楊　柳　綜述　謝紅浪　審校

過去數(shù)十年中，對(duì)于補(bǔ)體與腎臟疾病之間的關(guān)系，人們的認(rèn)知僅局限于腎臟疾病活動(dòng)期補(bǔ)體水平下降伴腎內(nèi)補(bǔ)體成分沉積。近十年，補(bǔ)體在各類腎臟疾病中的作用被逐漸揭曉，針對(duì)補(bǔ)體活化各環(huán)節(jié)產(chǎn)生的抗補(bǔ)體藥物也相繼出現(xiàn)。有補(bǔ)體參與的腎臟疾病統(tǒng)稱為補(bǔ)體相關(guān)性腎病，本文就補(bǔ)體在腎臟疾病中的作用及靶向抗補(bǔ)體治療腎臟疾病的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)述。

補(bǔ)體系統(tǒng)

補(bǔ)體是存在于人和脊椎動(dòng)物血清與組織液中一組經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)。補(bǔ)體是非特異性免疫的系統(tǒng)的主要成分之一，亦參與獲得性免疫的初始階段，由固有成分、調(diào)節(jié)成分和補(bǔ)體受體組成。補(bǔ)體激活途徑有三種：抗原抗體復(fù)合物結(jié)合C1q啟動(dòng)激活經(jīng)典途徑；甘露糖集合凝集素(MBL)直接結(jié)合細(xì)菌啟動(dòng)激活MBL途徑；由病原微生物等提供接觸表面、從C3開始激活旁路途徑。固有成分中參與經(jīng)典激活途徑的有C1、C2、C4；參與 MBL途徑的有MBL和絲氨酸蛋白酶；參與旁路途經(jīng)的有P、D、B因子等；C3、C5～C9為三種途徑所共有。調(diào)節(jié)成分包括C1抑制物、I因子、H因子、C4結(jié)合蛋白等。補(bǔ)體受體主要有CR1～5、C2aR、C3aR和C4aR。補(bǔ)體被激活后其片段與細(xì)胞受體相結(jié)合，通過信號(hào)傳導(dǎo)激活細(xì)胞[1]。

生理情況下，大多數(shù)血清補(bǔ)體成分以酶前體形式存在，補(bǔ)體激活過程是一系列放大連鎖反應(yīng)。C3是裂解補(bǔ)體活化的中心事件，三條途徑均借此繼續(xù)補(bǔ)體活化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生一系列具有生物學(xué)效應(yīng)的補(bǔ)體蛋白片段和終末產(chǎn)物—— 膜攻擊復(fù)合體(MAC)，直接介導(dǎo)細(xì)胞溶解破壞[2]。此外，補(bǔ)體活化產(chǎn)物C3b與靶細(xì)胞共價(jià)結(jié)合發(fā)揮調(diào)理、吞噬作用，抑制免疫復(fù)合物(IC)形成并促進(jìn)單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)清除IC；C1q介導(dǎo)吞噬凋亡細(xì)胞；C3a、C5a化學(xué)趨化炎細(xì)胞聚集并釋放血管活性物質(zhì)，導(dǎo)致血管通透性增加、炎細(xì)胞浸潤(rùn)[2]；C3a、C3b降低抗原特異性淋巴細(xì)胞刺激閾值引起T細(xì)胞增殖；MAC刺激腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥因子和致纖維化因子。補(bǔ)體激活屬宿主的免疫防御反應(yīng)，但異常活化可造成組織器官損傷。

補(bǔ)體相關(guān)性腎病

腎臟是肝外合成補(bǔ)體的主要場(chǎng)所，腎固有細(xì)胞局部幾乎可產(chǎn)生全部補(bǔ)體成分，且炎癥期間產(chǎn)生補(bǔ)體能力明顯增強(qiáng)[3]。補(bǔ)體相關(guān)性腎病的發(fā)生、發(fā)展主要與補(bǔ)體過度活化或調(diào)節(jié)異常有關(guān)，移植腎缺血再灌注(I/R)損傷亦有補(bǔ)體成分參與。

補(bǔ)體過度活化研究發(fā)現(xiàn)抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎(AAV)、狼瘡性腎炎(LN)、糖尿病腎病、膜性腎病等腎臟疾病中均存在補(bǔ)體系統(tǒng)的參與。

AAV由于AAV具有寡免疫復(fù)合物沉積的特性，人們?cè)J(rèn)為補(bǔ)體系統(tǒng)不參與其發(fā)生發(fā)展。但最新研究證實(shí)AAV患者活動(dòng)期血漿C3a、C5a、Bb等補(bǔ)體成分的水平明顯高于緩解期[4]，且Bb水平與血沉、腎小球新月體比例及伯明翰血管炎活動(dòng)性評(píng)分顯著相關(guān)，表明AAV患者存在補(bǔ)體系統(tǒng)替代途徑的活化[4]。

LN補(bǔ)體系統(tǒng)與LN關(guān)系復(fù)雜，增殖型LN伴多種免疫球蛋白及補(bǔ)體沉積。內(nèi)皮下補(bǔ)體活化導(dǎo)致炎細(xì)胞浸潤(rùn)、炎癥反應(yīng)及腎小球結(jié)構(gòu)破壞，循環(huán)免疫細(xì)胞與過敏毒素接觸。C1q、C1r、C1s、C2及C4等經(jīng)典途徑補(bǔ)體成分缺失預(yù)示可能發(fā)生LN，其中C1q缺失引起凋亡細(xì)胞吞噬清除受損、免疫耐受異常，自身免疫反應(yīng)加重。近1/3的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內(nèi)抗C1q抗體陽(yáng)性，與LN的發(fā)生相關(guān)，敏感度及特異度均>90％[5]。早期經(jīng)典途徑補(bǔ)體成分對(duì)LN具有保護(hù)性作用，但C5代謝產(chǎn)物可能直接損傷腎小球。LN患者疾病活動(dòng)期經(jīng)尿液排出C5a和MAC[6]，用阻斷C5裂解的單克隆抗體處理LN大鼠后，腎小球炎癥顯著減輕、生存期延長(zhǎng)[7]。LN患者腎組織內(nèi)MBL沉積陽(yáng)性者尿蛋白更多[8]，提示MBL途徑參與LN腎損傷。

膜性腎病完好的基膜可避免補(bǔ)體代謝產(chǎn)物與循環(huán)炎細(xì)胞接觸、發(fā)生細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷?？沽字窤2受體抗體與補(bǔ)體成分沉積于基膜上皮側(cè)引發(fā)特發(fā)性膜性腎病[9]。當(dāng)補(bǔ)體活化終末產(chǎn)物MAC插入足細(xì)胞膜，后者通過改變自身結(jié)構(gòu)將MAC排入尿液后結(jié)構(gòu)復(fù)原，期間激活蛋白酶、氧自由基及細(xì)胞因子，雙層磷脂結(jié)構(gòu)的機(jī)械性改變和上述活性物質(zhì)可造成足細(xì)胞凋亡、產(chǎn)生蛋白尿，此過程受補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)調(diào)控[10]。動(dòng)物模型中，在不影響抗體沉積的情況下抑制MAC形成可避免足細(xì)胞損傷和蛋白尿產(chǎn)生[11]，可見補(bǔ)體可導(dǎo)致足細(xì)胞損傷[10]。

糖尿病腎病補(bǔ)體活化片段C3a、C5a及終末產(chǎn)物MAC具有致炎作用，參與組織損傷。糖尿病患者體內(nèi)糖基化作用增強(qiáng)，血清糖基化蛋白可激活補(bǔ)體，糖尿病腎病患者腎組織中MAC沉積增多，表明存在補(bǔ)體過度活化[12]。Fortpied等[13]研究表明果糖賴氨酸、甘露糖能夠與血清MBL競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，MBL與果糖賴氨酸結(jié)合后激活補(bǔ)體系統(tǒng)，而敲除MBL的糖尿病腎病模型小鼠腎組織損傷減輕，提示MBL途徑參與糖尿病腎病的發(fā)展。

補(bǔ)體調(diào)節(jié)異常非典型溶血性尿毒癥綜合征(aHUS)和C3腎病以補(bǔ)體調(diào)節(jié)異常為發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

aHUSaHUS是由于補(bǔ)體替代途徑調(diào)節(jié)異常引起的微血管病性溶血性貧血、急性腎損傷和血小板減少。先天或獲得性抑制蛋白H因子、Ⅰ因子缺乏或編碼C3及B因子基因突變，產(chǎn)生病理性C3轉(zhuǎn)化酶，該C3轉(zhuǎn)化酶功能過強(qiáng)導(dǎo)致內(nèi)皮受損、腎內(nèi)微血栓形成[14]。aHUS患者最常見的基因?qū)W異常為H因子基因突變，通過結(jié)構(gòu)改變影響H因子與細(xì)胞表面結(jié)合，使H因子調(diào)節(jié)補(bǔ)體的功能喪失。內(nèi)皮細(xì)胞表面補(bǔ)體活化增強(qiáng)，為形成血小板微血栓創(chuàng)造條件，導(dǎo)致微血栓形成[14]。

C3腎病根據(jù)電子致密物沉積部位膜增生性腎小球腎炎(MPGN)分為三型：Ⅰ型以內(nèi)皮下沉積為主，Ⅲ型以上皮側(cè)沉積為主，Ⅱ型又稱致密物沉積病，表現(xiàn)為致密物在基膜內(nèi)沉積[15]。三種MPGN光鏡表現(xiàn)相似，均可有補(bǔ)體C3沉積，Ⅰ型和Ⅲ型由抗體激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑引發(fā)，受免疫球蛋白調(diào)節(jié)。自身免疫病、感染、慢性肝病、新生物等形成的異常蛋白作為抗原誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生[16]。單克隆抗體或IC沉積于腎小球，通過C1q代謝產(chǎn)物化學(xué)趨化白細(xì)胞和MAC介導(dǎo)細(xì)胞損傷，白細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和蛋白酶刺激細(xì)胞增殖和基質(zhì)增生[16]。

C3腎病為免疫熒光僅C3陽(yáng)性、不伴免疫球蛋白沉積的腎小球腎炎，可分為C3腎小球腎炎和致密物沉積病(DDD)，前者中亦包括僅由補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)失調(diào)、不伴抗體沉積且無(wú)經(jīng)典補(bǔ)體途徑活化的MPGN Ⅰ型和Ⅲ型。補(bǔ)體調(diào)節(jié)異常所致的MPGN Ⅲ型與上皮側(cè)及內(nèi)皮下致密物沉積有關(guān)[15]。DDD為補(bǔ)體替代途徑調(diào)節(jié)異常所致，其組織學(xué)改變存在異質(zhì)性，僅25％的腎活檢標(biāo)本存在經(jīng)典膜增生性改變。80％的患者可檢出C3腎炎因子，結(jié)合C3bBb并使其耐受H因子的調(diào)節(jié)。DDD患者亦存在H因子基因突變引起的H因子缺陷。此外，基因突變導(dǎo)致不受H因子調(diào)節(jié)的C3轉(zhuǎn)化酶形成，造成替代途徑過度活化，C3水平下降[17]。能夠激活C5轉(zhuǎn)化酶的腎炎因子通過持續(xù)刺激C5代謝可導(dǎo)致補(bǔ)體活化失調(diào)、產(chǎn)生大量MAC造成腎小球損傷，與低補(bǔ)體血癥和上皮側(cè)沉積物密切相關(guān)[18]。

補(bǔ)體與移植腎損傷補(bǔ)體系統(tǒng)在移植器官的非免疫學(xué)及免疫學(xué)損傷中均起到重要作用。

I/R損傷移植腎不可避免受到I/R損傷。供體死亡、器官摘除及冷缺血導(dǎo)致氧自由基產(chǎn)生，再灌注過程中細(xì)胞膜、脂質(zhì)、蛋白及DNA等受損，影響移植腎功能。I/R損傷以細(xì)胞死亡、內(nèi)皮細(xì)胞通透性增強(qiáng)、基因轉(zhuǎn)錄改變?yōu)樘攸c(diǎn)[19]。I/R可導(dǎo)致替代途徑過度活化。細(xì)胞膜表面出現(xiàn)新表型直接刺激C3代謝[19]。移植術(shù)后供腎C3的表達(dá)量與移植物存活時(shí)間縮短有關(guān)，細(xì)胞毒性反應(yīng)與細(xì)胞死亡產(chǎn)物可能產(chǎn)生針對(duì)細(xì)胞膜新表型的抗體激活經(jīng)典途徑，直接抑制C3能夠減輕細(xì)胞損傷。MBL沉積于I/R模型小鼠腎小管上皮細(xì)胞，MBL基因敲除鼠I/R損傷明顯改善，降低血清MBL濃度可減輕腎小管損傷、中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞聚集，減少趨化因子釋放，從而保護(hù)腎功能，改善移植腎遠(yuǎn)期預(yù)后[20]，MBL途徑亦具有重要作用。

受體介導(dǎo)排斥反應(yīng)經(jīng)典補(bǔ)體激活途徑在受體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。供體特異性抗體沉積于移植腎內(nèi)刺激C1q代謝，管周C4d染色陽(yáng)性已成受體介導(dǎo)排斥反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，C4d沉積情況有助于判斷預(yù)后[21]。

細(xì)胞介導(dǎo)排斥反應(yīng)目前對(duì)補(bǔ)體在細(xì)胞介導(dǎo)排斥反應(yīng)中的作用知之甚少。補(bǔ)體的三條通路均產(chǎn)生C3a和C5a，兩者結(jié)合于抗原提呈細(xì)胞和T細(xì)胞，刺激T細(xì)胞增殖活化。研究發(fā)現(xiàn)C5a受體缺陷限制受體T細(xì)胞對(duì)同種抗原的適應(yīng)性反應(yīng)[22]。動(dòng)物模型顯示在缺乏經(jīng)典途徑或MBL途徑活化的情況下亦可出現(xiàn)細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，提示替代途徑可能在其中發(fā)揮重要作用[23]。

拮抗補(bǔ)體的靶向性治療

近十年，人們嘗試通過調(diào)節(jié)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)減輕補(bǔ)體介導(dǎo)的組織損傷，與腎臟病相關(guān)的抗補(bǔ)體治療聚焦于抗C5單克隆抗體、C5受體拮抗劑、C1抑制劑和補(bǔ)體受體1等針對(duì)補(bǔ)體不同環(huán)節(jié)的藥物。

抗C5單克隆抗體依庫(kù)珠單抗是重組人抗C5單克隆抗體，來源于鼠骨髓瘤細(xì)胞，分子量148 KD，由2條含448個(gè)氨基酸的重鏈及2條含214個(gè)氨基酸的輕鏈組成。依庫(kù)珠單抗結(jié)合于補(bǔ)體C5，影響C5轉(zhuǎn)化酶裂解，抑制C5a及MAC形成，防止細(xì)胞溶解，于2008年被FDA/ECMP批準(zhǔn)用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)，2011年批準(zhǔn)用于aHUS。臨床研究表明依庫(kù)珠單抗能夠有效穩(wěn)定血小板、改善腎功能[24]。移植術(shù)前以依庫(kù)珠單抗預(yù)處理可有效降低aHUS復(fù)發(fā)率[25]。Bomback等[26]證實(shí)依庫(kù)珠單抗能有效治療補(bǔ)體替代途徑異常導(dǎo)致的C3腎小球腎炎。C3腎小球腎炎以依庫(kù)珠單抗治療1年后患者腎功能不同程度改善，尿蛋白減少，腎小球炎癥減輕、致密物沉積減少[27]。盡管依庫(kù)珠單抗能夠有效抑制MAC形成并被患者耐受，其臨床反應(yīng)仍存在個(gè)體差異。MAC血清濃度高、活性強(qiáng)、病程短及腎臟損傷較輕者使用依庫(kù)珠單抗療效佳[26]，尤其適用于腎移植術(shù)后DDD或C3腎小球腎炎復(fù)發(fā)者[28]。抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)中也存在補(bǔ)體經(jīng)典途徑活化，拮抗C5具有抗排斥作用。依庫(kù)珠單抗能夠有效避免補(bǔ)體介導(dǎo)的腎小球固有細(xì)胞損傷、減輕炎細(xì)胞浸潤(rùn)，用于治療LN的Ⅰ期臨床試驗(yàn)已完成[29]，其在腎移植、抗磷脂抗體綜合征、AAV中的作用有待進(jìn)一步探討。

C5受體拮抗劑C5a也稱過敏毒素，可刺激細(xì)胞因子產(chǎn)生、T細(xì)胞活化、肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放生物活性物質(zhì)，引起毛細(xì)血管通透性增高，趨化中性粒細(xì)胞并刺激其氧化代謝。C5aR廣泛表達(dá)于免疫細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞等。Gueler等[30]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)移植腎I/R或急性損傷時(shí)，C5a受體表達(dá)增加，移植術(shù)前以C5a受體拮抗劑預(yù)處理，可明顯延長(zhǎng)急性排斥反應(yīng)移植物存活期、減少T細(xì)胞活化和炎細(xì)胞浸潤(rùn)。尸腎表達(dá)C5a受體數(shù)量多于供腎，且表達(dá)水平與冷缺血時(shí)長(zhǎng)有關(guān)[31]。器官移植模型中，阻斷C5裂解可減輕缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，改善腎功能、減少細(xì)胞因子產(chǎn)生[32]。

C1抑制劑人重組C1抑制劑可抑制C1活化，影響補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)。既往研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體缺陷或補(bǔ)體基因敲除動(dòng)物排斥反應(yīng)率下降，提示C1抑制劑可能預(yù)防急性排斥[33]，并減輕動(dòng)物模型移植物I/R損傷[34]。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，C1抑制劑預(yù)處理組腎小管損傷及間質(zhì)炎癥反應(yīng)減輕、補(bǔ)體成分沉積減少，移植腎功能改善、存活期延長(zhǎng)[33]。

補(bǔ)體受體1(CR1)補(bǔ)體受體為補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)調(diào)節(jié)物。CR1結(jié)合C3b或C4b，抑制經(jīng)典或旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶形成?？扇苄訡R1可改善冷缺血甚至HLA錯(cuò)配后移植腎存活情況。CR1通過連接于移植物內(nèi)皮細(xì)胞，作為補(bǔ)體膜聯(lián)調(diào)節(jié)體發(fā)揮功能。用可溶性CR1處理的供腎在存活率、急性腎小管損傷、腎功能下降等方面均優(yōu)于空白對(duì)照組[35]。

小結(jié)：補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)是一種免疫防御機(jī)制，能夠有效誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)細(xì)胞免疫。補(bǔ)體活化異?；蚴д{(diào)參與多種腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展，對(duì)傳統(tǒng)療法無(wú)效的補(bǔ)體相關(guān)性腎病需考慮抗補(bǔ)體治療，有望改善多種難治性疾病的預(yù)后。

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