王英南 吳忱思 張瑞星

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurologic syndromes，PNS)是指在無轉(zhuǎn)移性、感染性或代謝性并發(fā)癥時某些惡性腫瘤在神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)，可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉接頭及肌肉等任何部位。PNS是臨床中少見的惡性腫瘤并發(fā)癥之一，主要見于小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌及胸腺瘤等[1]。然而，胃癌并發(fā)PNS的病例報道較少，現(xiàn)報告1例如下。

1 病例介紹

患者女性，56歲。因賁門癌術(shù)后3個月，精神差伴四肢無力5天，于2012年8月7日收入院。2012年4月23日外院診斷為賁門癌，并行賁門癌根治術(shù)，術(shù)后病理檢查結(jié)果示：胃(中-低)分化腺癌伴壞死，癌組織浸潤至胃壁漿膜層達(dá)周圍脂肪組織及食管黏膜下層，脈管內(nèi)未見癌栓，神經(jīng)未見累及，上下切緣(-)，胃小彎側(cè)淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移(9/22)，大彎側(cè)網(wǎng)膜組織內(nèi)未見癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后未行化療等治療。2012年5月28日于我院行上腹CT檢查示：肝內(nèi)多發(fā)占位，考慮轉(zhuǎn)移，肝門區(qū)軟組織結(jié)節(jié)影，淋巴結(jié)腫大，考慮患者胃癌復(fù)發(fā)合并肝轉(zhuǎn)移。2012年8月2日患者無明顯誘因出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，精神差，伴四肢無力，下肢癥狀重于上肢，并有肢體感覺異常，言語含糊不清，無吞咽困難、飲水嗆咳及視物模糊等，既往無其它慢性病史。入院查體：生命體征平穩(wěn)，意識模糊，構(gòu)音障礙，雙側(cè)瞳孔正大等圓，對光反射靈敏，皮膚黏膜無瘀點瘀斑，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心肺未見明顯異常，腹部正中可見一長約20 cm的手術(shù)瘢痕，腹軟，肝脾肋下未觸及，頸軟，無抵抗，雙側(cè)鼻唇溝對稱，四肢肌力0級，四肢腱反射減弱，雙側(cè)Babinski征(-)，腦膜刺激征(-)。頭顱CT示：顱內(nèi)多發(fā)低密度，考慮腔隙性梗塞。頭顱MRI示：顱內(nèi)多發(fā)腔隙性梗塞，部分軟化灶，未見占位征象。脊髓MRI示：未見脊髓壓迫征象。肝功能：ALT：60 U/L(0～40 U/L)；AST：48 U/L(0～40 U/L)；癌胚抗原(CEA)：10.45 ng/ml(0～5 ng/ml)；糖鏈抗原19-9：77.97 U/ml(0～27 U/ml)；血免疫球蛋白IgG：7.4 g/L(8～16 g/L)；補體C3：0.68 g/L(0.9～1.5 g/L)；補體C4：0.18 g/L(0.2～0.4 g/L)；血常規(guī)、大小便常規(guī)、凝血功能及自身免疫四項等檢驗未見異常。神經(jīng)內(nèi)科會診，擬診為“賁門癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移、神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征”。給予甲強龍40 mg靜脈滴注，1次/日，同時聯(lián)合應(yīng)用中藥抗腫瘤、胞磷膽堿鈉注射液及B組維生素營養(yǎng)神經(jīng)，治療3天后，患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有所改善，可對答，四肢肌力逐漸好轉(zhuǎn)，雙下肢近端及腹壁淺感覺恢復(fù)。2012年8月17日查體：神清語利，雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中，頸軟，無抵抗，四肢肌力Ⅲ級，淺感覺未見異常，Kernig征(-)，Babinski征(-)。復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能等未見異常。家屬要求出院，遂于2012年8月18日出院。電話隨訪至2012年12月，患者肌無力癥狀無明顯加重，后失訪。

2 討論

2.1 發(fā)病機制

PNS是臨床上少見的綜合征，發(fā)病率約占腫瘤患者的0.01%，主要的綜合征有：腦脊髓炎、邊緣性腦炎、亞急性小腦變性、Lambert-Eaton綜合征等[2]。PNS患者神經(jīng)系統(tǒng)異常通常在腫瘤發(fā)現(xiàn)之前出現(xiàn)，也可在腫瘤發(fā)現(xiàn)時或之后出現(xiàn)，且癥狀及體征復(fù)雜多樣，某些PNS還可在短時期內(nèi)導(dǎo)致患者死亡，因此需要對其進行及時的診斷和治療。

PNS目前發(fā)病機制尚不明確。自Posner等發(fā)現(xiàn)抗-Hu抗體與PNS相關(guān)以來，自身免疫機制在PNS發(fā)病過程中的作用越來越受到重視。腫瘤抗原刺激機體產(chǎn)生的抗體在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時也與神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)某些抗原發(fā)生交叉免疫，從而對神經(jīng)組織造成損害[3]。典型的如Lambert-Eaton綜合征，它是由抗體針對突觸前神經(jīng)肌肉接頭處的電壓門控式鈣離子通道發(fā)生反應(yīng)所致，從而產(chǎn)生肌無力、腱反射減弱及自主神經(jīng)功能障礙等臨床表現(xiàn)[4]。此外，腫瘤分泌神經(jīng)毒素、腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)競爭基礎(chǔ)底物、內(nèi)分泌因素等也參與PNS發(fā)病過程。

2.2 診斷

PNS的診斷主要依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)及相關(guān)輔助檢查。近年來，研究發(fā)現(xiàn)PNS患者血清或腦脊液中某些特異性抗體也可作為腫瘤相關(guān)疾病的診斷標(biāo)志[5]。2004年Graus等對PNS諸多因素的回顧性研究，提出了相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn),PNS診斷標(biāo)準(zhǔn)：①具有典型的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床癥狀，并且在癥狀出現(xiàn)后5年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤；②非典型的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床癥狀，但只給予腫瘤治療后癥狀減輕或有明顯的改善，首先要排除癥狀自發(fā)性緩解的情況；③非典型神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床癥狀，但抗神經(jīng)元抗體(特征性或非特征性)陽性，并且在癥狀出現(xiàn)后5年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤；④典型或非典型神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床癥狀，具有特征性的抗神經(jīng)元抗體(抗-Hu、Yo、CV2、Ri、Ma2或amphiphysin)，但未發(fā)現(xiàn)腫瘤。PNS疑似標(biāo)準(zhǔn)：①具有典型的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床癥狀，未發(fā)現(xiàn)抗神經(jīng)元抗體及腫瘤，但為易患腫瘤的高危人群；②典型或非典型神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床癥狀，具有部分特征性的抗神經(jīng)元抗體，但未發(fā)現(xiàn)腫瘤；③典型或非典型神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床癥狀，沒有抗神經(jīng)元抗體，并且在癥狀出現(xiàn)后2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤[6]。本例患者為中老年女性，以精神差伴四肢無力就診，下肢癥狀重于上肢，肌力減退，腱反射減弱，并有意識模糊、構(gòu)音障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，病程進展快，頭顱CT及MRI檢查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶，肌電圖及脊髓MRI等可排除腫瘤的脊髓壓迫、轉(zhuǎn)移或其他病因?qū)е碌纳窠?jīng)損害。同時上腹CT發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)多發(fā)占位，血CEA及CA19-9異常增高，提示胃癌復(fù)發(fā)并出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。因此，根據(jù)該患者典型的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床表現(xiàn)，并同期發(fā)現(xiàn)胃癌復(fù)發(fā)，PNS可基本確診。但是由于條件限制，未能對患者血清或腦脊液中抗-Hu、抗-Yo、抗-VGCC等相關(guān)特征性抗體進行檢測。

2.3 治療

目前針對PNS尚無特異性的治療手段，其治療主要包括兩方面：①積極尋找原發(fā)癌灶，通過放化療、手術(shù)等治療原發(fā)癌腫，以清除相應(yīng)抗原的產(chǎn)生；②針對PNS的免疫治療，如靜注免疫球蛋白、血漿置換、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等方法[7]。雖然由于PNS較低的發(fā)病率使得免疫治療的效果難以評估，但免疫治療仍然在PNS治療中占據(jù)著重要地位。2010年P(guān)elosof等通過對大量臨床資料的研究分析，總結(jié)出了針對PNS不同綜合征的治療方法，例如Lambert-Eaton綜合征，方案為3、4-二胺基吡啶最大量80 mg/d口服，胍(橫紋肌興奮藥)575 mg/d聯(lián)合吡啶斯的明240～360 mg/d口服，潑尼松龍60～100 mg隔天口服，硫唑嘌呤2.5 mg/(kg·d)口服，靜脈注射免疫球蛋白400～1000 mg/d至總量為2～3 g及血漿置換等[8]。本病例中患者使用甲強龍等治療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有所改善，也支持了上述報道。

綜上所述，若臨床實踐中患者出現(xiàn)不能解釋的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征，且一般狀況迅速惡化，尤其影像學(xué)上無相應(yīng)病灶，應(yīng)高度警惕PNS，需進行全面檢查，若有條件可行血液或腦脊液特異性的抗神經(jīng)元抗體檢測，以減少誤診及漏診率，更為重要的是爭取早期診斷、及時治療。

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