn)生，氣泡從治療區(qū)域向稀疏的組織滲透，造成病灶周圍的偽邊界，在影像學(xué)檢查上則難予評(píng)估實(shí)際的毀損面積；5、Seki T et al[6]發(fā)現(xiàn)，在消融腫瘤不完全時(shí)，存活的腫瘤細(xì)胞可能出現(xiàn)耐熱現(xiàn)象，并在受刺激后反而增殖活躍，導(dǎo)致腫瘤在短時(shí)間內(nèi)迅速復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。熱消融治療肝癌在取得良好消融效果的同時(shí)，也因腫瘤形態(tài)不規(guī)則或消融較大體積腫瘤時(shí)潛在的消融不完全，使未完全滅活的腫瘤細(xì)胞留存下來，并很快造成腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

目前，熱消融技術(shù)主要采用熱能凝固癌細(xì)胞,但由于受到腫瘤形狀不規(guī)則或腫瘤周圍血管血流等因素的影響,導(dǎo)致消融腫瘤不徹底,為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移埋下隱患。有文獻(xiàn)報(bào)道，射頻治療大于3 cm腫瘤，術(shù)后復(fù)發(fā)率為14%～17%[7]。微波治療小于5 cm的腫瘤，術(shù)后復(fù)發(fā)率為15%[8]。因此，如何降低熱消融術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)仍是一個(gè)需要研究的問題，如何減少重要結(jié)構(gòu)周圍的肝癌在消融術(shù)后可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，如氣胸、胸腔積液、膽瘺、腸瘺、血管損傷和出血等，同時(shí)又將腫瘤完全原位消融滅活也是亟待解決的問題。解決上述問題，可能需要采取以下方式：

1 改進(jìn)術(shù)前對(duì)病灶的準(zhǔn)確定位

應(yīng)用計(jì)算機(jī)立體三維成像系統(tǒng)，科學(xué)布針，以最少消融灶有效滅活最大范圍的瘤灶，同時(shí)術(shù)中對(duì)消融灶進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控和有效評(píng)估。學(xué)者們不斷提出了多種射頻模擬操作系統(tǒng)，以便能直觀、實(shí)時(shí)和簡(jiǎn)便地觀察消融灶的情況。新近發(fā)展起來的計(jì)算機(jī)模擬射頻操作系統(tǒng)可以模擬循環(huán)血液對(duì)熱場(chǎng)分布的影響和隨溫度或電壓的變化，組織阻抗的變化情況。在設(shè)計(jì)布針方案、選擇射頻參數(shù)和預(yù)計(jì)實(shí)體操作可達(dá)到的實(shí)際消融范圍等方面均顯現(xiàn)出較高的參考價(jià)值。有理由相信，在計(jì)算機(jī)模擬消融操作系統(tǒng)不斷完善和推廣的同時(shí)，較大肝癌消融治療完全壞死率及局部復(fù)發(fā)率將得以改善。

2 實(shí)現(xiàn)腫瘤的原位完全滅活

通過一次消融將腫瘤完全滅活是最理想的治療結(jié)果，因此盡可能地?cái)U(kuò)大消融范圍是解決問題的關(guān)鍵。影響熱消融腫瘤后局部復(fù)發(fā)的因素有很多，主要原因之一就是消融的范圍不夠大。如果能正確地?cái)U(kuò)大消融范圍，實(shí)現(xiàn)腫瘤的一次性完全適形消融是多年來困擾熱消融的難題。近年來，有人發(fā)明了一種新型多針雙電極冷循環(huán)消融系統(tǒng)，即根據(jù)腫瘤的大小和形狀，布2～3支電極針，電流在有效距離電極之間交替循環(huán)對(duì)流，完成巨大腫瘤的適形凝固消融。微波消融在肝癌熱消融治療中的優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)病灶原位滅活，在減少腫瘤負(fù)荷的同時(shí)，能減少對(duì)正常肝組織的損傷。在臨床上，常用的微波功率多數(shù)在60 w以下。對(duì)于體積較大的肝癌，在治療中需增大功率和延長(zhǎng)消融時(shí)間，以增大消融范圍。大功率消融擴(kuò)大消融范圍主要通過三點(diǎn)來實(shí)現(xiàn)：即大功率提供高能量輸出，擴(kuò)大能量覆蓋范圍；大功率下升溫速度較快，溫度高則凝固血管的能力較強(qiáng)，血管凝固后則減少了血流的灌注，因“Heat-sink”效應(yīng)而損失的熱量減少；大功率微波消融在閉塞血管后，在活體血管內(nèi)形成新鮮血栓，因其含水量高，故能吸收較多的能量，且熱傳導(dǎo)性較強(qiáng)，使消融范圍增大。目前，有關(guān)大功率微波治療較大肝癌的臨床報(bào)道較少。我們應(yīng)用大功率微波消融較大肝癌45例，其中＞5 cm病灶一次完全滅活率為64.29%，二次完全滅活率為85.71%，并證實(shí)其并發(fā)癥少，是安全的、高效的、可行的（待發(fā)表資料）。

3 臨近危險(xiǎn)區(qū)域較大肝癌的消融

部分學(xué)者建議采取術(shù)中輔助人工胸水、人工腹水、血流阻斷和膽道灌注，局部注水將腫瘤區(qū)肝臟與周圍組織結(jié)構(gòu)分隔,和針對(duì)相鄰區(qū)域腫瘤設(shè)計(jì)布針方案等技術(shù)，提高滅活率，減少周圍臟器的灼傷。在有條件的情況下，在開腹術(shù)中或在腹腔鏡下進(jìn)行消融,則有利于較大腫瘤的妥善治療。我們采取適當(dāng)措施，對(duì)于鄰近危險(xiǎn)區(qū)域的肝癌45例進(jìn)行MCT治療，其中臨近胃腸（4例）、膽囊（10例）、膈?。?4例）、心臟（4例）、腎臟（3例），在術(shù)后8 w行增強(qiáng)CT檢查，提示腫瘤完全壞死38例（84.44%），其療效與非危險(xiǎn)區(qū)域局部消融療效接近，同時(shí)避免了與操作相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生[9]。熱消融治療較大肝癌雖在臨床上取得了一定的療效，近期療效確切，但中、遠(yuǎn)期療效仍有待于進(jìn)一步觀察和分析。

4 注重聯(lián)合治療，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，增進(jìn)療效

臨床研究證明，熱消融聯(lián)合其它治療方法較單純熱消融治療能更有效地原位滅活肝臟腫瘤細(xì)胞，提高患者的術(shù)后生命質(zhì)量。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)不斷探索新的聯(lián)合治療方法，以減輕患者的痛苦，提高療效。對(duì)于較大肝癌，行熱消融聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療，不僅能對(duì)消融后殘余病灶栓塞和化療，而且TACE能阻斷肝癌的動(dòng)脈血供，鞏固熱消融療效，降低局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能。有文獻(xiàn)報(bào)道，熱消融聯(lián)合無水乙醇注射治療鄰近肝門的腫瘤，安全有效，術(shù)后復(fù)發(fā)率較低[10]。有人認(rèn)為，經(jīng)消融后的腫瘤組織成分可作為內(nèi)源性腫瘤抗原被吸收入血，能激發(fā)機(jī)體的抗腫瘤免疫，從而提高機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)，提高機(jī)體耐受力和免疫力[11]。因此，深入研究消融與TACE、放化療、生物靶向治療、基因免疫治療和細(xì)胞免疫等治療手段的協(xié)同或互補(bǔ)作用機(jī)制，尋找治療肝癌的最優(yōu)方案，為肝癌的綜合治療提供科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[12]。

目前，微創(chuàng)熱消融治療小肝癌己取得了令人鼓舞的療效，但對(duì)于較大肝癌消融治療臨床研究不多。對(duì)于消融后存在的完全滅活困難和局部復(fù)發(fā)率高的問題，還需要研究者們?cè)谶M(jìn)行精準(zhǔn)熱消融治療的同時(shí)，重視觀察、研究腫瘤完全滅活及局部復(fù)發(fā)的問題。我們相信，隨著熱消融技術(shù)的不斷改進(jìn)，和與其它治療方法的聯(lián)合應(yīng)用，在微創(chuàng)時(shí)代以射頻和微波為代表的微創(chuàng)治療較大肝癌的療效將不斷提高。

[1]Itoh S，Ikeda Y，Kawanaka H，et al.Efficacy of surgical microwave therapy in patients with unresectable hepatocellular carcinoma.Ann Surg Oncol，2011，18（13）:3650-3656.

[2]Bmix J，Sherman M.American Association for the Study of Liver Disease.Management of hepatocellular carcinoma：an update．Hepatology，2011，53（3）：1020-1022．

[3]Yin XY，Xie XY，Lu MD，et al.Percutaneous thermal ablation of medium and large hepatocellular carcinoma:long-term outcomeand prognostic factors.Cancer，2009，115（9）:1914-1923.

[4]Ryosuke I，Toshihito S，Kozo I，et al.Percutaneous microwave coagulation therapy for hepatocellular carcinoma:Increased coagulation diameter using a new electrode and microwave generator.Oncol Reports，2010，24（3）:621-627.

[5]Nakazawa T，Kokubu S，Shibuya A，et a1．Radiofrequencyablation of hepatocellular carcinoma：correlation between local tumor progression after ablation and ablative margin．AJR，2007，188（2）：480-488．

[6]Seki T，Tamai T，Nakagawa T，et a1.Combination therapy with transcatheter arterial chemoembo1ization and percutaneousmicrowavecoagulationtherapyforhepatocellular carcinoma.Cancer，2000，89（6）:1245-1251.

[7]Ng KK，Poon RT，Lo CM，et al．Analysis of recurrence pattern and its influence on survival outcome after radiofrequencyablationofhepatocellularcarcinoma．Gastrointest Surg，2008，12（1）:183-191．

[8]Shiomi H，Naka S，Sato K，et a1．Thoracoscopy-assisted magnetic resonance guided microwave coagulation therapy for hepatic tumors．Am J Surg，2008，195（8）:54-60．

[9]劉建勇，陸偉.超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮微波消融治療臨近危險(xiǎn)區(qū)域肝癌臨床觀察.臨床肝膽病雜志，2011，27（4）375-377.

[10]Ren H，Liang P，Yu X，et al.Treatment of liver tumours adjacent to hepatic hilum with percutaneous microwave ablation combined with ethano1 injection:A pilot study.Int J Hyperthermia，2011，27（3）:249-254.

[11]Nikfarjam M，Muralidharan V，Malcontenti-Wilson C，et a1. The apoptotic response of liver and colorectal 1iver metastases to focal hyperthermic injury.Anticancer Res，2005，25（2B）:1413-1419.

[12]陸偉.整合醫(yī)學(xué)理念對(duì)肝癌臨床診治的啟示.中華消化雜志，2013，10（33）：658-660.

（收稿：2014-03-10）

（校對(duì)：陳從新）

Key measures of local thermal ablation in treatment of patients with huge hepatocellular carcinoma

Lu Wei,Zhang Ningning.Institute of Liver Diseases，Second People’s Hospital，Tianjing 300192

Hepatocellular carcinoma；Local thermal ablation；Recurrence

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.03.004

天津市第二人民醫(yī)院肝病醫(yī)學(xué)研究所

陸偉，醫(yī)學(xué)博士，教授。天津市第二人民醫(yī)院院長(zhǎng)，天津市肝病醫(yī)學(xué)研究所所長(zhǎng)。享受國(guó)務(wù)院特殊津貼，現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)常委；中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)常委；中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)委員；天津市醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)主任委員；吳階平基金會(huì)微創(chuàng)介入專家委員會(huì)副主任委員；天津影像技術(shù)研究會(huì)副主任委員；《中華消化雜志》、《中華肝臟病雜志》、《Gastroenterology（中文版）》、《臨床肝膽病雜志》、《天津醫(yī)藥》等編委；發(fā)表SCI科研論文70余篇。目前承擔(dān)及參與國(guó)家“十二五”重大專項(xiàng)項(xiàng)目5項(xiàng)、天津市科委重點(diǎn)項(xiàng)目1項(xiàng)、天津市衛(wèi)生局重大攻關(guān)項(xiàng)目2項(xiàng)。作為第一完成人獲得天津市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)1項(xiàng)、天津市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)、天津市科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)2項(xiàng)。主編專著4部，參編專著4部。E-mail: luwei1966@126.com