何潤蓮綜述，楊晉輝審校

輕微型肝性腦病診斷研究進(jìn)展

何潤蓮綜述，楊晉輝審校

輕微型肝性腦病常并發(fā)于肝硬化及各種門體分流術(shù)患者。由于缺乏典型的臨床表現(xiàn)及生化異常，只能通過心理智能測試及神經(jīng)電生理等檢查發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病率已升至30%～84%。輕微型肝性腦病可對患者的日常生活造成影響，無干預(yù)的輕微型肝性腦病易發(fā)展為顯性肝性腦病。該病尚無公認(rèn)的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。本文介紹了國內(nèi)外對輕微型肝性腦病的診斷方法。

肝性腦?。惠p微型；診斷；心理智能；神經(jīng)電生理

輕微型肝性腦?。╩inimal hepatic encephalopathy, MHE）是指某些慢性肝病患者雖無明顯肝性腦病的臨床表現(xiàn)和生化異常，但用精細(xì)的智力測試和（或）神經(jīng)電生理檢查可檢測出智力、神經(jīng)和精神的異常而診斷的肝性腦病。由于缺乏典型的臨床癥狀，過去被稱為早期肝性腦病或亞臨床肝性腦病[1]。1998年，第十一屆世界胃腸病大會一致通過將其命名為輕微型肝性腦病[2]。MHE患者存在一定程度的認(rèn)知功能障礙[3]，生命質(zhì)量下降[4]。國外報道30%～84%的肝硬化患者并發(fā)MHE[5～7]，國內(nèi)曾崢等[8]報道，約40%的MHE將發(fā)展為顯性肝性腦?。╫vert hepatic encephalopathy，OHE）。忽視其診治將給患者家庭及社會帶來巨大的損失。早期診斷并有效治療MHE可改善患者生命質(zhì)量，有助于防止MHE發(fā)展為OHE。

1 MHE的診斷方法

MHE的診斷前提是明確有可導(dǎo)致HE的基礎(chǔ)疾病的存在而患者無顯著的臨床癥狀。主要的檢測方法有心理智能測試、神經(jīng)電生理檢查、神經(jīng)影像學(xué)、視覺閃爍頻率等。

1.1 心理智能測試20世紀(jì)80年代，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肝硬化患者在出現(xiàn)明顯的神經(jīng)癥狀之前已出現(xiàn)心理智能改變，主要表現(xiàn)在注意力和知覺能力的下降[9]。此后，心理智能測試被廣泛應(yīng)用于MHE的診斷[10]。常用的心理智能測試方法有數(shù)字連接試驗(yàn)、數(shù)碼符號試驗(yàn)等。

1.1.1 數(shù)字連接試驗(yàn)（number connection test，NCT）NCT-A是測定將隨機(jī)排列的1-25個數(shù)字按順序連接所用的時間，主要檢測注意功能及精神運(yùn)動速度。NCT-B是測定患者將數(shù)字1～13及字母A～L按對應(yīng)順序（1-A，2-B……13）連接起來所需要的時間，常用于分析注意力的分配及執(zhí)行能力。由于我國不少患者對英文字母并不熟悉，有學(xué)者用中文數(shù)字一～十二代替英文字母A～L，對患者進(jìn)行改良NCT-B的測試。NCT簡單，快捷、易操作，被認(rèn)為是檢測MHE最有效的心理測試之一，敏感性好。但結(jié)果受到年齡、視力、文化程度等因素的影響，易產(chǎn)生學(xué)習(xí)效應(yīng)。NCT的參照標(biāo)準(zhǔn)需校正年齡及教育水平兩個因素，以免MHE的過度診斷。MHE患者的NCT時間明顯延長[11]。Adrover et al[12]測試30例無HE的肝硬化患者及112例正常對照者完成NCT-A及NCT-B所需時間，結(jié)果肝硬化患者完成NCT所需時間為正常對照者的近兩倍，而其中半數(shù)以上的肝硬化患者可能存在MHE。

1.1.2 數(shù)碼符號試驗(yàn)（digit symbol test，DST）及木塊圖試驗(yàn)（block design test，BDT）DST和BDT為韋氏成人智力量表的一部分。DST要求受試者盡快準(zhǔn)確的在表格里填寫數(shù)字1-9相對應(yīng)的符號。BDT要求受試者根據(jù)所提供圖片，在規(guī)定時間內(nèi)用木塊拼出圖案。兩者主要測試患者的知覺辨別能力、學(xué)習(xí)能力及綜合分析能力。臨床多采用NCT及DST結(jié)果必要時聯(lián)合BDT以快速而準(zhǔn)確的診斷MHE。國內(nèi)學(xué)者王吉耀等[13]采用NCT-A及DST同時異常作為MHE診斷標(biāo)準(zhǔn)，對全國519例住院肝硬化患者進(jìn)行MHE早期診斷，結(jié)果顯示我國39.9%住院肝硬化患者合并MHE。并證實(shí)單用DST與聯(lián)合使用DST及NCT對MHE的診斷具有較高的一致性，故認(rèn)為應(yīng)將DST作為診斷MHE的多種心理智能測試中的首選方法。

1.1.3 線追蹤試驗(yàn)（line tracing test，LTT）LTT要求受試者用鉛筆沿事先畫好的線條由下往上畫，主要測試患者的一般知覺辨別能力。Riggio et al[14]通過對45例肝硬化MHE患者及34例肝硬化非MHE患者進(jìn)行LTT測試，結(jié)果肝硬化MHE患者完成LTT的時間及錯誤均明顯高于肝硬化非MHE患者。LTT對MHE診斷價值高，但其結(jié)果需同時考慮時間及錯誤兩個指標(biāo)，而LTT的錯誤常無法被量化，因此不單獨(dú)使用LTT對MHE進(jìn)行診斷。石繡江等[15]聯(lián)合使用NCT、DST、LTT等心理智能測試對121例肝硬化患者進(jìn)行MHE診斷，檢出MHE70例（57.9%），并發(fā)現(xiàn)MHE的發(fā)病與肝功能Child-Pugh分級不相關(guān)，建議應(yīng)加強(qiáng)肝硬化患者M(jìn)HE的早期診斷。

1.1.4 點(diǎn)系列試驗(yàn)（serial dotting test，SDT）SDT是讓患者在紙上的圓內(nèi)盡快按要求做點(diǎn)標(biāo)記。主要測試靈活性及知覺辨別能力。SDT常與NCT、DST、BDT、LTT組成肝性腦病心理測試評分（psychometric hepatic encephalopathy Score，PHES）系統(tǒng)對MHE進(jìn)行診斷評分，測得值經(jīng)年齡校正后取平均值，診斷MHE的標(biāo)準(zhǔn)為-4分。Seo et al[16]將PHES用于MHE的診斷，對160例無OHE的肝硬化患者及200例無肝病的對照組進(jìn)行PHES評分，檢出41例（25.6%）MHE患者，并發(fā)現(xiàn)PHES分值與肝功能Child-Pugh分級呈正比關(guān)系，認(rèn)為PHES可較好的用于MHE的預(yù)測。

1.1.5 畫鐘試驗(yàn)（clock drawing test，CDT）CDT要求患者在白紙上畫出一個鐘表的表盤，把數(shù)字放在正確的位置上，并用表針標(biāo)出特定時間的位置。主要測試患者的計劃性、視覺記憶和圖形重建力、數(shù)字記憶及排列能力、視覺空間能力等，常與簡易智能狀態(tài)檢查表聯(lián)合用于阿爾茲海默病的診斷。肝臟疾病引起的高級智能改變主要表現(xiàn)在視覺重建、注意力和精神運(yùn)動、速度方面。CDT簡單易行、文化相關(guān)性小。符應(yīng)征[17]等對65例肝硬化患者及60例健康對照者的進(jìn)行CDT分值測定發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者CDT單項異常者占15.3%，而CDT或簡易智能狀態(tài)檢查任何一項異常和兩項均異常者占40%，認(rèn)為CDT可用于檢測MHE患者的認(rèn)知功能障礙，與簡易智能狀態(tài)檢查表聯(lián)用可進(jìn)一步提高其對MHE診斷的敏感性和特異性。

1.1.6 簡易智能狀態(tài)檢查表（mini-mental state examination，MMSE）MMSE是較具代表性的認(rèn)知功能評定量表，主要測試患者的定向力、記憶力、注意力、計算力、回憶能力，在使用MMSE診斷MHE時應(yīng)注意排除阿爾茲海默病等引起的評分異常。Torres et al[18]通過測試29例肝硬化患者及22例健康對照者M(jìn)MSE分值發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者的MMSE總分及各單項分明顯低于正常對照組，其中以計算力及注意力分值降低尤明顯。MMSE是檢測肝硬化患者認(rèn)知功能障礙有用的工具，但其對MHE診斷的敏感性及特異性仍需更多的臨床研究證實(shí)。而Koziarska et al[19]則認(rèn)為由于MMSE在其他認(rèn)知功能障礙患者中的評分亦表現(xiàn)出降低，故認(rèn)為其對MHE無診斷意義。

1.2 神經(jīng)電生理測試

1.2.1 誘發(fā)電位（evoked potentials，EP）EP是中樞神經(jīng)系統(tǒng)對光、聲、電等刺激后電活動的綜合表現(xiàn)，經(jīng)計算機(jī)疊加技術(shù)處理后的圖形，包括視覺誘發(fā)電位、腦干聽覺誘發(fā)電位、體感誘發(fā)電位及事件相關(guān)電位（ERP）。EP反應(yīng)了興奮性突觸后電位、抑制性突觸后電位或二者的綜合，故可用于各種腦病時神經(jīng)元活動變化的研究。MHE患者主要變現(xiàn)為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的增加和/或興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的減少，EP結(jié)果的異常可能是大腦皮層神經(jīng)電活動異常的表現(xiàn)。各種EP的檢測基本以潛伏期為觀察指標(biāo)，MHE患者潛伏期延長，故EP較心理智能測試客觀，且重復(fù)性好、可作定量分析，被認(rèn)為是可以彌補(bǔ)心理智能測試空缺的檢查手段，并可作為預(yù)測MHE患者病情變化的可靠指標(biāo)[20]。Cieck-michalska et al[20]通過對37例肝硬化患者及33例健康對照者進(jìn)行ERP測定，發(fā)現(xiàn)一部分心理智能測試正常的肝硬化患者的波形亦在刺激發(fā)出后220～400 ms之間表現(xiàn)出異常，從而認(rèn)為ERP對MHE診斷的敏感性更高。在ERP檢測中，以P300電位最為常用，陳桂英[21]等通過測定50例MHE患者及30例健康對照者的EP發(fā)現(xiàn)P300異常者（潛伏期大于400ms）占70%（35/50），在所有EP檢查中敏感性最高。林言[22]等以NCT-A和DST任意一項異常作為MHE診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過測定114例肝硬化患者各項EP發(fā)現(xiàn)，以P300ERP診斷無OHE的肝硬化患者M(jìn)HE敏感度和特異度均較高。認(rèn)為P300ERP不可替代NCT-A+DST，但可作為補(bǔ)充檢測手段，用于NCT-A+DST陰性的肝硬化患者以避免MHE的漏診。

1.2.2 腦電圖（electroencephalogram，EEG）和腦電地形活動圖（brain electrical activity mapping，BEAM）EEG是大腦細(xì)胞活動時所發(fā)生的電活動，正常人的EEG呈α波，HE患者的EEG呈慢節(jié)律、高波幅、低頻率的特征性三相波，MHE患者的EEG表現(xiàn)為特異性的癲癇樣波和非特異性的θ和δ波[23]。Amodio et al[24]對100例肝硬化患者進(jìn)行HE心理測試評分及EEG檢查，結(jié)果二者對MHE的診斷表現(xiàn)出較高的一致性，認(rèn)為EEG可用于MHE的早期診斷。Marchetti et al[25]發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者EEG的異常波形常出現(xiàn)在頂葉區(qū)域，波形異常程度與肝硬化程度及既往有無OHE病史相關(guān)，提出EEG可用于預(yù)測OHE。

BEAM的原理是將EEG機(jī)記錄的腦電信息輸入計算機(jī)進(jìn)行二次處理，將EEG信號轉(zhuǎn)換成一種能夠定量和定位的腦波圖像。BEAM中峰頻率明顯降低是檢測MHE患者神經(jīng)功能障礙的敏感方法，結(jié)合θ波中峰頻率降低和β2波平均幅度增加以及定位在皮質(zhì)前中央?yún)^(qū)較厚的波可以識別約85%的MHE患者[26]。

1.3 抑制性控制試驗(yàn)（Inhibitory control test，ICT）ICT通過

計算機(jī)實(shí)驗(yàn)技術(shù)在500 ms的周期內(nèi)隨機(jī)播放英文字母，受試者根據(jù)所聽英文字母及電腦提示作出正確而快速的反應(yīng)，主要測試患者的持續(xù)注意力及反應(yīng)抑制能力。Bajaj et al[27]證實(shí)，ICT對MHE診斷的敏感性可達(dá)88%，且ICT異常與MHE患者發(fā)生交通事故顯著相關(guān)[28]。ICT對MHE診斷敏感性較高，但因其要求受試者熟悉電腦操作而限制了其廣泛應(yīng)用。

1.4 臨界閃爍頻率（critical flicker frequency，CFF）CFF用于測定當(dāng)閃光被肉眼感知為連續(xù)光時的頻率閾值，是反映人眼對光刺激時間分辨能力的指標(biāo)。MHE患者視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞腫脹引起人眼對光刺激的反應(yīng)能力下降，CFF升高。CFF可反映MHE對大腦皮質(zhì)的損傷，以及星形膠質(zhì)細(xì)胞的代謝狀態(tài)及其對MHE發(fā)病的影響[29]，與心理智能測試關(guān)系密切，結(jié)果不受年齡、文化程度的影響。Sharma et al[30]認(rèn)為，CFF較ICT及心理智能測試具有更高的敏感性和特異性（分別為77%和75%），在MHE的診斷中應(yīng)被優(yōu)先選擇。

1.5 連續(xù)反應(yīng)時間（continuous reaction time，CRT）CRT用來記錄受試者從電腦給出信號到做出反應(yīng)所用的時間，主要測試受試者的反應(yīng)能力，其操作簡單、快捷，但受年齡、性別、文化程度的影響。CRT作為評估肝硬化患者反應(yīng)能力的指標(biāo)具有很高的敏感性和特異性[31]，但其對MHE的診斷價值仍需更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

1.6 神經(jīng)影像學(xué)

1.6.1 核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）目前用于MHE診斷的MRI方法主要是磁共振波譜成像技術(shù)（magnetic resonance spectroscopy，MRS）。MRS主要用于檢測并量化患者腦內(nèi)特異代謝物水平的改變。常通過計算肌醇（MI）、膽堿（Cho），N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、谷氨酰胺復(fù)合物（Glx）等代謝物的峰下面積及其與肌酐（Cr）的比值來反應(yīng)MHE患者的腦損傷情況[32]。MHE患者腦損傷主要反應(yīng)在后扣帶回、基底節(jié)區(qū)、左內(nèi)側(cè)額葉[32、33]，這些部位MI、Cho的峰下面積減少，MI/Cr、Cho/Cr、NAA顯著降低，且與患者靜脈血氨水平呈負(fù)相關(guān)，而Glx峰下面積和Glx/Cr顯著升高，而與血氨水平呈正相關(guān)。因而MRS的異常結(jié)果被認(rèn)為與高血氨有關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)支持氨中毒引起的星形細(xì)胞水腫假說。星形細(xì)胞是腦內(nèi)唯一具有Glx合成通路的細(xì)胞，血氨的升高使Glx合成增加并聚集于星形細(xì)胞內(nèi)。為代償升高的滲透壓，MI、Cho等物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞外間隙，而引起星形細(xì)胞內(nèi)MI、Cho濃度降低。腦內(nèi)Glx的聚集可能僅反映腦細(xì)胞暴露于高血氨環(huán)境中，通過氨中毒學(xué)說導(dǎo)致MHE的形成?；谏淖兊腗RI檢查結(jié)果客觀、精確，不受年齡、性別、視力、文化程度及主觀因素的影響，一般認(rèn)為比神經(jīng)心理學(xué)更敏感，對MHE的診斷具有參考價值，是近年來新興的檢查手段，為非侵入性檢查手段，但因昂貴的檢查費(fèi)用且對設(shè)備及技術(shù)的高要求限制了臨床的普及和應(yīng)用，而被主要應(yīng)用于科研。

1.6.2 正電子發(fā)射計算機(jī)斷層成像技術(shù)（Positron Emission Tomography，PET）Kato et al[34]通過18F-脫氧葡萄糖對肝硬化患者進(jìn)行腦PET檢查，發(fā)現(xiàn)MHE患者灰質(zhì)的糖代謝值較非MHE患者和正常對照組低，非MHE患者基底節(jié)的糖代謝值較正常對照組和MHE組為高，除基底節(jié)以外的區(qū)域，非MHE患者的糖代謝值和正常對照組基本相同。提示腦的糖代謝降低可能影響腦的注意力系統(tǒng)，從而參與MHE的發(fā)病。Giewekemeyer et al[35]亦采用18F-脫氧葡萄糖對MHE患者進(jìn)行腦PET檢查，研究發(fā)現(xiàn)MHE患者出現(xiàn)運(yùn)動遲緩與大腦前中央皮層的葡萄糖代謝減少有關(guān)。PET結(jié)果精確、客觀，但其對MHE診斷的特異性和敏感性價值仍需進(jìn)一步證實(shí)。

1.7 其他診斷方法主要為血清生物學(xué)標(biāo)志物的檢測，通過對MHE患者血清標(biāo)本的代謝組學(xué)研究，以液相色譜-質(zhì)譜為核心技術(shù)。謝武等[36]發(fā)現(xiàn)可找到并區(qū)分健康人與MHE患者的代謝標(biāo)志物，但MHE的代謝標(biāo)志物的定性、定量表達(dá)仍需進(jìn)一步研究。近年來，血清3-硝基絡(luò)氨酸作為MHE的生物標(biāo)志物檢測也見報道，Montoliu et al[37]發(fā)現(xiàn)其對MHE診斷的敏感性及特異性均高，并可用作MHE患者預(yù)后評價的指標(biāo)。

2 展望

以上方法從不同角度對MHE進(jìn)行診斷評價，各有其優(yōu)缺點(diǎn)，側(cè)重點(diǎn)各不相同，不可相互取代。目前國內(nèi)外尚無診斷MHE的“金標(biāo)準(zhǔn)”，常采用心理智能測試及腦誘發(fā)電位兩者或兩者之一異常診斷MHE。各種診斷方法的敏感性及特異性難以界定，同時，由于受地域環(huán)境，經(jīng)濟(jì)水平等因素制約，目前國內(nèi)外用于診斷MHE的方法不盡相同，正常參考值也不完全一致，因此有必要進(jìn)一步深入探討，并制定一套簡單易行、廉價、可靠程度高的診斷方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)，使各種數(shù)據(jù)之間具有可比性，使MHE得到早期診斷和及早治療。

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（收稿：2013-08-20）（校對：張駿飛）

Diagnosis of minimal hepatic encephalopathy

He Runlian，Yang Jinhui.Second Affiliated Hospital，Kunming Medical University，Kunming 650101

Minimal hepatic encephalopathy(MHE)is a common complication of decompensated liver cirrhosisor in patients with various portal-systemic shunt.Due to lack of typical clinical features and biochemical abnormally，MHE can only be diagnosed through psychometric or neurophysiological tests.And its incidence has increased to 30%to 84%.MHE affects daily life of patients，and it may make progress to overt hepatic encephalopathy without intervention.So far，there is no well established method to define its diagnosis as golden standard.This review mainly introduces the diagnostic methods applied at home and abroad.

Minimal hepatic encephalopathy;Diagnosis;Psychometric tests;Neurophysiological tests

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.03.033

650101 昆明市昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科

何潤蓮,女，26歲，碩士研究生。E-mail: 714472452@qq.com

楊晉輝，E-mail:yangjinhui110415@sina.com