陳聆 程齊儉 萬歡英

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院北院呼吸科 上海 201821）

支氣管哮喘（哮喘）是一種氣流受限的慢性氣道炎癥疾病。自20世紀90年代《全球哮喘防治倡議（Global Initiative for Asthma）》提出吸入藥物治療為主的綜合治療及其管理原則以來，吸入藥物治療已得到臨床實踐的肯定。吸入裝置是哮喘吸入藥物治療的關鍵，經(jīng)歷了從早期的超聲霧化器到現(xiàn)在的定量吸入器和干粉吸入器的快速發(fā)展。

1 吸入藥物治療的基本原理

藥物通過吸入裝置以氣溶膠的形態(tài)釋出。氣溶膠具有巨大的接觸面，有利于藥物與氣道表面接觸[1]。但氣溶膠具有凝聚傾向，其給藥的初始速度、顆粒的大小與藥物到達并沉積在小氣道的量有關[2]。直徑1 ~ 5 μm的藥物顆粒最適宜，過大的顆粒絕大多數(shù)會被截留在上呼吸道，而過小的顆粒則在平靜呼吸時易被呼出體外[3]。所有的吸入藥物都有一定的全身生物利用度。藥物經(jīng)口吸入時有相當大一部分留存在口咽部并經(jīng)消化道吸收進入體內(nèi)，但其中大部分會通過肝臟首過代謝而迅速失活。吸入肺部的藥物大多以原形進入血液循環(huán)，僅有25%左右通過肝臟首過代謝滅活，其余大部分將分布在全身組織與受體結合。

2 不同吸入裝置的特點及使用方法

2.1 壓力定量氣霧吸入器（pressurized metered-dose inhaler, pMDI）

pMDI是目前臨床應用最廣的一種吸入裝置。由pMDI釋出的藥物通常呈懸液狀，藥物溶解或懸浮于液態(tài)的助推劑中，通過一個定量閥門與定量室相通并經(jīng)噴管噴出，距噴口10 cm處的微粒直徑為1.4 ~ 4.3 μm[4]。臨床常用藥物有沙丁胺醇氣霧劑（“萬托林”）、異丙托溴銨氣霧劑（“愛全樂”）等。

使用方法：①吸入前振搖（因組分間密度相差大，靜置后易分層）；②深呼氣至殘氣位；③保持噴嘴在下的垂直位（定量腔位于裝置底部），置噴嘴于口內(nèi)、雙唇包緊；④在深、緩吸氣的同時撳壓pMDI，使藥霧噴出；⑤吸氣后屏氣5 ~ 10 s；⑥休息3 min后可進行下一次吸入。

pMDI便于攜帶、作用快捷、給藥量固定，是多劑量裝置，保養(yǎng)簡單。傳統(tǒng)的pMDI以氟里昂為推進劑，現(xiàn)已逐步被環(huán)保的氫氟烷（hydro fl uoroalkanes）取代[5]。

pMDI的缺點是不能提示剩余藥量，緊急情況下可能延誤搶救。國內(nèi)、外的研究均表明，患者使用pMDI時的錯誤要多于其他吸入裝置[6]，主要是因為pMDI需要在藥物釋放與吸氣動作之間保持良好的同步協(xié)調(diào)性[7]。此外，pMDI產(chǎn)生的藥物氣溶膠的動能較大、在口腔和咽喉部發(fā)生慣性嵌頓的比例較高，吸氣流速＜30 L/min時會影響藥物的有效吸入，使得只有10%左右沉積在下呼吸道。

近年來，Boehringer Ingelheim公司研發(fā)的Respimat Soft Mist受到了廣泛關注。Respimat Soft Mist采用超細毛細霧化技術，由壓縮彈簧回復時釋放的能量產(chǎn)生柔和的氣溶膠，能源利用率高、粒徑分布范圍佳、氣溶膠運動速度適宜、藥物有效沉積量大，但對其安全性存在巨大爭議。大樣本的隨機、對照研究（n＝11 287）顯示，使用Respimat Soft Mist吸入噻托溴銨組的死亡率較使用Handihaler吸入組高30%且與心、腦血管事件相關[8]。因此，目前正在進行一項國際多中心研究，試圖通過改變吸入劑量來獲得與Handihaler相似的安全性及更好的療效[9]。

2.2 pMDI加儲霧罐

針對pMDI的不足而加用儲霧罐作為輔助工具。儲霧罐由吸入器接口、罐體、單向瓣膜和吸口組成。儲霧罐增加了pMDI噴嘴和口腔的距離，將藥物先釋入儲霧罐有減緩藥物流速和使藥霧顆粒變小的作用。吸氣時儲霧罐內(nèi)塞片開放、外塞片關閉吸入藥液，呼氣時外塞片開放、內(nèi)塞片關閉，人氣體被排出罐外，而藥物懸浮在儲霧罐中。

使用方法：①將搖勻后的pMDI噴嘴插入儲霧罐；②患者口含儲霧罐吸嘴，撳壓pMDI釋放藥液；③深、慢呼吸4 ~ 5次或連續(xù)吸入30 s以上；④間隔2 ~ 3 min后可進行下一次用藥。

加用儲霧罐后的pMDI對患者吸藥的協(xié)同性要求較低，適用范圍大并減少了推進劑等產(chǎn)生的氣道應激反應。此外，因儲霧罐提供了藥物儲存空間，有30% ~ 70%的藥物留存在儲霧罐內(nèi)，這些藥物可以任何吸氣流速持續(xù)吸藥數(shù)次，吸入肺部的藥物量增加到33%，較常規(guī)pMDI提高近1倍[10]，同時也減少了口咽部的藥物留存量。與塑料儲霧罐相比，金屬儲霧罐受靜電影響小，能保證吸入的藥量。但儲霧罐攜帶不便、成本增加，應用受到一定限制。

2.3 干粉吸入器（dry powder inhaler, DPI）

DPI與pMDI的根本差異在于，前者通過主動吸氣的動能分散藥霧微粒，微粒流速與吸氣流速相吻合；微粒以干粉形態(tài)釋出，較pMDI更穩(wěn)定且沒有氣流對咽部的強烈刺激，攜帶方便、使用快捷，沒有推進劑、不需手動觸發(fā)和吸氣配合等。

2.3.1 單劑量DPI

裝置上帶有銳利的針，藥物置于干粉膠囊中。先將藥物膠囊裝入吸納器，然后稍加旋轉即可使旋轉盤和轉動盤上的針刺破膠囊，患者通過口含管深吸氣帶動吸納器內(nèi)部的螺旋葉片旋轉、攪動藥物干粉成為氣溶膠微粒而吸入。臨床上常用的是Handihaler（“思力華”和“天晴速樂”等），其是迄今為止唯一一種能被低至20 L/min的氣流速率所觸發(fā)的吸入裝置，1 s用力呼氣容積低至預計值的16%的慢性阻塞性肺病患者也能使用。Handihaler可循環(huán)使用，使用壽命＞1年[11]。

2.3.2 多劑量DPI

臨床上常用的有 Tuberhaler（“都?！保?、Diskus（“準納器”）和主動式DPI等，藥物單獨包裝并密封、性質(zhì)穩(wěn)定?！皽始{器”和主動式DPI還都有計數(shù)窗，可準確提示剩余藥量，便于依從性管理[12]。

1）“都?！?/p>

“都保”不用添加劑，通過激光打孔的轉盤精確定量?！岸急！辈捎锚毺氐碾p螺旋通道，氣流在局部產(chǎn)生湍流，以利于藥物微粒的分散。在理想的吸氣流速60 L/min時，吸入肺部的藥量可達20%以上，顯著高于pMDI[13]。“都?！边m用于＞5歲患者，常用藥物有硫酸特布他林（“博利康尼都?！保?、布地奈德（“普米克都?！保?、富馬酸福莫特羅（“奧克斯都保”）和布地奈德-福莫特羅（“信必可都?！保┑?。

使用方法：①扭開并取下蓋子，使吸入器直立、保持吸口向上（因貯藥池位于裝置的上端）；②順時針旋轉旋柄直至不能轉動，再轉回原位后聽到1次聲響；③遠離吸入器吸口呼氣至殘氣位；④將吸口放入上下齒之間，雙唇包緊吸口，但不要用力咬吸口，用力深、長吸氣；⑤將吸入器移開，同時屏氣數(shù)秒，然后呼氣。

2）“準納器”

“準納器”將藥物密封在鋁箔制成的盤狀輸送帶的囊泡內(nèi)，通過內(nèi)部塑料轉盤輸送，扳動操作桿刺破囊泡后即可吸入?！皽始{器”所需要的吸氣流速較低，吸氣流速在30 L/min時，肺部藥物沉積量可達12% ~ 17%，適用于老人、兒童和肺功能差者使用，主要藥物有丙酸氟替卡松-沙美特羅（“舒利迭”）等。

使用方法：①一手握住外殼，另一手大拇指向外推動手柄直至聽到一聲輕響；②握住“準納器”、吸嘴對著自己，向外推動滑動桿，聽到“咔噠”聲表示已備好1個劑量的藥物供吸入（在劑量指示窗口有相應顯示，不要隨意撥動滑動桿以免造成藥物浪費）；③遠離吸口盡量呼氣（但不要將氣呼入“準納器”中以免藥物受潮），然后將吸嘴放入口中、閉緊雙唇，深、緩地吸入藥物；④移開準納器，繼續(xù)屏氣數(shù)秒后再緩慢恢復呼氣；⑤將手柄推回原位，聽到“咔噠”聲表示“準納器”已關閉，滑動桿自動復位。

應注意的是，將藥物吸入至下氣道的量在DPI和pMDI間可能有較明顯的差異，故在轉用吸入裝置時可能要對劑量作適當調(diào)整。水溶性藥物及含吸濕性賦形劑如乳糖等的干粉劑需避免潮濕，不可用濕布擦拭吸嘴。DPI的藥物微粒較小，部分患者會因吸入后無明顯氣道反應而誤認為裝置損害或無效、進而自行停藥。對此，醫(yī)師需提前告知患者，避免藥物浪費。

3）主動式DPI

針對使用DPI所必需的吸氣流速要求，國外近年又開發(fā)出新一代DPI——主動式DPI。該裝置對吸氣流速的要求低、劑量準確，同時藥物吸入比例高且恒定。主動式DPI目前主要有2種類型，一種為電動DPI（如Spiros）[14]，通過＜15 L/min的吸氣流速啟動電池驅(qū)動的馬達釋出恒量藥物。另一種為帶自充氣儲霧罐的DPI（如AirPac），通過裝有彈簧活塞的儲霧罐產(chǎn)生60 L/min的氣流將裝置內(nèi)的藥物吸入儲霧罐而形成穩(wěn)定的藥霧，藥霧微粒直徑平均為2.8 μm。由于儲霧罐經(jīng)過抗靜電處理，藥霧微粒在儲霧罐內(nèi)的半壽期長達1.5 min，對患者的吸藥協(xié)調(diào)性要求低、吸入肺部的藥量提高，是一種新型、理想的吸入裝置。

2.4 霧化器（nebulizer）

霧化器為所有吸入裝置中對患者配合要求最低的一種裝置，可以平靜呼吸吸藥，藥液不含刺激物。由于釋出的藥霧微粒較小、藥霧沉積時間長，藥物在肺內(nèi)的分布較均衡，適合＜5歲兒童、使用pMDI有困難、嚴重哮喘發(fā)作期或有嚴重肺功能損害的緩解期患者使用。

2.4.1 噴射式霧化器（小劑量霧化器）

以壓縮空氣或氧氣為動力，高速氣流通過噴嘴在其周圍產(chǎn)生負壓、使貯液罐中的藥液卷入高速氣流并被粉碎成大小不一的霧滴，霧滴微粒的直徑為2 ~ 4 μm，肺內(nèi)沉積率為10%。

使用方法：①用清潔的針筒或吸管將藥液注入霧化器中，再用清水沖洗針管或吸管后量取適量的稀釋液并同置于霧化器中，使總容量為2 ~ 4 ml；②蓋好霧化器、接上咬嘴或面罩；③用塑料管將霧化器接駁至壓縮氣泵、壓力循環(huán)通氣機或氧氣瓶；④開通動力裝置，氣流量一般以3.5 ~ 5 L/min為宜；⑤氣霧開始出現(xiàn)時把咬嘴放入口中或?qū)⒚嬲指采w面部，在安靜狀態(tài)下吸入潮氣流，期間作間歇深吸氣，呼氣前屏氣1 ~ 2 s以利藥物在肺部沉積；⑥必須在溶液完全霧化后才能停止吸藥，關上電源或閥門，清洗霧化設備；⑦用水漱口、洗臉。

霧化器的臨床應用受到一定限制，原因包括設備成本較貴、使用時操作復雜、易污染而導致交叉感染、需要高壓氣流作為動力和治療時間較長等。

2.4.2 超聲波霧化器

將電能轉換成超聲薄板的高頻振動，使藥液轉化成氣溶膠霧粒，但微粒粒徑較大、一般為3.7 ~ 10.5 μm，肺內(nèi)沉降率約10%。由于產(chǎn)生的氣溶膠的密度大、吸入后呼吸道內(nèi)氧分壓相對偏低，吸入時間＞20 min后會引起呼吸道濕化過度而致呼吸困難或支氣管痙攣，缺氧或低氧血癥患者不宜使用。此外，因高頻振動可能破壞糖皮質(zhì)激素的結構、影響療效[15]，現(xiàn)已很少用于哮喘治療。

3 吸入藥物治療的不良反應與防治

吸入藥物治療時的某些不良反應如與吸入糖皮質(zhì)激素相關的口咽部真菌感染、聲音嘶啞和吸藥時的咳嗽反射等可以通過改變吸入裝置而減輕；用pMDI吸藥者最好加用儲霧罐、特別是在需長期吸入較大劑量的糖皮質(zhì)激素時必須使用儲霧罐。不過，由于吸藥方式不同，使用DPI的上述不良反應發(fā)生率較低。最重要的是，無論使用何種吸入裝置，每次吸入糖皮質(zhì)激素后都要及時漱口，以清除口咽部沉積的藥物[16]。

哮喘的吸入藥物治療是一個長期過程。多項研究顯示，錯誤的吸藥方法與哮喘控制不佳和（或）反復加重相關[17]。因此，臨床醫(yī)師不僅要熟悉每種吸入藥物、而且也應熟悉各種吸入裝置和吸藥方法的特點，根據(jù)患者的年齡、病情、配合程度和經(jīng)濟條件制定個體化治療方案，選用合適的給藥裝置并指導其正確吸藥才能達到哮喘控制目標[18]。

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