張福生 本溪市生物醫(yī)藥工程技術(shù)中心 本溪 117000

中國(guó)藥都創(chuàng)新園已經(jīng)建設(shè)了八大平臺(tái):①醫(yī)藥信息公共服務(wù)平臺(tái);②專利技術(shù)服務(wù)平臺(tái);③醫(yī)藥測(cè)試儀器服務(wù)平臺(tái);④生物醫(yī)藥注冊(cè)認(rèn)證技術(shù)服務(wù)平臺(tái);⑤醫(yī)藥臨床研究技術(shù)服務(wù)平臺(tái);⑥新藥安全評(píng)價(jià)技術(shù)服務(wù)平臺(tái);⑦試驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)服務(wù)平臺(tái);⑧創(chuàng)新藥物臨床前研究技術(shù)服務(wù)平臺(tái)。但未建設(shè)生物醫(yī)藥中試平臺(tái)，所以中試平臺(tái)建設(shè)是必要的。平臺(tái)建設(shè)分中藥中試平臺(tái)、生物制藥中試平臺(tái)、化學(xué)藥中試平臺(tái)。

生物醫(yī)藥中試平臺(tái)是以提高醫(yī)藥中試公共服務(wù)能力，關(guān)鍵共性技術(shù)創(chuàng)新能力及產(chǎn)業(yè)水平為目標(biāo)，以中藥現(xiàn)代化先進(jìn)技術(shù)、生物技術(shù)為支撐，重點(diǎn)開展疫苗、基因工程類藥物、傳統(tǒng)中藥現(xiàn)代化的中試放大，集中試、研發(fā)、人才培養(yǎng)、技術(shù)集成與綜合服務(wù)為一體的醫(yī)藥中試平臺(tái)。專項(xiàng)建設(shè)側(cè)重在符合GMP 條件的生物制劑、現(xiàn)代中藥、化學(xué)合成藥三個(gè)中試平臺(tái)的建立，使其相關(guān)技術(shù)、設(shè)施、檢測(cè)分析、純化儀器、專業(yè)技術(shù)人才、管理人才等資源共享，優(yōu)化集成，開放、融合，提高創(chuàng)新資源的使用效率。在堅(jiān)持市場(chǎng)化運(yùn)作的前提下突出公共服務(wù)。

1 中試平臺(tái)建設(shè)的主要內(nèi)容

生物醫(yī)藥中試平臺(tái)的建設(shè)，需使上游研發(fā)平臺(tái)和下游規(guī)?；\(yùn)營(yíng)達(dá)到一體化。建筑工程主要包括:中藥中試車間、生物醫(yī)藥中試車間、化學(xué)藥中試車間、實(shí)驗(yàn)室及倉庫等車間樓和房屋建筑內(nèi)容?？偨ㄖ娣e5400 平方米，分三個(gè)廠區(qū)建設(shè)。包括中藥設(shè)備選型、在藥物合成的單元過程中中試設(shè)備選型、生物醫(yī)藥設(shè)備選型。按GMP 技術(shù)要求安裝設(shè)備。

公用工程的壓縮空氣、氨氣、冷凍鹽水、液氮、循環(huán)水、純水、蒸汽、高溫導(dǎo)熱油、真空、暖通、供電等設(shè)施按照相關(guān)規(guī)范設(shè)計(jì)安裝。

2 中試平臺(tái)建設(shè)方案的設(shè)計(jì)原則［3］

中試平臺(tái)建設(shè)采用原創(chuàng)技術(shù)與引進(jìn)技術(shù)相結(jié)合的方式，以適合于現(xiàn)代中藥、生物醫(yī)藥、化學(xué)藥生產(chǎn)所需的關(guān)鍵共性技術(shù)為核心，突出創(chuàng)新與集成，以國(guó)家生物醫(yī)藥發(fā)展規(guī)劃的相關(guān)技術(shù)為基礎(chǔ)，引進(jìn)國(guó)際前沿的制藥技術(shù)提升公共服務(wù)中試平臺(tái)的水平及創(chuàng)新能力。

中試平臺(tái)的建設(shè)重點(diǎn)應(yīng)放在公共基礎(chǔ)設(shè)施上:在基地生產(chǎn)布局設(shè)計(jì)上，要利用相關(guān)科目的共性和個(gè)性的差異，處理好項(xiàng)目研制線的整體與局部的關(guān)系。所有生產(chǎn)線都應(yīng)做到只要略加改造即可成為新線的要求。設(shè)備的購置也應(yīng)把重點(diǎn)放在基礎(chǔ)設(shè)備上，對(duì)于專業(yè)性強(qiáng)、時(shí)間使用期短的設(shè)備，盡量采用租賃或廠家合作購置的形式，以利于專業(yè)設(shè)備在專業(yè)技術(shù)轉(zhuǎn)讓后能夠有效利用、避免閑置。為此，中試設(shè)備添置應(yīng)以合成設(shè)備、生物制藥設(shè)備、中藥提取設(shè)備、分離純化設(shè)備、細(xì)胞培養(yǎng)及通用制劑設(shè)備、質(zhì)量控制設(shè)備為重點(diǎn)。

通過市場(chǎng)化的運(yùn)作機(jī)制，引進(jìn)高級(jí)專業(yè)技術(shù)人才，以在職、兼職相結(jié)合方式建立一支穩(wěn)定的專家隊(duì)伍、專業(yè)技術(shù)人員隊(duì)伍采取客座教授方式吸引國(guó)內(nèi)外一流的人才。

3 中試平臺(tái)建設(shè)方案的選擇

3.1 中試平臺(tái)建設(shè)條件［4］

中國(guó)藥都生物醫(yī)藥中試平臺(tái)是由遼寧省科技廳與企業(yè)共同投資，采取現(xiàn)代企業(yè)制度運(yùn)作的一個(gè)高科技經(jīng)濟(jì)實(shí)體和服務(wù)平臺(tái)，對(duì)來自藥都企業(yè)的項(xiàng)目進(jìn)行中試研究開發(fā)。

目前藥物的研究分三類:中藥、生物技術(shù)藥、化學(xué)藥。

(1)中藥是從植物中提取的粗提物，有效部位為活性成分的單體結(jié)構(gòu)。植物藥中中藥是我國(guó)的特色，中藥的中試條件一般國(guó)產(chǎn)的儀器設(shè)備即可，主要建立一些具備新的劑型的設(shè)備如制粒機(jī)，包衣、滴丸，包裝、膠囊填充等儀器，設(shè)備。

(2)生物技術(shù)藥物要求高，由于生物技術(shù)藥物是從國(guó)外發(fā)展起來的，因此一些條件和設(shè)備均需要進(jìn)口。首先要有成熟的生物技術(shù)，有構(gòu)建的目的基因及一套發(fā)酵、提取、純化、凍干的條件，而且每一道工序都要嚴(yán)格控制，否則產(chǎn)品的產(chǎn)量和純度都難以達(dá)到理想的要求。生物藥中試所需要的儀器設(shè)備如發(fā)酵罐、連續(xù)流離心機(jī)、毛細(xì)管電泳儀、高效液相色譜、凍干機(jī)、質(zhì)譜、紅外、紫外等設(shè)備儀器。

(3)化學(xué)合成的儀器和設(shè)備，由于過去主要是化學(xué)制藥，現(xiàn)在化學(xué)藥也是主流，因此這一類多數(shù)藥廠都具備一定設(shè)備和技術(shù)條件，適當(dāng)?shù)奶钛a(bǔ)即可滿足中試條件。

上述制藥的方法均需要制劑的方法和條件，以及質(zhì)量控制的方法和條件，因此有些條件可以共用，技術(shù)也可以交叉進(jìn)行。

3.2 中試平臺(tái)建設(shè)模式選擇

中試平臺(tái)是一個(gè)投資大、消耗大、且前景看好的技術(shù)平臺(tái)，在我國(guó)目前還不多，中試技術(shù)平臺(tái)不是研究所、科研單位，建立好不好影響不大，但中試平臺(tái)的建設(shè)費(fèi)用較大，因?yàn)橹性嚻脚_(tái)要有許多技術(shù)作為支撐，許多條件提供服務(wù)，要同時(shí)能夠容納多個(gè)課題進(jìn)行開發(fā)，有一批人員為之服務(wù);有一些配套的設(shè)置，如信息的提供、各種試劑和消耗性材料的提供。因此，中國(guó)藥都生物醫(yī)藥中試平臺(tái)建設(shè)，采用企業(yè)先出資建設(shè)、政府資金補(bǔ)貼模式建設(shè)。

3.3 平臺(tái)建設(shè)工藝技術(shù)選擇

中藥的工藝技術(shù)路線:①原料藥的提取;②制劑;③質(zhì)量控制。

生物藥工藝技術(shù)路線:①生物制藥如微生物制藥、新型發(fā)酵制藥、轉(zhuǎn)基因制藥、細(xì)胞培養(yǎng)制藥等制藥;②生物制藥的分離純化技術(shù);③質(zhì)量控制。

化學(xué)藥物的工藝技術(shù)路線:①合成;②制劑;③質(zhì)量控制。

3.4 中藥中試平臺(tái)工藝技術(shù)選擇

3.4.1 中藥提取技術(shù)選擇［5］

由于傳統(tǒng)提取方法提取率低、工藝復(fù)雜、質(zhì)量差等缺點(diǎn)，為此選擇現(xiàn)代提取技術(shù)解決傳統(tǒng)問題。

(1)動(dòng)態(tài)逆流提取技術(shù)

該項(xiàng)技術(shù)是目前應(yīng)用于中成藥生產(chǎn)過程中的一種新型生產(chǎn)技術(shù)，可以顯著提高提取收率，縮短提取時(shí)間，減少有效成分的遺失，節(jié)省能源。該設(shè)備的設(shè)計(jì)基于高效的連續(xù)逆流浸出原理，主體設(shè)備由螺旋送料器、螺旋推進(jìn)式連續(xù)逆流浸出艙、獨(dú)特設(shè)計(jì)的連續(xù)固—液分離機(jī)構(gòu)、連續(xù)排渣機(jī)構(gòu)及傳動(dòng)機(jī)構(gòu)構(gòu)成，并可以選擇配備先進(jìn)的計(jì)算機(jī)智能控制。在整個(gè)提取過程中，計(jì)算機(jī)全程自動(dòng)控制，固體物料和溶媒始終保持相對(duì)運(yùn)動(dòng)并均勻受熱，連續(xù)更新不斷擴(kuò)散的界面;始終保持理想的料液濃度差;有效成分提盡率大，提取速度快，提取率可提高10% ～30%。

(2)超聲波提取技術(shù)

在原有的中藥提取設(shè)備中加入超聲波裝置，利用超聲波的穿透力，可數(shù)倍地縮短中藥的提取時(shí)間，提高所需成分的收率。超聲波中藥材提取，提取率比傳統(tǒng)工藝顯著提高，其優(yōu)點(diǎn)如下:①超聲波提取效率高。超聲波獨(dú)具的極端物理特性，能促使植物組織破壁或變形，使中藥有效成分提取更充分，提取率比傳統(tǒng)工藝顯著提高達(dá)50% ～500%;②超聲波提取時(shí)間短。超聲波強(qiáng)化中藥提取通常在24 ～40 min 即可獲得最佳提取率，其提取時(shí)間較傳統(tǒng)工藝方法縮短2/3 以上，因此藥材原材料處理量大;③超聲波提取溫度低。超聲波提取中藥材的最佳溫度在40 ～60 ℃，因此不需要配備鍋爐來提供加熱蒸氣，有利于節(jié)約能源和改善環(huán)境污染。更重要的是對(duì)遇熱不穩(wěn)定、易水解或氧化的藥材中的有效成分具有保護(hù)作用;④超聲波提取適應(yīng)性廣。超聲波提取中藥材不受中藥材成分性質(zhì)、分子量大小的限制，適用于絕大多數(shù)中藥材和各類成分的提取;⑤超聲波提取的藥液雜質(zhì)少，有效成分易于分離、純化;⑥超聲波提取簡(jiǎn)單易行，設(shè)備的維護(hù)和保養(yǎng)方便。

(3)微波提取技術(shù)

該項(xiàng)技術(shù)采用微波的原理，在現(xiàn)代中藥提取裝置中加載微波技術(shù)，利用微波的快速穿透力，在較短的時(shí)間內(nèi)完成中藥的提取、提高有效成分的收率。

在微波場(chǎng)中，各種物料吸收微波能力的差異使得基體物質(zhì)的某些區(qū)域或萃取體系中的某些組分被選擇性地加熱，從而使得物質(zhì)內(nèi)部產(chǎn)生能量差或熱能差，被萃取的物質(zhì)得到足夠的動(dòng)力從基體物料中分離。微波提純是里外同時(shí)加熱，且沒有高溫?zé)嵩?，消除了熱梯度，從而使提純質(zhì)量大大提高，有效保護(hù)了中藥中的有效成分;可穿透式加熱，大幅節(jié)省提純時(shí)間;同樣的原料用常規(guī)方法需兩三次提凈，而在微波場(chǎng)中可一次提凈，提純能力大幅提高;微波提純物純度高，可水提、醇提、油提，適用廣泛;此外，還具有后處理方便、溶劑用量少、生產(chǎn)線整體造價(jià)低等優(yōu)點(diǎn)。

(4)超臨界二氧化碳萃取技術(shù)

超臨界萃取技術(shù)可以從多種液態(tài)或固態(tài)混合物中萃取出待分離組分。常用的流體為CO2，因CO2無毒，非易燃易爆、廉價(jià)、臨界壓力和溫度較低，易于安全的從混合物中分離出來。與傳統(tǒng)的提取分離法相比，超臨界萃取技術(shù)最大的優(yōu)點(diǎn)是可在近常溫條件下提取分離不同極性、不同沸點(diǎn)的化合物，幾乎保留產(chǎn)品中全部有效成分，無有機(jī)溶劑殘留;產(chǎn)品純度高，收率高，操作簡(jiǎn)單，節(jié)能;通過改變萃取壓力，溫度或添加適當(dāng)?shù)膴A帶劑，可改變萃取劑的溶解性和選擇性。針對(duì)揮發(fā)性成分及脂溶性成分，并且因?yàn)槌R界CO2流體溶解和滲透能力強(qiáng)、擴(kuò)散速率快，且在連續(xù)流動(dòng)條件下進(jìn)行的，萃取產(chǎn)物被不斷移走。工藝流程簡(jiǎn)單，步驟少，效率高。超臨界CO2流體溶劑性質(zhì)在很寬廣的范圍內(nèi)可以調(diào)控，只要簡(jiǎn)單改變溫度壓力可使溶質(zhì)溶解度發(fā)生很大變化，從而為高選擇性提取分離提供了可能，其最大的優(yōu)點(diǎn)是將提取、分離(精制)去溶劑多個(gè)過程合為一體，極大簡(jiǎn)化傳統(tǒng)的工藝流程。

3.4.2 中藥分離技術(shù)平臺(tái)［5，6］

分離純化技術(shù)是改變傳統(tǒng)中藥制劑“粗、大、黑”的關(guān)鍵。傳統(tǒng)的方法應(yīng)用很廣，但也有很多缺點(diǎn)，一是成本高，二是藥物成分如生物堿、甙類、有機(jī)酸等有效成分均有不同程度的損失，而多糖和微量元素的損失尤為明顯。為此選擇現(xiàn)代分離技術(shù)可以解決這個(gè)問題。

(1)大孔樹脂吸附技術(shù)

大孔吸附樹脂于70年代未開始應(yīng)用于中藥化學(xué)成分的提取分離，是提取分離水溶性成分的一種有效方法，有助于制劑工藝的改進(jìn)。如用于二三七、人參中總皂苷的分離，提取率高，并能除去糖類等水溶性雜質(zhì)及大部分脂溶性雜質(zhì)，也可用于絞股藍(lán)皂苷的分離提取、白芍總苷的分離等。

該項(xiàng)技術(shù)在中藥分離過程中，減少有機(jī)溶劑使用的種類和用量，適宜工業(yè)化生產(chǎn)，所使用的溶劑易回收，活性物質(zhì)提取程序少，成本低，純度高。

(2)膜分離技術(shù)

膜分離根據(jù)使用的膜種類、分離對(duì)象、操作方式等不同具有復(fù)雜的分離機(jī)理。被分離物質(zhì)的粒度、相對(duì)分子量、溶解度、相互作用力、擴(kuò)散系數(shù)等參數(shù)會(huì)直接影響膜分離的效率。在中藥研究中的膜分離過程一般以過濾式為主。其機(jī)理是以組分的分子大小為主要分離根據(jù)，包括微濾、超濾、反滲透等方式。在實(shí)際分離過程中，以標(biāo)準(zhǔn)化操作及組分的重現(xiàn)性為前提，通過對(duì)分離操作方式、壓力、溫度、濃度、流速、時(shí)間等主要參數(shù)的考察形成一套普遍性的、操作穩(wěn)定的膜分離方案。

(3)絮凝澄清技術(shù)

該技術(shù)主要是利用不同的絮凝劑，如殼聚糖等。在中藥分離、除雜過程中利用澄清劑的吸附作用，除去中藥中的雜質(zhì)和一些無效的大分子物質(zhì)，可代替乙醇;同時(shí)還可除去中藥提取物的重金屬等。

(4)分子蒸餾技術(shù)

在實(shí)際的工業(yè)化應(yīng)用中，分子蒸餾技術(shù)與常規(guī)蒸餾技術(shù)比較具有以下明顯的優(yōu)勢(shì):①對(duì)于高沸點(diǎn)、熱敏性及易氧化物料的分離，分子蒸餾提供了最佳分離方法。因?yàn)榉肿诱麴s是在很低溫度下操作，且受熱時(shí)間很短;②分子蒸餾可極有效地脫除液體中的低分子物質(zhì)(如有機(jī)溶劑、臭味等)，這對(duì)于采用溶劑萃取后液體的脫溶是非常有效的方法;③分子蒸餾可有選擇的蒸出目的產(chǎn)物，去除其他雜質(zhì)，通過多級(jí)分離可同時(shí)分離2 種以上的物質(zhì);④分子蒸餾的分離過程是物理過程，因而可用于蒸餾天然魚肝油濃縮維生素A、提取濃縮藥用級(jí)合成及天然維生素E 及β -胡蘿卜素等，通過分子蒸餾獲得激素縮體、制取氨基酸及葡萄糖衍生物等。

(5)層析分離

色譜方法由分析型逐漸發(fā)展到制備型，其應(yīng)用領(lǐng)域不斷擴(kuò)展。中藥屬于天然化學(xué)品范疇，成分多而結(jié)構(gòu)復(fù)雜，有效成分的分離、純化很困難，色譜分離技術(shù)無疑是這類物質(zhì)精細(xì)分離的有效手段。

(6)大孔吸附樹脂色譜法改進(jìn)新藥制備工藝。大孔吸附樹脂色譜法在新藥研究中的應(yīng)用近年較多，適用的新藥類別有4 種:中藥有效成分的粗分與精制;單味中藥有效部位的制備;中藥復(fù)方有效部位的制備;中藥復(fù)方制劑中糖、氨基酸、多肽等水溶性雜質(zhì)的去除，以降低服用劑量或吸濕性。

3.5 生物制藥中試平臺(tái)的選擇

為了解決中國(guó)藥都生物醫(yī)藥發(fā)展的瓶頸中試工藝研究和工藝放大等領(lǐng)域的問題，為國(guó)內(nèi)眾多的科學(xué)家、研究機(jī)構(gòu)在其前期研究工作中已發(fā)現(xiàn)的許多具有臨床應(yīng)用前景的新的細(xì)胞因子或重組蛋白，順利幫助其進(jìn)行工藝研究和質(zhì)量控制研究，加快此類產(chǎn)品進(jìn)行臨床前研究和臨床研究的速度，加快其科技成果的轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。為此，建設(shè)了生物制藥、分離純化、質(zhì)量控制、制劑等技術(shù)服務(wù)平臺(tái)。

(1)大規(guī)模哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)服務(wù)平臺(tái)

近十余年來，國(guó)際生物醫(yī)藥界發(fā)展最為迅速的領(lǐng)域之一是建立在哺乳動(dòng)物大規(guī)模培養(yǎng)、蛋白質(zhì)高效表達(dá)技術(shù)上的新型特效藥物。本平臺(tái)建成后，將形成從5L ～250L 的哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)體系，每年可以完成10 ～20 個(gè)哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的蛋白質(zhì)藥物的中試工藝研究任務(wù)。同時(shí)，可以利用平臺(tái)的設(shè)備條件，為國(guó)內(nèi)外制藥企業(yè)和生物醫(yī)藥研發(fā)機(jī)構(gòu)制備符合國(guó)際GLP 標(biāo)準(zhǔn)的臨床前研究用藥。

(2)蛋白質(zhì)表達(dá)、純化技術(shù)服務(wù)平臺(tái)

生物制藥其終產(chǎn)物都是蛋白質(zhì)或多肽等生物大分子，在其工藝研究中，生物大分子物質(zhì)的分離純化是一個(gè)十分關(guān)鍵的工藝環(huán)節(jié)，本平臺(tái)建成后，將能完成從微克級(jí)到數(shù)十克級(jí)的蛋白質(zhì)純化工藝研究，具備多種蛋白質(zhì)純化手段，每批次樣品處理量最大可達(dá)10L，每批次蛋白質(zhì)純化量可以達(dá)到數(shù)十克。

(3)質(zhì)量控制研究技術(shù)服務(wù)平臺(tái)

一個(gè)生物醫(yī)藥技術(shù)產(chǎn)品從實(shí)驗(yàn)室走向市場(chǎng)的過程中，對(duì)其中間體、原液及其成品的質(zhì)量控制是十分重要的。建立生物制藥質(zhì)量控制研究技術(shù)服務(wù)平臺(tái)，對(duì)于加快成果轉(zhuǎn)化，推進(jìn)產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程實(shí)屬必要。本平臺(tái)主要依據(jù)政府監(jiān)管部門的相關(guān)法律、法規(guī)和技術(shù)要求，結(jié)合生物制藥的具體特點(diǎn)而設(shè)立。平臺(tái)建成后，將能夠依照我國(guó)的新藥管理辦法的要求，完成全套的生物制藥質(zhì)量控制方法的建立和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的確定，并向中國(guó)藥都生物醫(yī)藥研究機(jī)構(gòu)和研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)開放。

(4)制劑研究技術(shù)服務(wù)平臺(tái)

生物醫(yī)藥產(chǎn)品的制劑技術(shù)是我國(guó)與國(guó)外差距最大的環(huán)節(jié)，而醫(yī)藥產(chǎn)品從原料到制劑恰恰是最大的增值環(huán)節(jié)。因此，如何提高我國(guó)的制劑水平對(duì)于確立我國(guó)醫(yī)藥強(qiáng)國(guó)的地位至關(guān)重要。生物制藥制劑研究技術(shù)平臺(tái)將在提高制劑研究基本硬件條件的基礎(chǔ)上，積極開展科研單位的合作，為中小企業(yè)提供制劑研究服務(wù)。

3.6 化學(xué)藥中試平臺(tái)工藝技術(shù)選擇［7］

中試平臺(tái)建設(shè)的目標(biāo)是建成一個(gè)能靈活變換產(chǎn)品，先進(jìn)、安全可靠的多功能中試平臺(tái)。平臺(tái)設(shè)計(jì)了多個(gè)單元模塊，有反應(yīng)模塊、分離模塊、干燥模塊、廢水收集模塊、廢氣模塊和公用工程模塊等設(shè)計(jì)模塊，極大地提高了裝置的靈活性和適應(yīng)性。模塊化設(shè)計(jì)是將各種不同的設(shè)備有目的的組合在一起以滿足一種或多種功能的需要，其優(yōu)點(diǎn)是功能明確，配置完善，布置緊湊，然后再將各種單元模塊按需要進(jìn)行組合，即可實(shí)現(xiàn)不同產(chǎn)品的生產(chǎn)。

3.7 設(shè)備選擇［8 ～10］

3.7.1 設(shè)備選擇要求

以生物醫(yī)藥行業(yè)通用設(shè)備為基礎(chǔ)，遵循穩(wěn)定可靠、節(jié)能高效并易于維護(hù)的原則，加強(qiáng)新設(shè)備的引進(jìn)，突出先進(jìn)，兼顧行業(yè)發(fā)展現(xiàn)實(shí)情況，加強(qiáng)可操作性、實(shí)用性、普及性。在設(shè)備選型和設(shè)備布置時(shí)貫徹了模塊化的理念，實(shí)現(xiàn)各類設(shè)備的多種組合，充分體現(xiàn)適用性、前瞻性、多功能性等特點(diǎn)。此外，設(shè)備選型及安裝要符合GMP 的有關(guān)規(guī)定和要求。

3.7.2 設(shè)備選型

對(duì)于中藥設(shè)備:溶劑提取裝置、真空濃縮中試裝置、管道式過濾裝置、大孔樹脂吸附分離設(shè)備、高速離心機(jī)、膜分離裝置、油水分離器、分子蒸餾裝置、噴霧干燥機(jī)、真空干燥箱、熱風(fēng)循環(huán)干燥柜、超臨界提取裝置、超臨界提取裝置、蒸餾水機(jī)、材料庫/冷藏庫、制丸機(jī)、立式壓力蒸汽滅菌器、高效液相色譜儀、超聲清洗器、微波干燥機(jī)組等設(shè)備。

生物醫(yī)藥設(shè)備:細(xì)胞培養(yǎng)罐、發(fā)酵罐、徑向?qū)游鱿到y(tǒng)、高速離心機(jī)、超凈工作臺(tái)、連續(xù)流離心機(jī)、毛細(xì)管電泳儀、高效液相色譜、凍干機(jī)、質(zhì)譜、紅外、紫外、生物安全柜等設(shè)備儀器［4］。

藥物合成的單元過程中中試設(shè)備:反應(yīng)釜、冷凝器、貯槽、離心機(jī)、干燥器、過濾器、蒸餾(精餾)塔、層析柱、化工用泵、低溫鹽水機(jī)組、高溫導(dǎo)熱油系統(tǒng)、空氣壓縮機(jī)、液氮貯罐、尾氣吸收塔(廢氣處理用)等設(shè)備。

3.8 潔凈室建設(shè)方案選擇［11］

按照GMP《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，衛(wèi)生部于2010年修訂實(shí)施。

3.8.1 潔凈室的環(huán)境控制方案選擇

在藥物合成時(shí)為了達(dá)到無菌原料藥要求，在潔凈區(qū)進(jìn)行精制、離心干燥、包裝等操作，具體品種對(duì)潔凈度等級(jí)要求不同，對(duì)于法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的原料藥，其暴露環(huán)境應(yīng)為10000 級(jí)背景下局部100 級(jí)，其他原料藥的生產(chǎn)暴露環(huán)境不低于300000 級(jí)。中試車間由于空間小，采用分散式送風(fēng)方式，空調(diào)器采用柜式較方便。凈化空調(diào)系統(tǒng)由粗效過濾器、溫濕度處理器、風(fēng)機(jī)、中效過濾器、高效過濾器等幾個(gè)單元組成。風(fēng)量的大小根據(jù)潔凈室的空間大小、室內(nèi)外的壓差、換氣次數(shù)、潔凈度等級(jí)等綜合因素確定。

3.8.2 設(shè)備安裝技術(shù)控制方案選擇

(1)設(shè)備要有合格證，開箱要在較干凈的環(huán)境下進(jìn)行，開箱后要擦去設(shè)備內(nèi)外表面的塵土和油垢，設(shè)備開箱檢查合格后立即進(jìn)行安裝。

(2)設(shè)備安裝一般情況要在建筑內(nèi)部裝飾和凈化空調(diào)系統(tǒng)施工安裝完成，并進(jìn)行全面清掃、擦拭干凈之后進(jìn)行。但與潔凈室圍護(hù)結(jié)構(gòu)相連的設(shè)備或其排風(fēng)、排水管道在必須與圍護(hù)結(jié)構(gòu)同時(shí)施工安裝時(shí)，與圍護(hù)結(jié)構(gòu)連接的接縫要采取密封措施，做到嚴(yán)密而清潔;設(shè)備或其管道的送、回、排風(fēng)(水)要暫時(shí)封閉，每臺(tái)設(shè)備安裝完畢后，潔凈室投入運(yùn)行前，均要將設(shè)備的送回排風(fēng)口封閉。

(3)安裝設(shè)備的地面要水平、平整，設(shè)備在安裝就位后要保持其縱軸垂直、橫軸水平。

(4)凡有風(fēng)機(jī)的設(shè)備，安裝完畢后風(fēng)機(jī)要進(jìn)行試運(yùn)轉(zhuǎn)，試運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)葉輪旋轉(zhuǎn)方向必須正確;試運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間按設(shè)備的技術(shù)文件要求確定;當(dāng)無規(guī)定時(shí)，則不少于2h。

(5)設(shè)備的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)要符合該設(shè)備的技術(shù)文件要求。

3.8.3 管道安裝技術(shù)控制方案選擇

(1)潔凈室內(nèi)的管道表面的保溫層，要采用不產(chǎn)塵的不燃或難燃的保溫材料，保護(hù)層要采用金屬保護(hù)殼。對(duì)于制劑潔凈室，管道保護(hù)殼縫隙要作防水密封處理，保護(hù)殼材質(zhì)要能抗消毒劑的浸蝕。

(2)潔凈區(qū)內(nèi)管道與設(shè)備、閥門及其它附件采用法蘭或螺紋連接，螺紋接頭的填料須采用聚四氟乙烯薄膜。

(3)不銹鋼管道焊接時(shí)要采用全自動(dòng)鎢極氬弧焊機(jī)焊接，管道部件焊接后，焊縫周圍進(jìn)行酸洗、鈍化，最后封閉管口。

(4)暗裝消火栓的立管，安裝位置必須與土建施工密切配合，不得外露。

(5)安裝在潔凈室內(nèi)的消火栓，其水龍帶和消火栓箱內(nèi)外必須擦洗干凈。明裝消火栓箱的箱背要緊貼墻面，并將縫隙用密封膠密封。

3.8.4 電氣

(1)明裝或暗裝的電氣線管，其管線要采用不燃材料，潔凈室內(nèi)線管的管口要用不產(chǎn)塵的密封材料封閉。

(2)潔凈區(qū)內(nèi)的配電盤、柜，內(nèi)部不得有灰塵，盤柜關(guān)閉嚴(yán)密。暗裝插座和開關(guān)的接線盒內(nèi)必須清掃干凈，緊貼墻面，安裝端正。

(3)潔凈室內(nèi)的接線盒內(nèi)不得有灰塵，盒蓋必須嚴(yán)密。

(4)潔凈室內(nèi)安裝的火災(zāi)探測(cè)器，空調(diào)溫、濕度敏感元件及其它電氣裝置，在凈化空調(diào)系統(tǒng)試運(yùn)轉(zhuǎn)前必須清掃至無灰塵。對(duì)于生物潔凈室，還要采取防水防腐蝕措施。

3.9 平臺(tái)建設(shè)公用工程確定

3.9.1 供水和排水

廠區(qū)水源擬采用市政自來水，市政給水接口為DN200，供水壓力為0.35MPa，可滿足本項(xiàng)目生產(chǎn)、生活用水需求。廠區(qū)原有蓄水池用于消防蓄水。

3.9.2 供電

本項(xiàng)目廠區(qū)線路埋地敷設(shè)，電源均由廠變電站采用電纜直埋分別引至各車間(單體)配電室，電壓等級(jí)380V/220V，頻率50Hz，各單體配電系統(tǒng)均采用TN - S 系統(tǒng)，動(dòng)力、照明分線、分別計(jì)量。

3.9.3 供熱

平臺(tái)用蒸汽由廠區(qū)鍋爐房統(tǒng)一供應(yīng)。鍋爐房產(chǎn)生的蒸汽經(jīng)分汽缸分送至各車間(單體)分汽站計(jì)量減壓后至各用汽點(diǎn)。蒸汽管網(wǎng)采用枝狀方式敷設(shè)。蒸汽凝水集中回收。

3.9.4 制冷

(1)設(shè)計(jì)方案:冷水機(jī)組、冷凍水泵、冷卻水泵、冷卻塔運(yùn)行均采用聯(lián)鎖控制;夏季冷水供水溫度7℃，回水溫度12℃;夏季凈化空調(diào)再熱采用蒸汽加熱。設(shè)計(jì)采用水冷螺桿式冷水機(jī)組，載冷劑為水;冷凍水系統(tǒng)采用閉路循環(huán)系統(tǒng)，用囊式落地定壓膨脹水箱定壓，補(bǔ)充水經(jīng)過LS 型離子軟化水設(shè)備制備。

(2)通風(fēng)空調(diào)

在符合國(guó)家各種規(guī)范，滿足GMP 和生產(chǎn)工藝要求及工作要求的前提下，優(yōu)化設(shè)計(jì)，減少通風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)的工程量，降低工程一次性投資。

潔凈區(qū)設(shè)獨(dú)立的潔凈空調(diào)系統(tǒng)，一般生產(chǎn)區(qū)設(shè)舒適性空調(diào)系統(tǒng)，有特殊要求的房間按照工藝生產(chǎn)要求設(shè)計(jì)。

冷源為車間的制冷站或風(fēng)冷機(jī)組，冷媒水溫度為7 ～12℃。熱媒為蒸汽，蒸汽來源于廠區(qū)蒸汽管網(wǎng)。

(3)空調(diào)凈化與通風(fēng)除塵

根據(jù)各工藝生產(chǎn)要求，潔凈控制區(qū)按生產(chǎn)線或區(qū)域設(shè)置凈化空調(diào)系統(tǒng)，一般區(qū)采用舒適性空調(diào)。潔凈區(qū)空調(diào)回風(fēng)與室外新風(fēng)混合后，經(jīng)初、中、高效三級(jí)過濾，并經(jīng)降溫除濕處理后送至潔凈區(qū)。高效過濾器安裝在末端送風(fēng)口上。

3.10 環(huán)境保護(hù)、勞動(dòng)安全衛(wèi)生

污水、噪聲、固體廢棄物、氣態(tài)污染物以及勞動(dòng)安全衛(wèi)生按有關(guān)法律法規(guī)處理。

4 結(jié)語

中試平臺(tái)建設(shè)是規(guī)范設(shè)計(jì)、規(guī)范施工而建成的具有多功能的現(xiàn)代中試平臺(tái)。集成以動(dòng)態(tài)多級(jí)逆流提取、超臨界提取、分子蒸餾技術(shù)，多效濃縮和真空低溫連續(xù)干燥等新型高效節(jié)能單元工藝裝備，運(yùn)用系統(tǒng)集成優(yōu)化技術(shù)和生產(chǎn)過程參數(shù)優(yōu)化控制技術(shù)，建立目前國(guó)內(nèi)技術(shù)領(lǐng)先的集成化、管道化、模塊化和數(shù)字化中藥先進(jìn)工程化服務(wù)平臺(tái)。有了中試平臺(tái)可集中力量突破生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中關(guān)鍵技術(shù)，降低對(duì)國(guó)外技術(shù)的依存度。力爭(zhēng)在較短時(shí)間內(nèi)可實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵技術(shù)的重大突破，引領(lǐng)本溪藥都生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，促使技術(shù)成果能夠很快向本溪藥都生物制藥企業(yè)轉(zhuǎn)移，全面提高本溪藥都生物藥物行業(yè)的整體技術(shù)水平、創(chuàng)新能力和競(jìng)爭(zhēng)能力，因此對(duì)本溪藥都、東北地區(qū)乃至全國(guó)實(shí)現(xiàn)生物制藥產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展具有重要戰(zhàn)略意義。

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