孫露綜述，魯曉嵐審校

非酒精性脂肪性肝病與腸道菌群失調(diào)新觀點(diǎn)

孫露綜述，魯曉嵐審校

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在世界范圍內(nèi)患病率逐漸升高，“二次打擊學(xué)說(shuō)”發(fā)病機(jī)制已經(jīng)被認(rèn)可，但是具體的病理生理學(xué)發(fā)病機(jī)制還不完全清楚。近期，已有大量研究的新觀點(diǎn)來(lái)解釋腸道菌群在NAFLD發(fā)病機(jī)制中的作用，包括調(diào)節(jié)腸粘膜通透性、低水平炎癥反應(yīng)和免疫平衡，調(diào)節(jié)飲食膽堿代謝，調(diào)節(jié)膽汁酸代謝和增加細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)源性乙醇等。這些因素在分子水平上解釋了腸道菌群如何促發(fā)NAFLD的發(fā)生，并進(jìn)一步誘導(dǎo)其向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）進(jìn)展。

非酒精性脂肪性肝??；腸道菌群；脂多糖

腸道菌群是一個(gè)巨大的體內(nèi)代謝器官，大約由1014種微生物組成，是人類基因的100～400倍。相關(guān)數(shù)據(jù)表明腸道菌群對(duì)健康有重要影響，其產(chǎn)生的酶類大約有35%可為人體所利用，形成共有營(yíng)養(yǎng)、協(xié)同免疫、促進(jìn)生長(zhǎng)代謝和生物拮抗等作用。最近有研究證明腸道菌群在相關(guān)代謝性疾?。ㄈ缫葝u素抵抗和2型糖尿?。┑倪M(jìn)展中起到直接作用，例如發(fā)現(xiàn)肥胖患者與瘦人相比，腸道內(nèi)含擬桿菌較少而厚壁菌較多，且腸道菌群直接影響腸道內(nèi)容物中熱量的獲得比率和脂肪的儲(chǔ)存[1]。本文就最近腸道菌群在非酒精性脂肪性肝?。∟on-alcoholic fatty liver diseases，NAFLD）患者中的組成和病理生理學(xué)發(fā)病機(jī)制進(jìn)展進(jìn)行綜述，著重表述脂肪肝和腸道菌群間有待論證的分子機(jī)制。

1 NAFLD的發(fā)病機(jī)制

NAFLD是一種很常見(jiàn)的疾病，在普通人群中的發(fā)病率為16%～30%，而在肥胖患者中的發(fā)病率達(dá)到50%～90%，其中有多于1/3的人表現(xiàn)為NASH。NAFLD的診斷依賴于組織學(xué)，表現(xiàn)為一個(gè)廣泛的疾病譜病變，從脂肪變性開(kāi)始，即肝細(xì)胞中甘油三酯聚積而沒(méi)有其他肝臟疾病和酒精攝入。一些患者也會(huì)發(fā)展到肝細(xì)胞損傷，比如氣球樣變和炎癥浸潤(rùn)，稱為NASH；伴或不伴膠原纖維沉積（纖維化）進(jìn)而導(dǎo)致肝硬化，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致肝癌。

關(guān)于NAFLD的發(fā)病機(jī)制，“二次打擊”學(xué)說(shuō)被提出來(lái)解釋肝臟改變分期的進(jìn)程，第一次打擊主要因?yàn)榉逝趾鸵葝u素抵抗肝細(xì)胞脂肪沉積，第二次打擊只在部分病人中出現(xiàn)，使得脂肪變性向NASH轉(zhuǎn)變。一些因素參與NAFLD的病理生理學(xué)發(fā)病機(jī)制，包括氧化應(yīng)激、系統(tǒng)炎癥介質(zhì)和慢性間斷性缺氧。最近研究表明因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)患者中肝臟單純脂肪變性是一個(gè)良性過(guò)程，NASH可能是一個(gè)有著不同的發(fā)病機(jī)制的獨(dú)立疾病，許多打擊特別是腸道和脂肪組織產(chǎn)生的因子可能與肝臟炎癥獨(dú)立相關(guān)并最終致病[2]。

也有相關(guān)數(shù)據(jù)表明NAFLD與心血管疾病患病增加有關(guān)，一些小樣本研究發(fā)現(xiàn)NAFLD不僅能夠獨(dú)立于其他普通的危險(xiǎn)因素和代謝綜合征的其他組分而增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[3]，而且能增加相關(guān)疾病的死亡率[4]。然而至今還沒(méi)有肯定有效的方法緩解NASH，因此尋找新的NASH發(fā)病機(jī)制例如腸道菌群，可以為預(yù)防及發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)指出新的研究方向。

2 腸道菌群在NAFLD發(fā)病機(jī)制中的作用

一些證據(jù)表明腸道菌群和肝臟之間存在密切的聯(lián)系。從解剖結(jié)構(gòu)上看，肝臟通過(guò)門靜脈收納腸道70%的血液，所以它既是抵抗腸道來(lái)源抗原的第一道屏障也是暴露于腸源性毒素最多的器官，比如腸道細(xì)菌和細(xì)菌產(chǎn)物。在動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)中腸道菌群和NAFLD進(jìn)展之間的關(guān)系都有體現(xiàn)。Backhed et al人在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)給無(wú)菌小鼠體內(nèi)植入普通小鼠的結(jié)直腸菌群，15天后其中60%出現(xiàn)身體脂肪增加且肝臟甘油三酯的含量增加兩倍以上[5]。也有研究發(fā)現(xiàn)在小腸旁路術(shù)后患者NASH病情進(jìn)展與小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)之間存在平行關(guān)系，并且服用抗生素（甲硝唑）后肝臟脂肪變性減輕[6]，表明腸道菌群在NAFLD中的始動(dòng)作用。

總結(jié)近年來(lái)新的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群增加肝臟脂肪沉積和促進(jìn)NASH進(jìn)程的機(jī)制為：通過(guò)從食物中攝取更多能量導(dǎo)致肥胖；調(diào)節(jié)腸粘膜通透性、低水平炎癥反應(yīng)和免疫平衡；調(diào)節(jié)飲食膽堿代謝；調(diào)節(jié)膽汁酸代謝；增加細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)源性乙醇。

2.1 LPS和Toll樣受體-4（toll-like receptor-4，TLR-4）信號(hào)通路許多動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)LPS–TLR-4信號(hào)活化與胰島素抵抗和NASH密切相關(guān)。Cani et al人首先發(fā)現(xiàn)喂養(yǎng)小鼠4周高脂飲食是怎樣導(dǎo)致其血漿中LPS濃度輕度升高，并定義其為“代謝性內(nèi)毒素血癥”，因?yàn)檫@種升高比敗血癥引起的內(nèi)毒素血癥低10～50倍[7]；且給小鼠輸注4周LPS后其表現(xiàn)與喂養(yǎng)高脂飲食相似，即胰島素抵抗增加、肝臟甘油三酯增多和脂肪組織炎癥反應(yīng)。關(guān)于TLR-4缺失小鼠的研究也證實(shí)TLR-4是肝臟脂肪沉積和NASH進(jìn)展的必要因素[8]。肝臟星形細(xì)胞在內(nèi)毒素相關(guān)的引起肝臟炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中也起到重要作用，因?yàn)樗蛔C明是TLR-4通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β）信號(hào)途徑促使纖維化的靶點(diǎn)[9]。

細(xì)菌和宿主在腸道粘膜的相互作用是固有免疫和獲得性免疫反應(yīng)保護(hù)宿主和維持腸道穩(wěn)態(tài)的原因，NAFLD和其它胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)都與固有免疫激活相關(guān)，而腸道菌群參與整個(gè)宿主免疫的發(fā)展和穩(wěn)態(tài)[10]。這需要特殊的識(shí)別受體，包括Toll樣受體和NOD樣受體，它們可以識(shí)別高度保守的細(xì)菌分子即病原相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMPs），而內(nèi)生性產(chǎn)物是由損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）的形式識(shí)別。TLRs傳遞PAMPs和DAMPs、啟動(dòng)固有免疫反應(yīng)、通過(guò)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致促談因子活化，例如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），白介素-6（interleukin，IL-6），IL-8，IL-12[11]。PAMP中研究最多的是LPS，它是格蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞膜的主要成分、是內(nèi)毒素的活性成分。后者通過(guò)與脂多糖綁定蛋白（Lipopolysaccharide binding protein，LBP）結(jié)合，再與CD14結(jié)合，形成LPS–LBP–CD14復(fù)合物激活TLR-4，呈遞給Kupffer細(xì)胞（肝內(nèi)的巨噬細(xì)胞），啟動(dòng)必要的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括應(yīng)激活化的和分裂素活化的蛋白激酶、JNK途徑、p38、干擾素調(diào)控因子3和核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）途徑[12]，NF-κB向細(xì)胞核移位又會(huì)導(dǎo)致TNF-α和IL-1β等許多因子的基因活化，其他細(xì)菌內(nèi)毒素比如肽聚糖也可通過(guò)NOD1受體有助于激活促炎因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)[13]。人體研究發(fā)現(xiàn)患NASH成人和兒童內(nèi)毒素水平增高，且內(nèi)毒素增高水平與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[14]。這說(shuō)明慢性內(nèi)毒素血癥是一種“肝毒素”，在誘導(dǎo)肝臟炎癥、纖維化和胰島素抵抗中起到非常重要的作用。

2.2 腸粘膜通透性改變和小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)腸道上皮細(xì)胞起到介導(dǎo)腸道菌群和宿主免疫系統(tǒng)的核心作用，腸道上皮細(xì)胞之間的緊密連接起到保持腸粘膜完整的重要作用。已有研究證明NASH與小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)和腸粘膜通透性增高相關(guān)，Miele 等人首先提出在通過(guò)肝組織活檢證實(shí)35名NAFLD患者體內(nèi)腸粘膜通透性增高和緊密連接改變，并且腸粘膜通透性和小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的患病率與脂肪變性的嚴(yán)重程度相關(guān)[15]。Wigg et al人發(fā)現(xiàn)有50%的NASH患者存在小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，而在對(duì)照組中只有22%[16]。最近Gabele等人發(fā)現(xiàn)了受損的腸道屏障與肝臟纖維化和炎癥之間的新觀點(diǎn)[17]。他們給C57BL/6小鼠喂食高脂飲食制造NASH模型，然后將它們暴露于1%的右旋硫酸鈉（這樣的暴露會(huì)導(dǎo)致腸道上皮細(xì)胞受損）中觀察結(jié)果。發(fā)現(xiàn)結(jié)合了高脂飲食和右旋硫酸鈉組的小鼠不僅僅脂肪性肝炎加重了，還能誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生纖維化。這些結(jié)果都表明打破細(xì)菌和宿主間在腸道粘膜水平的穩(wěn)態(tài)不僅能導(dǎo)致腸道屏障改變，還能促使腸道菌群向肝臟循環(huán)中移位進(jìn)而造成肝損傷[18]。然而，移位菌群的性質(zhì)和種類還需研究。

2.3 膽堿代謝改變膽堿是一種重要的細(xì)胞膜的磷脂組成成分，也是肝臟脂肪代謝中關(guān)鍵成分，由極低量的脂蛋白裝配而成。膽堿缺乏飲食會(huì)導(dǎo)致肝臟脂肪變性，這是因?yàn)槟憠A的輸注是可逆的。細(xì)菌的代謝產(chǎn)物可以催化飲食中膽堿向毒性代謝產(chǎn)物（二甲胺和三甲胺）轉(zhuǎn)變，肝臟攝入這些胺類并且將它們轉(zhuǎn)變?yōu)槿装?N-氧化物會(huì)導(dǎo)致肝臟炎癥[19]。Volynets 等人發(fā)現(xiàn)在膽堿缺乏時(shí)人類糞便中變形菌的水平和肝臟中脂肪改變直接相關(guān)[20]，這說(shuō)明腸道菌群失調(diào)可以通過(guò)降低膽堿和增加毒性甲胺類的水平促進(jìn)NASH進(jìn)展[21]。

2.4 調(diào)節(jié)膽汁酸代謝膽汁酸是膽汁的主要組成成分，分泌進(jìn)入十二指腸起到乳化脂溶性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)促進(jìn)其消化和吸收的作用。膽汁酸也有較強(qiáng)的抗菌活性，可通過(guò)與細(xì)胞膜的磷脂作用損傷細(xì)菌細(xì)胞膜[22]。最近有研究發(fā)現(xiàn)飲食中的脂肪（尤其是飽和脂肪）通過(guò)使宿主膽汁酸的成分改變，可以顯著地改變腸道菌群的組成并導(dǎo)致失調(diào)[23]。膽汁酸是G-蛋白偶聯(lián)受體（TGR5/Gpbar-1）的配體，也能激活核受體比如FXR（NR1H4）。所以腸道菌群也可通過(guò)FXR（farsenoid X receptor）調(diào)節(jié)膽汁酸代謝。Dekaney等人發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比，回盲部切除后的小鼠FXR無(wú)效并且無(wú)菌小鼠不能表達(dá)調(diào)控膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)的基因[24]。FXR和它的下游靶點(diǎn)在調(diào)控肝臟脂質(zhì)新生、極低密度脂蛋白甘油三酯輸出和血漿甘油三酯轉(zhuǎn)化中起到關(guān)鍵作用[25]，還可通過(guò)刺激胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的分泌及綁定TGR5刺激膽汁酸進(jìn)而促進(jìn)血糖穩(wěn)態(tài)[26]；使用TGR5激動(dòng)劑同樣能降低血漿和肝臟甘油三酯水平從而減輕肝臟脂肪變性[27]。因此通過(guò)調(diào)節(jié)膽汁酸代謝和FXR/TGR5信號(hào)傳導(dǎo)，腸道菌群可以直接促進(jìn)NAFLD的進(jìn)程[28]。2.5細(xì)菌代謝產(chǎn)生的肝毒性物質(zhì)-乙醇細(xì)菌代謝產(chǎn)生許多潛在肝毒性產(chǎn)物比如乙醇、酚類、氨類，這些都通過(guò)門靜脈循環(huán)進(jìn)入肝臟，激活Kupffer細(xì)胞并且刺激其產(chǎn)生含氮的氧化物和細(xì)胞因子。乙醛和乙酸是乙醇最主要的兩種代謝產(chǎn)物。然而乙酸是脂肪合成的底物，乙醛可以導(dǎo)致活性氧自由基（reactive oxide species，ROS）的形成，其都被包括在腸道屏障功能破壞導(dǎo)致肝臟損傷和NASH的“二次打擊”機(jī)制中。Zhu et al人研究合并NASH和不合并NASH的肥胖患者和健康兒童，發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有酒精攝入的情況下NASH兒童的腸道菌群中產(chǎn)生酒精的細(xì)菌增加、血中乙醇濃度增加[29]。他們還發(fā)現(xiàn)大腸埃希菌（產(chǎn)乙醇的主要細(xì)菌）是NASH患者和不合并NASH的肥胖患者間主要不同的菌種。內(nèi)生性乙醇在ROS的產(chǎn)生并導(dǎo)致肝臟炎癥的作用已被確認(rèn)，這也參與了腸道粘膜通透性增加[30]。

3 NAFLD治療的新靶點(diǎn)-調(diào)節(jié)腸道菌群

益生菌是活的共生微生物，其數(shù)量繁多，對(duì)宿主健康起到有益作用。益生菌已經(jīng)被證明是一種保護(hù)慢性肝臟損傷的治療方法，因?yàn)槠淠茏柚辜?xì)菌移位和侵入上皮細(xì)胞、抑制細(xì)菌粘附粘膜表面、產(chǎn)生抗菌多肽、降低炎癥反應(yīng)和增強(qiáng)宿主免疫。市面上最主要的益生菌是乳酸桿菌、鏈球菌和雙歧桿菌，雖然這方面的文獻(xiàn)是大規(guī)模的，仍然很難得出益生菌對(duì)NAFLD的真實(shí)作用。因?yàn)椴煌膭?dòng)物模型和細(xì)菌菌株檢驗(yàn)研究是不同的，腸道菌群的數(shù)目總是超過(guò)可調(diào)控的益生菌的數(shù)目，并且益生菌實(shí)驗(yàn)總會(huì)受到人類微生物基因組、飲食和遺傳性的干擾。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明益生菌能減緩NASH的進(jìn)展，最常研究的是VSL#3混合物。首先給肥胖小鼠喂養(yǎng)4周高脂飲食，再用VSL#3治療，發(fā)現(xiàn)肝臟組織學(xué)病變改善、肝臟脂肪酸含量降低、血清轉(zhuǎn)氨酶水平降低[31]。Ma 等人發(fā)現(xiàn)VSL#3能通過(guò)阻止高脂飲食引起的自然殺傷T細(xì)胞消耗，從而減輕胰島素抵抗和肝臟脂肪變性[32]。乳酸桿菌對(duì)NAFLD有一定的保護(hù)作用，然而最進(jìn)一項(xiàng)Meta分析指出特定菌種（L.酵母菌）與體重增加相關(guān)[33]。益生菌有一些抗炎效果，可使NAFLD獲得臨床益處。人體實(shí)驗(yàn)初步數(shù)據(jù)得出NAFLD患者口服VSL#3 2～3個(gè)月，肝臟酶、TNF-α和氧化應(yīng)激指標(biāo)都有所好轉(zhuǎn)[34]。近期一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)表明兒童和成人服用益生菌后肝臟轉(zhuǎn)氨酶都明顯下降[35]，這些結(jié)果都能很好的證明使用益生菌治療NAFLD的潛在有益作用。然而，益生菌的作用還需要多因素Meta分析和大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果來(lái)證明。

益生元是不可消化但可刺激有益菌（特別是乳酸桿菌和雙歧桿菌）的生長(zhǎng)和活性的碳水化合物。乳果糖是常用的益生元，已被證明能通過(guò)增加雙歧桿菌數(shù)量減輕肝病患者癥狀。其他益生元包括菊粉型果聚糖可以根據(jù)聚合程度不同分化為長(zhǎng)鏈和短鏈，如低聚果糖、果糖-低聚糖。在一些動(dòng)物NAFLD實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，低聚果糖和果?低聚糖被證明能減輕肝臟脂肪變性發(fā)展[36]。潛在作用機(jī)制包括減少脂肪酸重新合成、通過(guò)調(diào)節(jié)腸道多肽（GLP-1和PYY）減輕體重、減少炎癥和促炎細(xì)胞因子（TNF-α、IL-6）、改善血糖調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)腸道菌群和改變揮發(fā)性有機(jī)物[37]。近期Daubioul et al人通過(guò)使7名NASH患者服用低聚果糖8周發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)肝臟酶和胰島素血癥水平均降低，此結(jié)果能較好說(shuō)明益生元的作用[38]。然而關(guān)于益生菌在NAFLD中作用的人體實(shí)驗(yàn)還缺乏。

4 結(jié)語(yǔ)

腸道細(xì)菌種類和數(shù)量的變化及代謝性或營(yíng)養(yǎng)性等危險(xiǎn)因素可導(dǎo)致腸粘膜通透性增高和腸道菌群移位，并且可以轉(zhuǎn)錄激活肝臟各種各樣的促炎基因和細(xì)胞因子；LPS暴露于肝臟相當(dāng)于肝毒素，誘導(dǎo)早期多形核細(xì)胞的聚集和急性炎癥反應(yīng)；腸道菌群產(chǎn)生乙醇、氨和乙醛在肝臟代謝并且控制Kupffer細(xì)胞的活性和細(xì)胞因子的產(chǎn)生；通過(guò)NF-kB中介機(jī)制，Kupffer細(xì)胞啟動(dòng)釋放細(xì)胞因子比如TNF-α，激活特殊的細(xì)胞內(nèi)途徑，通過(guò)蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活凋亡信號(hào)。所以，腸道菌群可通過(guò)多種途徑影響NAFLD的發(fā)生和發(fā)展，益生菌、益生元可通過(guò)多種機(jī)制延緩NAFLD的進(jìn)程，使用影像學(xué)和組織學(xué)評(píng)價(jià)療效的大規(guī)模隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)仍需驗(yàn)證。

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（收稿：2013-10-20）（校對(duì)：張駿飛）

Perspectives in gut microbiota in non-alcoholic fatty liver diseases

Sun Lu，Lu Xiaolan.Department of Gastroenterology，Second Affiliated Hospital，Jiaotong University School of Medicine，Xi’an 710004，Shaanxi Province，China

Non-alcoholic fatty liver diseases（NAFLD）has an increasing worldwide prevalence.A‘two-hit’mechanism has been accepted，however，its pathogenesis remains to be clarified.Recently，some new findings about gut microbiota in NAFLD have emerged.It might be involved in gut permeability，low-grade inflammation and immune inbalance，and it is believed that it modulates dietary choline metabolism，regulates bile acid metabolism and produces endogenous ethanol.All of these factors are molecular mechanisms by which the microbiota can induce NAFLD or has some roles in the process from NAFLD to overt nonalcoholic steatohepatitis.This review summarizes the main literature findings about the relationships between gut microbiota and NAFLD.

Non-alcoholic fatty liver diseases；Gut microbiota；Lipopolysaccharide

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.03.035

710004西安市西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

孫露，女，24歲，碩士研究生。E-mail：sunlu19890717@163.com

魯曉嵐，E-mail：xiaolan_lu@163.com