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口服結(jié)腸靶向釋藥系統(tǒng)的制備及應(yīng)用

2014-04-04 22:56
實用藥物與臨床 2014年2期
關(guān)鍵詞:釋藥偶氮小腸

師 丹

0 引言

由于胃腸道的復(fù)雜性和差異多樣性,口服途徑給藥最為重要的問題是控制藥物釋放和吸收[1]。結(jié)腸靶向局部釋放藥物是治療各種腸道疾病的有效治療方法,如潰瘍性結(jié)腸炎、局限性腸炎、阿米巴病、腸易激綜合征、慢性胰腺炎、結(jié)腸癌以及結(jié)腸局部的病理生理改變等,同時,該系統(tǒng)在蛋白和多肽藥物全身給藥也有較好的應(yīng)用前景[2]。結(jié)腸靶向釋藥系統(tǒng)(Colon specific drug delivery system,CDDS)能夠使藥物在結(jié)腸定位釋放,從而避免藥物,特別是蛋白多肽類藥物在胃部和小腸部位被降解。結(jié)腸部位具有有以下特點[3]:降解酶的活性較低,種類較少,電解質(zhì)活性較小腸、十二指腸和空腸等部位低,保護(hù)藥物電離和降解,這些特點使藥物在回腸和結(jié)腸部分充分吸收而提高了全身給藥的藥物生物利用度。此外,藥物在結(jié)腸部位有較長的滯留時間,可大大提高藥物的吸收[4-5]。本文對制備結(jié)腸靶向藥物給藥系統(tǒng)需要考慮的生理因素、制備類型及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 影響結(jié)腸靶向給藥的生理和劑型因素

水在結(jié)腸部位被大量吸收,由于結(jié)腸內(nèi)容物黏度較大,且混合不均勻,不易使藥物透過結(jié)腸粘膜充分吸收。在人類結(jié)腸部位,有超過400種常居菌叢,每克結(jié)腸內(nèi)容物有多達(dá)1 010個細(xì)菌群落,通過這些常居菌叢分泌產(chǎn)物,藥物可進(jìn)行氧化還原和酶解等反應(yīng)而代謝或轉(zhuǎn)化過程[6-7]。

口腔和直腸是結(jié)腸靶向給藥最常用的兩種給藥途徑。通過口服給藥患者依從性好。直腸給藥為靶向結(jié)腸給藥最為直接的給藥途徑,但通過此途徑藥物很難達(dá)到結(jié)腸的遠(yuǎn)端部位,此外,患者的依從性也不如口服給藥。直腸內(nèi)給藥的劑型有溶液劑、混懸劑、泡沫劑和栓劑等,可作為全身和局部大腸給藥。例如,類固醇類藥物—氫化可的松和潑尼松龍直腸給藥用于治療潰瘍性結(jié)腸炎,雖然在大腸吸收,但主要目的是局部治療[8]。在結(jié)腸部位藥物濃度主要取決于處方、藥物在結(jié)腸的潤濕性和鋪展性以及滯留時間。泡沫劑和栓劑有較長的滯留時間,而灌腸溶液劑則有較好的潤濕性和鋪展性[9]。

藥物的理化性質(zhì)因素和劑型因素是影響藥物釋放和吸收的主要因素。從藥物吸收的角度分析,在胃部或小腸吸收不好的藥物可通過結(jié)腸給藥,如多肽藥物等。從臨床應(yīng)用角度分析,治療炎性腸炎、腹瀉或結(jié)腸癌的藥物,靶向結(jié)腸給藥較為理想[9]。此外,給藥系統(tǒng)或劑型因素對結(jié)腸靶向給藥有較大的影響。給藥系統(tǒng)或載體的選擇由藥物的理化性質(zhì)和治療部位決定,包括藥物的溶解性質(zhì)、分子量、穩(wěn)定性、藥物的滲透系數(shù)、滲透促進(jìn)劑的使用等。應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥物分子結(jié)構(gòu)、基團(tuán)選擇藥物輔料的種類。例如,藥物分子中含有苯胺基團(tuán)或硝基,可以通過偶氮鍵與含有苯環(huán)結(jié)構(gòu)的分子連接。骨架結(jié)構(gòu)材料、凝膠結(jié)構(gòu)材料或包衣材料都能影響藥物的釋放行為和藥效[10]。

2 常用結(jié)腸靶向釋藥技術(shù)應(yīng)用

2.1 pH 敏感型結(jié)腸靶向釋藥系統(tǒng) 此類釋藥系統(tǒng)是由對pH 敏感的聚合物制備而成。在胃中禁食條件下,pH值約為1~2,進(jìn)食后pH值上升[11]。小腸近端pH值約為6.5,遠(yuǎn)端pH值約為7.5。從回腸到結(jié)腸,pH值又顯著下降,在盲腸pH值約為6.4,而在健康人中升結(jié)腸pH值約可降至5.7,橫結(jié)腸和降結(jié)腸pH值均為6.4[15]??诜o藥后,藥物在消化道經(jīng)歷上述的pH變化環(huán)境,利用pH值的差異選擇不同pH敏感聚合物,可以制備pH結(jié)腸靶向釋藥系統(tǒng)。pH敏感聚合物通常在低pH條件下不溶解,當(dāng)pH值增加時,其溶解性急劇增加而將藥物釋放。如利用上述原理將臨床常用的抗血小板藥物阿司匹林制備成腸溶片,降低了胃腸道刺激性,避免了消化系統(tǒng)的藥物不良反應(yīng)[12]。盡管pH敏感聚合物可以控制在胃部和小腸近端藥物釋放,但其在小腸的遠(yuǎn)端開始釋放藥物,藥物釋放結(jié)腸靶向較差[13]。此外,回腸、盲腸和升結(jié)腸連接部位的pH值變化都使得結(jié)腸釋放藥物靶向變差,對單一靠pH聚合物包衣控制藥物釋放給藥系統(tǒng)的影響尤其明顯。

2.2 時間控制型結(jié)腸靶向釋藥系統(tǒng) 時間控制型釋藥系統(tǒng)是有較好開發(fā)前景的一類結(jié)腸靶向釋藥系統(tǒng)。通常此類給藥系統(tǒng)設(shè)計的給藥后延遲釋藥時間為5~6 h,其影響因素主要包括:胃腸道排空時間個體間差異明顯,同時受進(jìn)食方式和進(jìn)食量的影響較大;胃腸道運(yùn)動,特別是胃蠕動和收縮導(dǎo)致藥物在胃腸道的滯留時間變化較大;疾病條件下,如腸炎、腫瘤或腹瀉等導(dǎo)致藥物在結(jié)腸的不同部位滯留時間減少。由于胃腸道排空時間變異較大,因此很難預(yù)測時間控制型釋藥系統(tǒng)到達(dá)結(jié)腸的時間,可能導(dǎo)致藥物在結(jié)腸部位的藥物釋放度較低。因此,對于結(jié)腸部位相關(guān)的疾病,時間控制型系統(tǒng)并非理想的結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)。國外學(xué)者考察不同粘度的HPMC對藥物延遲釋放的影響,試驗結(jié)果表明,藥物在結(jié)腸有較好的釋放速率,而在胃部和小腸部位較少釋放藥物,從而達(dá)到結(jié)腸靶向作用[14]。

2.3 時間控制—pH控制結(jié)合型 將pH敏感型和時間控制型給藥系統(tǒng)合理地結(jié)合在一起,可提高結(jié)腸釋藥的靶向性和效率。由于藥物或藥物制劑在小腸的滯留時間變異性較小(通常為2~4 h),因此,預(yù)測小腸中藥物釋放率比胃中更為準(zhǔn)確、有效。在胃部利用其較低的pH 值控制藥物釋放,在小腸中藥物在預(yù)定時間點釋放,能更好地減少在胃腸道中釋藥的差異[15-16]。時間控制型—腸溶包衣劑型就是二者的結(jié)合。其有3種組分組成,含有藥物核芯小片,水溶脹材料包衣層為時間控制型,腸溶控制層為pH敏感型控制系統(tǒng)。由于腸溶衣層存在,給藥系統(tǒng)在胃中不釋放藥物。胃排空后,腸溶衣快速降解,腸液開始慢慢地溶蝕水溶脹材料衣層,經(jīng)歷一段時間到達(dá)小腸后,水溶脹材料衣層溶蝕后,藥物核在結(jié)腸部位開始快速釋放藥物。國外學(xué)者采用噴霧干燥技術(shù)制備殼聚糖和HPMC的5氨基水楊酸包衣型結(jié)腸定位釋放系統(tǒng),實現(xiàn)時間控制—pH控制結(jié)合型的雙重控制藥物釋放[17-18]。

2.4 微生物控制型 結(jié)腸內(nèi)微生物在1 011~1 012 CFU/mL(菌落形成單位),主要包括厭氧菌,如擬桿菌屬、雙歧桿菌、真細(xì)菌、梭狀芽胞桿菌、腸球菌、腸桿菌、瘤胃球菌屬等,產(chǎn)生了多種酶,如葡萄糖醛酸、木糖苷酶、阿拉伯糖苷酶、半乳糖苷酶、硝基還原酶、偶氮還原酶、脫氨酶、脫羥基酶等。這些微生物為小腸內(nèi)沒有完全降解的底物的繼續(xù)發(fā)酵提供了充足的催化酶和能量,包括二糖、三糖和多糖等。由于在結(jié)腸中有很多特異性生物降解酶,因此,與其他結(jié)腸靶向技術(shù)相比,用生物可降解聚合物材料制備的釋藥系統(tǒng)顯示了更好的結(jié)腸靶向性。這些聚合物材料保護(hù)藥物免受胃液和小腸液的酶降解,從而將藥物更多地釋放到結(jié)腸中[19]。到達(dá)結(jié)腸后,聚合物材料降解為小片段或聚合物骨架或完全降解,分子量減小、機(jī)械強(qiáng)度變小而釋藥。利用微生物達(dá)到靶向結(jié)腸技術(shù)常有以下3種類型。

2.4.1 前體藥物 前體藥物是無藥理活性的某類活性藥物母核的衍生物,在體內(nèi)經(jīng)過自發(fā)或生物酶催化后轉(zhuǎn)化為藥理活性藥物[20-21]。結(jié)腸靶向釋藥的前藥,需要在上消化道中以最小程度被水解,而在結(jié)腸中被特定的酶類水解轉(zhuǎn)化為具有藥理活性。含有偶氮基團(tuán)的化合物經(jīng)過結(jié)腸腸道菌群生物代謝,是目前結(jié)腸靶向研究的熱點。此外,還有一些可在結(jié)腸中被微生物生物轉(zhuǎn)化的基團(tuán),如氨基酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖、短鏈纖維素等,也被設(shè)計成前體藥物的結(jié)構(gòu)基團(tuán)。國外學(xué)者制備的5-氟尿嘧啶前體藥物釋放系統(tǒng),在結(jié)腸定位酶催化為具有抗腫瘤藥理活性產(chǎn)物[22]。

2.4.2 偶氮聚合物材料 大量研究報道,含有偶氮基團(tuán)的化合物常在聚合物和前體實體藥物中使用[23-25]。多種偶氮聚合物常作為包衣材料而達(dá)到結(jié)腸靶向釋藥的目的,常利用大腸中的偶氮還原酶催化降解反應(yīng)[26]。ZHANG等[27]以殼聚糖為材料,利用NaCs與殼聚糖電荷不同,制備NaCs—殼聚糖的酶觸發(fā)型給藥自乳化微囊,體外試驗表明,其在4 h內(nèi)釋放80%的藥物,具有良好的結(jié)腸靶向性和釋藥特異性。

2.4.3 多糖 近年來,多糖聚合物因其資源豐富、價格便宜、結(jié)構(gòu)多樣,吸引了更多的研究。此類聚合物的特點是化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方便,高度穩(wěn)定,安全性好,無毒或低毒,具有親水性、可形成膠體[28]。從植物中提取的多糖(如瓜兒膠、菊糖)、動物來源的多糖(殼聚糖、硫酸軟骨素)、海藻酸鹽等,以及微生物產(chǎn)生的有機(jī)物(如右旋糖酐等)都可應(yīng)用于結(jié)腸靶向給藥載體。這些多糖可被結(jié)腸中的菌群轉(zhuǎn)化為單糖,因此安全性高[29],結(jié)腸靶向材料多糖通常用作骨架材料和包衣材料[30-31]。

與常規(guī)給藥方式相比,臨床結(jié)腸靶向給藥有獨特的優(yōu)點。如慢性結(jié)腸炎(潰瘍性結(jié)腸炎)、局限性腸炎等疾病通常使用類固醇類藥物合用其他抗炎藥物治療[32]??诜蜢o脈給予地塞米松、甲潑尼松等類固醇類藥物容易產(chǎn)生系統(tǒng)性的不良反應(yīng),如免疫抑制、Cushinoid 綜合征以及骨破壞等。將此類藥物靶向結(jié)腸給藥,在常用治療劑量時極少發(fā)生不良反應(yīng),在高劑量時不良反應(yīng)發(fā)生率也大大降低。上市的結(jié)腸靶向制劑有甲硝唑結(jié)腸定位釋藥放片(膠囊)、替硝唑結(jié)腸定位釋藥放片(膠囊)等,但品種不多,預(yù)計隨著制劑技術(shù)和高分子材料的發(fā)展,有望開發(fā)更多的結(jié)腸靶向制劑。

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