蘆東徽，郝文勝，費(fèi)振樂，胡宗濤

索拉非尼治療19例晚期原發(fā)性肝癌臨床療效觀察

蘆東徽，郝文勝，費(fèi)振樂，胡宗濤

目的觀察索托非尼治療19例晚期原發(fā)性肝癌患者的療效及不良反應(yīng)。方法19例無(wú)法手術(shù)切除的晚期原發(fā)性肝癌患者口服索拉非尼400 mg，2次/d，至出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或連續(xù)兩次評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展時(shí)停藥，觀察療效和不良反應(yīng)。結(jié)果在服藥后3個(gè)月觀察，獲得PR 1例（5.3%），SD 10例（52.6%），PD8例（42.1%），42.9%（6/14）患者AFP明顯降低，而50.0%（7/14）呈不同程度的增加；隨訪3～22(8.5)個(gè)月，16例(84.2%)患者死亡，3例(16%)患者仍繼續(xù)服藥，中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為5.1個(gè)月（1.5～15.0個(gè)月），中位總生存期（OS）為6.5個(gè)月（3.0～22.0個(gè)月）；16例（84.2%）患者出現(xiàn)手足皮膚硬化、麻木，7例（36.8%）出現(xiàn)皮疹和脫發(fā)，10例（52.6%）血壓升高，15例（78.9%）發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)，2例（10.5%）發(fā)生骨髓抑制，8例（42.1%）出現(xiàn)腹瀉。結(jié)論索拉非尼治療晚期原發(fā)性肝癌患者有一定的療效，多數(shù)不良反應(yīng)可以耐受，服藥期間患者的生活質(zhì)量保持穩(wěn)定。

原發(fā)性肝癌；索拉非尼；療效；不良反應(yīng)

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC，以下簡(jiǎn)稱肝癌）是常見的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，已超過(guò)62.6萬(wàn)/年，位于惡性腫瘤的第5位；死亡接近60萬(wàn)/年，位腫瘤相關(guān)死亡的第3位[1]，在腫瘤致死原因中僅次于肺癌和胃癌。巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)（Barcelonaclinic liver cancer staging classification，BCLC）的建立，治療手段（包括肝移植、精準(zhǔn)肝切除、局部消融、肝動(dòng)脈化療栓塞、肝臟精確放射治療等）的發(fā)展，早、中期肝癌的生存時(shí)間有了明顯的延長(zhǎng)[2]，但對(duì)于晚期患者均無(wú)較好的療效，全身靜脈化療在晚期肝癌中的治療結(jié)果尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[3]。SHARP和ORIENTAL2個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，多激酶抑制劑索拉非尼較安慰劑治療在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和總生存期（OS）等方面顯示明顯的優(yōu)勢(shì)[4，5，6，7]。本研究回顧性分析了索拉非尼治療晚期肝癌的療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料2008年11月至2011年9月我中心收治的晚期肝癌患者19例，男性14例，女性5例，年齡28～65歲，中位年齡49歲。均經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診，無(wú)手術(shù)指征，不能或不愿意接受介入栓塞化療（TACE）及放射治療。KPS評(píng)分≥60；Child A級(jí)9例，B級(jí)6例，C級(jí)4例（膽紅素均未超過(guò)正常值的三倍）；甲胎蛋白（AFP）＞400 μg／L 9例，正常＜AFP＜400 μg／L 5例，正常范圍5例；ECOG評(píng)分在0～2分，均具有至少一項(xiàng)客觀觀察指標(biāo)，預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上。按2002年UICC發(fā)布的TNM分期，全部病例均為晚期，轉(zhuǎn)移部位包括：肝內(nèi)轉(zhuǎn)移8例，肺轉(zhuǎn)移2例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例，骨轉(zhuǎn)移1例。腎功能、心電圖及血常規(guī)指標(biāo)正常。

1.2 服藥方法口服索拉非尼400 mg，2次/d，服藥前禁食2 h，直至病情進(jìn)展或發(fā)生嚴(yán)重不良事件或死亡?；颊咄瑫r(shí)接受對(duì)癥支持治療，包括保肝、利膽、營(yíng)養(yǎng)支持、止痛、止瀉和止吐等治療。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)每4 w對(duì)患者行ECOG PS評(píng)分、AFP檢測(cè)、肝功能Child-Pugh分級(jí)以及不良反應(yīng)評(píng)估；每6～8 w對(duì)所有病灶進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估。按照實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST標(biāo)準(zhǔn)1.0版）評(píng)價(jià)療效[8]，即分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。按NCI-CTC 3.0版進(jìn)行毒性反應(yīng)判定，分為0～5級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效在服藥后3個(gè)月觀察，19例患者中獲得PR 1例（5.3%），SD 10例（52.6%），PD 8例（42.1%）。

2.2 血清腫瘤標(biāo)記物的變化在治療3個(gè)月后，AFP明顯降低（下降幅度＞50%）為42.9%（6/14），不同程度的升高為50.0%（7/14）。

2.3 生存期本組19例Ⅳ期原發(fā)性肝癌患者隨訪3～22個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為8.5個(gè)月。16例（84.2%）患者死亡，3例（16%）患者仍繼續(xù)服藥。中位TTP為5.1個(gè)月（1.5～15.0個(gè)月），中位OS為6.5個(gè)月（3.0～22.0個(gè)月）。

2.4 毒副反應(yīng)一般在服藥后1～2 w左右出現(xiàn)副反應(yīng)。8例（42.1%）發(fā)生3～4級(jí)不良反應(yīng)，其中不能耐受不良反應(yīng)而減少藥物劑量者4例，因嚴(yán)重乏力停藥1例。16例（84.2%）出現(xiàn)手足皮膚硬化、麻木，一般在用藥后1～2 w最明顯，6～7 w后有所減輕，甚至消失。7例（36.8%）出現(xiàn)皮疹和脫發(fā)，但均不嚴(yán)重。10例（52.6%）血壓升高，發(fā)生于用藥后l～2 w，口服藥物可控制。15例（78.9%）發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)，對(duì)癥處理均可緩解。2例發(fā)生骨髓抑制，對(duì)癥處理并減少藥物劑量至200mg／12 h，情況緩解并繼續(xù)用藥。8例出現(xiàn)腹瀉，對(duì)癥處理后停止。

3 討論

按病理組織學(xué)將原發(fā)性肝癌分為3種類型，其中90%是肝細(xì)胞癌（hepatocellular earcinoma，HCC），還有10%為肝膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和混合性肝癌（mixed hepa—tocarcinoma，MHC）。肝癌患者早期癥狀隱匿，大多數(shù)患者在明確診斷時(shí)已達(dá)局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，適合手術(shù)切除的只占總患者人數(shù)的15%。對(duì)于晚期肝癌患者來(lái)講，介入治療、射頻治療及精確放射治療是目前主要的治療手段?？墒牵捎诨颊呒韧啻嬖诨A(chǔ)性肝?。ǜ窝?、肝硬化和肝功能異常），晚期肝癌的治療非常棘手，多數(shù)病人無(wú)法耐受介入、放射治療及射頻消融等治療。藥物治療在臨床上早已開始使用，但靜脈化療尚無(wú)證據(jù)表明可以延長(zhǎng)生存，也缺乏公認(rèn)的有效藥物和標(biāo)準(zhǔn)方案，因此，晚期患者常常面臨無(wú)藥可醫(yī)的困境，預(yù)后很差。晚期肝癌的患者中位生存期在我國(guó)只有3～6個(gè)月，而歐美的患者也不過(guò)為6～9個(gè)月。在早期的基礎(chǔ)研究中，發(fā)現(xiàn)肝癌的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移與多種基因的突變、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路和新生血管增生異常等密切相關(guān)，存在著關(guān)鍵性的環(huán)節(jié)，為分子靶向藥物在肝癌的治療提供了理論基礎(chǔ)和潛在的靶點(diǎn)。近年來(lái)，分子靶向藥物治療肝癌已逐漸引起重視，正在成為新的研究熱點(diǎn)。

索拉非尼是第一種對(duì)肝癌治療有效果的多激酶抑制劑[9，10]。一方面通過(guò)靶向性抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路中的RAF激酶，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡；另一方面靶向性作用于VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR-8酪氨酸激酶而發(fā)揮抗血管生成效應(yīng)[5，11，12]，可以看出，索拉非尼同時(shí)發(fā)揮抗血管生成和抗腫瘤細(xì)胞增殖的雙重作用。Llovet et al[13]報(bào)道了SHARP I臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示索拉非尼是第一個(gè)可以顯著延長(zhǎng)晚期原發(fā)性肝癌患者總體生存的藥物，并且耐受性良好。Welker et al[14]應(yīng)用索拉非尼治療晚期肝癌，中位治療時(shí)間為2.7個(gè)月，總生存期為11個(gè)月，60%患者病情穩(wěn)定，常見的不良反應(yīng)為疲乏（40%）、腹瀉（24%），但均能耐受。Furuse et al[15]報(bào)告了一項(xiàng)索拉非尼單藥在日本治療的研究，在27例Child-Pugh分級(jí)為A或B級(jí)肝癌患者中進(jìn)行索拉非尼單藥口服，獲得了1例PR、20例SD和3例PD的療效。2007年ASCO大會(huì)發(fā)表了一項(xiàng)國(guó)際多中心IIl期隨機(jī)對(duì)照治療肝癌的SHARP研究結(jié)果[16]，美國(guó)、加拿大、意大利、法國(guó)、德國(guó)、西班牙等多個(gè)國(guó)家參與其中，經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的晚期肝癌患者共602例，Child-Pugh評(píng)分A級(jí)，進(jìn)行隨機(jī)分組，分為索拉非尼治療組和安慰藥組，其中索拉非尼組143例，安慰劑組178例，總的生存期分別為10.7和7.9個(gè)月，兩組中位無(wú)進(jìn)展緩解期（PFS）分別為5.5及2.8個(gè)月（P＜0.01）。結(jié)果表明晚期肝癌患者口服索拉非尼耐受性良好，延長(zhǎng)肝癌中位生存時(shí)間，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在2008年ASCO大會(huì)上，SHARP研究課題組的多位學(xué)者進(jìn)一步報(bào)告了亞組分析的結(jié)果[17，18，19，20]，亞組分析表明：對(duì)于入組的各種HCC患者，索拉非尼均顯示出優(yōu)越的臨床受益，此項(xiàng)研究結(jié)果被認(rèn)為索拉非尼可以作為晚期肝癌的一線治療藥物，開創(chuàng)了肝癌分子靶向治療的新時(shí)代。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南就此將索拉非尼列為晚期原發(fā)性肝癌的一線治療藥物[21]。Cheng et al[22]在亞太人群中也進(jìn)行索拉非尼治療晚期肝癌的III期雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床研究。中國(guó)大陸、韓國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣等23個(gè)中心參與，271例中晚期原發(fā)性肝癌患者入組，隨機(jī)分組后給予索拉非尼（150例）或安慰藥（76例）治療，結(jié)果顯示索拉非尼治療組中位總體生存時(shí)間為6.5個(gè)月，而安慰藥組為4.2個(gè)月，索拉非尼治療組中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間為2.8個(gè)月，而安慰藥組為1.4個(gè)月，結(jié)果證實(shí)了在亞太人群晚期肝癌患者中，索拉非尼取得了與西方國(guó)家同樣的結(jié)果，可以延長(zhǎng)總生存期和無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間，且耐受性良好。因此，我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）也批準(zhǔn)該藥用于治療無(wú)法手術(shù)切除或已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。

綜上所述，索拉非尼可顯著延長(zhǎng)肝癌患者中位生存時(shí)間和TTP，本組隨訪結(jié)果表明，索拉非尼治療患者的中位TTP為5.1個(gè)月，與國(guó)外的研究結(jié)果類似[23～27]，中位生存期為6.5個(gè)月，比國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道略低，考慮與本組病人分期較晚，肝功能Child-Pugh分級(jí)偏低有關(guān)。但本組患者藥物不良反應(yīng)的發(fā)生與國(guó)外的報(bào)道明顯不同，主要表現(xiàn)在手足皮膚反應(yīng)、相關(guān)胃腸道反應(yīng)和全身乏力等。在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，高血壓的發(fā)生率較高，但嚴(yán)重程度較國(guó)外報(bào)道的輕，且未出現(xiàn)心肌梗死，而國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道索拉非尼的不良反應(yīng)主要為皮疹（34%）、腹瀉（33%）、手足皮膚反應(yīng)（27%）和乏力（26%）[28～34]。出現(xiàn)上述結(jié)果可能與人種、地域及肝病背景等因素有關(guān)，但亦不排除與本研究觀察例數(shù)偏少有關(guān)。

索拉非尼是晚期原發(fā)性肝癌尤其是Ⅳ期肝癌治療的一大突破，雖然其客觀反應(yīng)率較低，但應(yīng)用索拉非尼治療的患者TTP明顯延長(zhǎng)[35～37]。雖然有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，但經(jīng)過(guò)積極的處理，大部分不良反應(yīng)可獲控制，甚至緩解，生活質(zhì)量得到提高，值得臨床上進(jìn)一步的探索和應(yīng)用。

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（收稿：2013-10-20）

（校對(duì)：陳從新）

Clinical observation of sorafenib in the treatment of nineteen patients with advanced primary liver cancer

Lu Donghui，Hao Wensheng，F(xiàn)ei Zhengle，et al.Center of Oncology，105th Hospital，Hefei 230031，China

Objective To observe the efficacy of sorafenib in the treatment of advanced primary liver cancer.Methods Nineteen patients with advanced primary liver cancer were treated by sorafenib at a dose of 400mg twice daily until the occurrence of intolerable toxicity or death.Results Partial response was obtained in one（5.3%），stable disease in 10（52.6%），and progressed disease in 8（42.1%），and serum alpha fetoprotein decreased in 42.9%（6/14）of patients three months after the regimen；sixteen patients（84.2%）died，and three survived still taking sorafenib at eight month follow-up；sixteen（84.2%）got hand and foot numb，seven（36.8%）got rash and alopecia，ten had blood hypertension，fifteen（78.9%）had gastrointestinal symptoms，two（10.5%）went arrest of bone marrow，and eight（42.1%）had diarrhea.Conclusion Sorafenib is effective and safe in treatment of patients with advanced primary liver cancer.The quality of life in those patients is stable during the administration of sorafenib．

Primary liver cancer；Advanced；Sorafenib；Efficacy；Side effects

230031 合肥市解放軍第105醫(yī)院腫瘤中心

蘆東徽，女，34歲，醫(yī)學(xué)碩士，主治醫(yī)師。主要從事腫瘤治療臨床研究。E-mail:18909696223@yeah.net

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.03.006