■文 叢駱駱 等

北京市食品藥品監(jiān)督管理局

（接1月下）

為了防止藥品生產中不同品種、規(guī)格、批號之間發(fā)生混淆和差錯，更換品種、規(guī)格及批號前應徹底清理及檢查工作場所和生產設備。

清場分為大清場和小清場，更換生產品種或某一產品連續(xù)生產一定批次后應進行大清場，確保所有前一批次生產所用的物料、產品、文件、廢品等全部移出，設備房間按照清潔操作規(guī)程要求進行徹底清潔；同產品批間清場及生產完工當日的清場為小清，小清時應確保前一批次生產所用的物料、產品、文件、廢品等全部移出，設備廠房清除表面粉塵，確保目視清潔。應通過驗證確認可連續(xù)生產的最大批次數，并有適當方式進行記錄。（引自藥品GMP指南相關要求）

1.企業(yè)生產結束后應及時清場。

1.1 查看企業(yè)是否建立清場管理規(guī)程，規(guī)定清場方法，明確清場對象。是否明確小清場允許的連續(xù)生產最大批次數，查看相關的驗證文件。

1.2 清場操作是否及時記錄，有相關責任人檢查確認。

1.3 檢查現場清場是否徹底，有無遺留與下次生產無關的產品、物料、標志、容器具、文件、記錄等。

1.4 檢查有無清場合格允許生產的憑證（如清場合格證或清場日志），并有清場人員及檢查人簽名。

2.下次生產開始前應進行確認。

2.1 有無清場合格證明。

2.2 每個崗位每次生產前是否都進行檢查，檢查后填寫記錄是否齊全，并有檢查人簽名。

第一百九十五條 應當盡可能避免出現任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。一旦出現偏差，應當按照偏差處理操作規(guī)程執(zhí)行。

1.查看企業(yè)是否采取措施盡量避免出現上述偏差，包括操作人員的充分培訓、生產設施設備的確認和維護、生產環(huán)境的監(jiān)控、生產過程中物料和產品的管理、工藝過程控制和記錄等。

2.查看偏差清單或該品種質量回顧，了解企業(yè)是否出現偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的情況。

3.若出現偏差，比照偏差處理操作規(guī)程查看是否能按規(guī)定程序進行偏差調查、分析、及處理（如糾正預防措施）。

第一百九十六條 生產廠房應當僅限于經批準的人員出入。

1.企業(yè)是否有文件明確規(guī)定人員限制進入的要求及措施。

2.現場檢查限制進入的措施是否有效。

無菌藥品

應同時考慮是否滿足無菌制劑附錄第46條要求。

潔凈區(qū)內的人數應當嚴加控制，檢查和監(jiān)督應當盡可能在無菌生產的潔凈區(qū)外進行。

第二節(jié) 防止生產過程中的污染和交叉污染

第一百九十七條 生產過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：

（一）在分隔的區(qū)域內生產不同品種的藥品。

（二）采用階段性生產方式。

（三）設置必要的氣鎖間和排風；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應當有壓差控制。

（四）應當降低未經處理或未經充分處理的空氣再次進入生產區(qū)導致污染的風險。

（五）在易產生交叉污染的生產區(qū)內，操作人員應當穿戴該區(qū)域專用的防護服。

（六）采用經過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設備清潔；必要時，應當對與物料直接接觸的設備表面的殘留物進行檢測。

（七）采用密閉系統生產。

（八）干燥設備的進風應當有空氣過濾器，排風應當有防止空氣倒流裝置。

（九）生產和清潔過程中應當避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網時，應當有防止因篩網斷裂而造成污染的措施。

（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應當在規(guī)定時間內完成。

（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產品應當規(guī)定貯存期和貯存條件。

污染防護一般應依據生產工藝流程的設計，從建筑布局、建筑材料、空調系統、設備選型、材料等方面進行控制，在生產過程中應通過對生產管理系統的各個關鍵要素如人員操作、物料流轉儲存管理、廠房和設備清潔操作控制、生產環(huán)境監(jiān)控等方面進行控制，減少或避免污染、交叉污染、混淆和差錯的發(fā)生。

1.查看企業(yè)是否根據所生產產品的特性、生產工藝、生產組織方式（如生產設施設備專用或共用）等方面分析生產過程中可能導致污染或交叉污染的情形，并根據分析結果制定相應的防范措施。

2.查看企業(yè)是否針對已制定的防范措施建立具體的管理和操作規(guī)程，并進行必要的確認和驗證。

3.現場檢查企業(yè)是否按照所制定的規(guī)程要求采取措施，并考查措施的有效性。

無菌制劑

應同時考慮是否滿足無菌制劑附錄第46條、第48條、第51～57條、第70條第（四）款、第71條第（二）款、第72條第（一）款、第76～79條要求。

1.生產的每個階段（包括滅菌前的各階段）應當采取措施降低污染。

2.應當采取措施保證驗證不能對生產造成不良影響。

3.當無菌生產正在進行時，應當特別注意減少潔凈區(qū)內的各種活動。應當減少人員走動，避免劇烈活動散發(fā)過多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，環(huán)境的溫濕度應當保證操作人員的舒適性。

4.應當盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時，物料的質量標準中應當包括微生物限度、細菌內毒素或熱原檢查項目。

5.潔凈區(qū)內應當避免使用易脫落纖維的容器和物料；在無菌生產的過程中，不得使用此類容器和物料。

6.應當采取各種措施減少最終產品的微粒污染。

7.最終清洗后包裝材料、容器和設備的處理應當避免被再次污染。

8.應當盡可能縮短包裝材料、容器和設備的清洗、干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間。應當建立規(guī)定貯存條件下的間隔時間控制標準。

9.應當盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間。應當根據產品的特性及貯存條件建立相應的間隔時間控制標準。

10.應當有措施防止已滅菌產品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產過程中可剔除任何滲漏的產品或物品，任何與產品或物品相接觸的冷卻用介質（液體或氣體）應當經過滅菌或除菌處理。

11.除已密封的產品外，被滅菌物品應當用合適的材料適當包扎，所用材料及包扎方式應當有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時間內，被滅菌物品所有部位均與滅菌介質充分接觸。

12.干熱滅菌時，滅菌柜腔室內的空氣應當循環(huán)并保持正壓，阻止非無菌空氣進入。進入腔室的空氣應當經過高效過濾器過濾，高效過濾器應當經過完整性測試。

13.小瓶壓塞后應當盡快完成軋蓋，軋蓋前離開無菌操作區(qū)或房間的，應當采取適當措施防止產品受到污染。

14.無菌藥品包裝容器的密封性應當經過驗證，避免產品遭受污染，熔封的產品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）應當作100%的檢漏試驗，其它包裝容器的密封性應當根據操作規(guī)程進行抽樣檢查。

15.在抽真空狀態(tài)下密封的產品包裝容器，應當在預先確定的適當時間后，檢查其真空度。

16.應當逐一對無菌藥品的外部污染或其它缺陷進行檢查，如采用燈檢法，應當在符合要求的條件下進行檢查，燈檢人員連續(xù)燈檢時間不宜過長，應當定期檢查燈檢人員的視力，如果采用其它檢查方法，該方法應當經過驗證，定期檢查設備的性能并記錄。

原料藥

應同時考慮是否滿足“原料藥”附錄第30條、第33條要求。

1.病毒的去除或滅活。

1.1 應當按照經驗證的操作規(guī)程進行病毒去除和滅活。

1.2 應當采取必要的措施，防止病毒去除和滅活操作后可能的病毒污染。敞口操作區(qū)應當與其它操作區(qū)分開，并設獨立的空調凈化系統。

1.3 同一設備通常不得用于不同產品或同一產品不同階段的純化操作。如果使用同一設備，應當采取適當的清潔和消毒措施，防止病毒通過設備或環(huán)境由前次純化操作帶入后續(xù)純化操作。

2.污染的控制。

2.1 同一中間產品或原料藥的殘留物帶入后續(xù)數個批次中的，應當嚴格控制。帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染，也不得對原料藥的雜質分布產生不利影響。

2.2 生產操作應當能夠防止中間產品或原料藥被其它物料污染。

2.3 原料藥精制后的操作，應當特別注意防止污染。

生物制品

應同時考慮是否滿足“生物制品”附錄項下第45～51條要求。

1.向發(fā)酵罐或其它容器中加料或從中取樣時，應當檢查并確保管路連接正確，并在嚴格控制的條件下進行，確保不發(fā)生污染和差錯。

2.應當對產品的離心或混合操作采取隔離措施，防止操作過程中產生的懸浮微粒導致的活性微生物擴散。

3.培養(yǎng)基宜在線滅菌。向發(fā)酵罐或反應罐中通氣以及添加培養(yǎng)基、酸、堿、消泡劑等成分所使用的過濾器宜在線滅菌。

4.應當采用經過驗證的工藝進行病毒去除或滅活處理，操作過程中應當采取措施防止已處理的產品被再次污染。

5.使用二類以上病原體進行生產時，對產生的污物和可疑污染物品應當在原位消毒，完全滅活后方可移出工作區(qū)。

6.不同產品的純化應當分別使用專用的層析分離柱。不同批次之間，應當對層析分離柱進行清潔或滅菌。不得將同一層析分離柱用于生產的不同階段。應當明確規(guī)定層析分離柱的合格標準、清潔或滅菌方法及使用壽命。層析分離柱的保存和再生應當經過驗證。

7.對用于實驗取樣、檢測或日常監(jiān)測（如空氣采樣器）的用具和設備，應當制定嚴格的清潔和消毒操作規(guī)程，避免交叉污染。應當根據生產的風險程度對用具或設備進行評估，必要時做到專物專區(qū)專用。

中藥制劑

應同時考慮是否滿足“中藥制劑”附錄第29～32條的要求。

1.在生產過程中應當采取以下措施防止微生物污染。

1.1 處理后的中藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥。

1.2 應當使用流動的工藝用水洗滌揀選后的中藥材，用過的水不得用于洗滌其它藥材，不同的中藥材不得同時在同一容器中洗滌。

2.毒性中藥材和中藥飲片的操作應當有防止污染和交叉污染的措施。

3.中藥材洗滌、浸潤、提取用水的質量標準不得低于飲用水標準，無菌制劑的提取用水應當采用純化水。

4.中藥提取用溶劑需回收使用的，應當制定回收操作規(guī)程。回收后溶劑的再使用不得對產品造成交叉污染，不得對產品的質量和安全性有不利影響。

第一百九十八條 應當定期檢查防止污染和交叉污染的措施，并評估其適用性和有效性。

1.詢問企業(yè)有無定期檢查和評估的計劃、措施，如通過自檢、再確認/驗證、產品年度回顧等。

2.查看企業(yè)是否有定期檢查和評估記錄，分析評估內容是否全面，評估結果是否應用。

3.通過查看現場或查閱產品質量回顧及環(huán)境監(jiān)控等結果的趨勢分析數據，了解企業(yè)防止污染和交叉污染的措施是否有效。

第三節(jié) 生產操作

第一百九十九條 生產開始前應當進行檢查，確保設備和工作場所沒有上批遺留的產品、文件或與本批產品生產無關的物料，設備處于已清潔及待用狀態(tài)。檢查結果應當有記錄。

生產操作前，還應當核對物料或中間產品的名稱、代碼、批號和標識，確保生產所用物料或中間產品正確且符合要求。

結合藥品GMP規(guī)范第194條的檢查指導內容進行檢查。

1.現場檢查生產車間狀態(tài)，查看清場和清潔是否徹底，設備是否清潔，物料產品是否符合生產指令要求，狀態(tài)標識是否明確。

2.查看企業(yè)生產前現場檢查記錄，填寫記錄是否齊全，并有檢查人簽名。

無菌制劑

應同時考慮是否滿足“無菌制劑”附錄第49、59條要求。

1.無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級潔凈區(qū)內消毒劑和清潔劑配制的用水應當符合注射用水的質量標準。

2.無菌生產所用的包裝材料、容器、設備和任何其它物品都應當滅菌，并通過雙扉滅菌柜進入無菌生產區(qū)，或以其它方式進入無菌生產區(qū)，但應當避免引入污染。

生物制品

應同時考慮是否滿足“生物制品”附錄第34～44條要求。

1.生產和檢定用細胞需建立完善的細胞庫系統（原始細胞庫、主代細胞庫和工作細胞庫）。細胞庫系統的建立、維護和檢定應當符合《中華人民共和國藥典》的要求。

2.生產和檢定用菌毒種應當建立完善的種子批系統（原始種子批、主代種子批和工作種子批）。菌毒種種子批系統的建立、維護、保存和檢定應當符合《中華人民共和國藥典》的要求。

3.應當通過連續(xù)批次產品的一致性確認種子批、細胞庫的適用性。種子批和細胞庫建立、保存和使用的方式，應當能夠避免污染或變異的風險。

4.種子批或細胞庫和成品之間的傳代數目（倍增次數、傳代次數）應當與已批準注冊資料中的規(guī)定一致，不應隨生產規(guī)模變化而改變。

5.應當在適當受控環(huán)境下建立種子批和細胞庫，以保護種子批、細胞庫以及操作人員。在建立種子批和細胞庫的過程中，操作人員不得在同一區(qū)域同時處理不同活性或具有傳染性的物料（如病毒、細胞系或細胞株）。

6.在指定人員的監(jiān)督下，經批準的人員才能進行種子批和細胞庫操作。未經批準不得接觸種子批和細胞庫。

7.種子批與細胞庫的來源、制備、貯存及其穩(wěn)定性和復蘇情況應當有記錄。儲藏容器應當在適當溫度下保存，并有明確的標簽。冷藏庫的溫度應當有連續(xù)記錄，液氮貯存條件應當有適當的監(jiān)測。任何偏離貯存條件的情況及糾正措施都應記錄。庫存臺賬應當長期保存。

8.不同種子批或細胞庫的貯存方式應當能夠防止差錯、混淆或交叉污染。生產用種子批、細胞庫應當在規(guī)定的貯存條件下在不同地點分別保存，避免丟失。

9.在貯存期間，主代種子批和工作種子批儲存條件應當一致；主代細胞庫和工作細胞庫的儲存條件應當一致。一旦取出使用，不得再返回庫內貯存。

10.應當按照《中華人民共和國藥典》中的“生物制品分批規(guī)程”對生物制品分批并編制批號。

11.應當進行培養(yǎng)基適用性檢查試驗。培養(yǎng)基中不得添加未經批準的物質。

中藥制劑

應同時考慮是否滿足中藥制劑附錄第31、32條要求。

1.中藥材洗滌、浸潤、提取用水的質量標準不得低于飲用水標準，無菌制劑的提取用水應當采用純化水。

2.中藥提取用溶劑需回收使用的，應當制定回收操作規(guī)程。回收后溶劑的再使用不得對產品造成交叉污染，不得對產品的質量和安全性有不利影響。

第二百條 應當進行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄。

應結合藥品GMP規(guī)范第189條中的要求和檢查指導意見進行檢查。企業(yè)應根據生產工藝特點明確各工序必要的中間控制要求，明確必要的環(huán)境監(jiān)測頻率、監(jiān)測指標及限度要求，如：明確廠房溫濕度要求、壓差要求、塵埃粒子檢測、沉降菌浮游菌監(jiān)測等指標。

1.查看企業(yè)是否制定中間產品控制和環(huán)境監(jiān)測的標準及操作規(guī)程，對關鍵工序操作進行控制。

2.查看相關記錄文件，是否記錄中間控制及環(huán)境監(jiān)測結果。

（未完待續(xù)）