劉懿禾（天津市第一中心醫(yī)院ICU，天津300192）

如果將藥物比喻為天使手中的一把“雙刃劍”，那么糖皮質(zhì)激素無疑是最經(jīng)典的例子。醫(yī)學界對糖皮質(zhì)激素的態(tài)度和看法，可謂是“愛恨交加”，兩個多世紀以來，爭議連綿不絕。2003年嚴重急性呼吸綜合征（SARS）在世界范圍內(nèi)大流行期間，糖皮質(zhì)激素救過許多性命，也造成許多難解的醫(yī)學和社會問題。醫(yī)生們用之心悸，棄之不舍。2011年我國發(fā)布了《糖皮質(zhì)激素應用指導原則》［1］，以規(guī)范糖皮質(zhì)激素的使用，最大限度降低糖皮質(zhì)激素應用過程中的不良反應。該指導原則明確指出：免疫抑制劑治療是預防和治療器官移植排斥反應的主要措施。糖皮質(zhì)激素是器官移植免疫抑制治療方案的重要組成部分；但大劑量糖皮質(zhì)激素尤其長期應用又具有明顯不良反應，甚或影響器官移植受者的長期存活。本文就糖皮質(zhì)激素在肝移植圍手術(shù)期內(nèi)應用的相關(guān)臨床問題進行粗淺探討分析。

肝移植是目前治療終末期肝病的唯一有效手段，其適應證是各種原因?qū)е碌?、嚴重的、不可逆轉(zhuǎn)的肝功能損傷。同時，由于肝臟是人體內(nèi)的“免疫特惠”器官，使得肝移植術(shù)后免疫抑制劑的用量在總體上能夠較其他實體器官移植術(shù)后更少［2］。盡管有許多新型免疫抑制劑在器官移植領(lǐng)域內(nèi)應用，包括抗CD25單克隆抗體〔巴利昔單抗（basiliximab），商品名舒萊（simulect）；達利珠單抗（daclizumab），商品名賽尼哌（zenapax）〕在肝移植手術(shù)中和術(shù)后的早期階段應用，仍不能完全替代糖皮質(zhì)激素的使用。

糖皮質(zhì)激素在肝移植圍手術(shù)期和術(shù)后的應用，至少在兩個環(huán)節(jié)上是無可替代的。第一個環(huán)節(jié)是在術(shù)中的免疫誘導階段使用，第二個環(huán)節(jié)是當臨床上發(fā)生急性排斥反應時需要使用激素治療。關(guān)于肝移植術(shù)后免疫抑制劑的使用方法，目前仍在不斷探索和完善，但在尚未形成有循證醫(yī)學基礎(chǔ)的新方案前，總體上仍沿用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合鈣調(diào)神經(jīng)蛋白拮抗劑和抗代謝藥物的三聯(lián)免疫抑制劑原則。其中糖皮質(zhì)激素在肝移植圍手術(shù)期的使用，指導原則中推薦“肝移植術(shù)中甲潑尼龍500 mg靜脈推注，術(shù)后第1天240 mg，后每日遞減40 mg。術(shù)后第7天改為潑尼松或甲潑尼龍口服給藥。必要情況下，術(shù)后1個月后潑尼松5～10 mg/d（ 或甲潑尼龍4～8 mg/d）口服維持?！?/p>

1 術(shù)中免疫誘導階段使用糖皮質(zhì)激素

在臨床實踐中，除在手術(shù)中進行免疫誘導，術(shù)后糖皮質(zhì)激素用量通常僅使用到推薦劑量的50%。在肝移植圍手術(shù)期采用較低糖皮質(zhì)激素劑量，主要是基于如下考慮。

1.1 我國肝移植受者的病因構(gòu)成比與西方發(fā)達國家不同

在世界上發(fā)達國家，其肝移植受者的主要病因構(gòu)成包括藥物性肝損傷、酒精性肝硬化和部分肝炎相關(guān)性肝病。據(jù)統(tǒng)計我國每年有35萬人死于慢性乙肝相關(guān)性肝病。在我國成人肝移植中，乙型和丙型肝炎相關(guān)的良性肝病及肝癌是最重要的病因。從預防肝移植術(shù)后原發(fā)病復發(fā)角度考慮，肝移植圍手術(shù)期糖皮質(zhì)激素使用量與療程都相對較少。

1.2 對終末期肝病的社會普遍認知度較低

由于對終末期肝病的社會普遍認知度較低，患者接受治療較晚，多數(shù)患者術(shù)前已處于嚴重營養(yǎng)不良和感染的風險之中，也是我國肝移植圍手術(shù)期臨床實踐中減少糖皮質(zhì)激素用量的重要原因。依據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，指導意見指出：肝癌術(shù)后長期應用糖皮質(zhì)激素不利于腫瘤復發(fā)的預防，故肝癌患者通常在移植后應早期即快速減量，建議1個月停用。肝炎肝移植受者一般在移植術(shù)后3個月停用。肝癌肝移植患者術(shù)后無糖皮質(zhì)激素方案可以作為推薦方案之一［1］。

2 當臨床上發(fā)生急性排斥反應時使用糖皮質(zhì)激素

在肝移植術(shù)后，糖皮質(zhì)激素的另一個重要的應用適應證是治療排斥反應。當激素用于治療肝移植術(shù)后排斥反應之用途時，多數(shù)需要采用大劑量，故應遵循指導意見中的治療原則：

2.1 急性排斥反應治療前要有充分的診斷依據(jù)

移植肝病理穿刺活檢應作為采用激素沖擊治療前的常規(guī)檢查，并排除藥物肝毒性反應、血管因素及膽道并發(fā)癥、病毒感染等病變。

2.2 中重度急性排斥反應，首選糖皮質(zhì)激素沖擊治療

中重度急性排斥反應，糖皮質(zhì)激素沖擊治療可作為首選；對抵抗糖皮質(zhì)激素的急性排斥反應，不可盲目加大激素的用量和療程，必要時考慮使用抗胸腺細胞球蛋白（ATG）或抗CD3單克隆抗體（OKT3）治療。

2.3 調(diào)整鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或霉酚酸酯劑量

激素沖擊治療急性排斥反應期間及治療結(jié)束后，應注意調(diào)整鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或霉酚酸酯的劑量，特別是調(diào)整鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的血藥濃度，防止發(fā)生免疫過度抑制和急性排斥的再次發(fā)生。

2.4 慢性排斥反應不推薦使用糖皮質(zhì)激素

對肝移植術(shù)后移植肝慢性排斥反應的治療較為困難，目前沒有證據(jù)表明糖皮質(zhì)激素沖擊治療可以改善或治療慢性排斥反應，故不推薦使用，以免增加其不良反應。

關(guān)于使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療急性排斥反應的標準治療方案，目前各移植中心尚未統(tǒng)一。經(jīng)典的激素沖擊治療方案是甲潑尼龍1 000 mg靜脈給藥，療程3天，沖擊結(jié)束后恢復三聯(lián)免疫抑制劑治療，并適當調(diào)整鈣調(diào)神經(jīng)蛋白拮抗劑的濃度［2］。鑒于臨床情況的多樣性，指導原則推薦“第1天甲潑尼龍500～1 000 mg靜脈推注沖擊，第2天開始劑量遞減，至5～7天改為口服潑尼松20 mg/d維持，維持時間視病情而定”。兩種給藥方案各有優(yōu)劣，目前均無循證醫(yī)學證據(jù)顯示何者更優(yōu)。經(jīng)典治療方案采用大劑量短療程，優(yōu)點是治療急性排斥反應有效率高，對于此治療方案無反應的排斥反應則定義為激素抵抗型排斥反應，有利于臨床辨認和及時采用其他干預措施。該方案缺點是由于劑量大，導致激素相關(guān)的水鹽代謝、糖脂代謝、鈣磷代謝異常和胃腸道出血等不良反應風險明顯增加，臨床可導致頑固性高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松甚至股骨頭缺血壞死。雖然這種短療程激素治療，未導致感染并發(fā)癥明顯增加，但仍可導致體內(nèi)潛伏的感染惡化。在肝移植受者中，接受激素沖擊治療后，巨細胞病毒（CMV）臨床感染率升高，因此，激素沖擊治療被認為是CMV感染的獨立危險因素［3］。相對于大劑量激素沖擊治療，較低劑量的遞減方案可能最大限度地減輕了糖皮質(zhì)激素上述不良反應，但相應的代價卻是增加了糖皮質(zhì)激素治療急性排斥反應的療效變數(shù)，增加了對急性排斥反應治療效果進行臨床和病理判斷，以及實施進一步干預措施時的決策難度。

3 其 他

糖皮質(zhì)激素在肝移植術(shù)后的應用，除上述兩個不可替代的適應證之外，在一些涉及自身免疫紊亂的情形中也有應用：

3.1 感染誘發(fā)嚴重全身炎癥和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）

肝移植受者因感染誘發(fā)嚴重全身炎癥和ARDS時，特別當出現(xiàn)重癥CMV肺炎和卡氏肺孢子菌肺炎時，通常在治療原發(fā)感染的同時應用80～320 mg/d 甲潑尼龍［2，4］。

3.2 肝移植術(shù)后免疫相關(guān)性病變

糖皮質(zhì)激素用于治療肝移植術(shù)后彌漫性肺泡出血、輸血相關(guān)性肺損傷等免疫相關(guān)性病變。此類應用中，甲潑尼龍的劑量多在80～160 mg/d，療程視病情轉(zhuǎn)歸而定。

3.3 肝移植術(shù)后移植物抗宿主?。℅VHD）

治療肝移植術(shù)后GVHD。肝移植術(shù)后GVHD的總體發(fā)生率＜1%，目前尚缺乏明確和統(tǒng)一的診斷標準，但理論上是使用糖皮質(zhì)激素治療的適應證。

3.4 預防自身免疫性肝病復發(fā)

糖皮質(zhì)激素可用于預防自身免疫性肝病復發(fā)，包括自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化等。

4 小 結(jié)

綜上所述，目前糖皮質(zhì)激素在臨床中仍有著廣泛應用，糖皮質(zhì)激素應用可能會給機體造成的不良影響也已經(jīng)被認識。在器官移植領(lǐng)域中，糖皮質(zhì)激素雖有不可替代的作用，但即使是小劑量（潑尼松＜10 mg/d）糖皮質(zhì)激素長期應用，仍不可避免地產(chǎn)生骨質(zhì)疏松、代謝、感染、腫瘤發(fā)生等方面的不良影響。在肝移植圍手術(shù)期臨床應用中，應該嚴格其應用的適應證、劑量和療程，避免盲目地、經(jīng)驗性地長期應用糖皮質(zhì)激素。此外，一些免激素的肝移植術(shù)后免疫抑制劑方案，也正在推出并接受臨床實踐的驗證［5］。