沈 靜，劉卓剛

0 引言

來那度胺(lenalidomide)是繼沙利度胺之后的新一代免疫調(diào)節(jié)藥物。來那度胺較沙利度胺具有更強的血管生成抑制能力和免疫調(diào)節(jié)作用，使胎兒畸形的發(fā)生率及周圍神經(jīng)病變的發(fā)病率更小，其他不良反應(yīng)更少[1]。因此，來那度胺在治療血液和淋巴系統(tǒng)疾病以及實體腫瘤方面有著更廣泛的前景。FDA在2005年12月批準來那度胺用于骨髓增生異常綜合征(MDS)的治療；在2006年6月批準該藥應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤(MM)的治療；2013年6月根據(jù)最新研究成果，批準此藥用于進展的或治療后復(fù)發(fā)的細胞淋巴瘤(MCL)的治療。由于來那度胺療效高，不良反應(yīng)小，在臨床逐漸得到廣泛應(yīng)用。

1 藥物作用機制

1.1 抗腫瘤細胞血管生成 血管的新生與惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有著密不可分的關(guān)系。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體信號系統(tǒng)在腫瘤細胞血管的生長和存活中所起到的作用比在正常內(nèi)皮細胞更強。研究發(fā)現(xiàn)，來那度胺不僅有抑制VEGF的能力，并且可抑制其受體生成。來那度胺能降低白介素6(IL-6)和VEGF的表達，并能阻斷PI3K-Akt途徑的激活，組織內(nèi)皮細胞的遷徙，抑制血管的生成[2]，從而在抗腫瘤細胞血管生成方面起到更強的作用。

1.2 免疫調(diào)節(jié)作用 來那度胺不僅能促進原始T細胞的增殖，還能增加T淋巴細胞的免疫調(diào)節(jié)作用。它誘導(dǎo)CD28因子的酪氨酸磷酸化，并促進Th1細胞分泌更多的干擾素和IL-2。來那度胺可活化NK細胞，并使其數(shù)量增加，功能增強，進而能使NK細胞介導(dǎo)的抗體依賴細胞的細胞毒作用增強[3]，起到增強免疫調(diào)節(jié)作用。來那度胺能減少腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-1、IL-6等炎性細胞因子的生成，促進外周血單核細胞分泌抗炎因子IL-10。研究顯示，IL-6有促進瘤細胞增殖、抑制瘤細胞凋亡的作用。來那度胺通過抑制IL-6的分泌，促進瘤細胞凋亡[4]。

1.3 直接抗腫瘤作用 來那度胺可直接抑制腫瘤細胞增生及誘導(dǎo)異常細胞分解[5]。研究表明，來那度胺可抑制Burkitt淋巴瘤細胞系的生長，將細胞周期停止在G0～G1期。來那度胺還可增強TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)的作用，增加細胞表面誘導(dǎo)凋亡因子(Fas)介導(dǎo)的細胞凋亡，提高半胱天冬氨酸蛋白酶(Caspase-8)的活性，促使瘤細胞凋亡[6]，起到直接抗腫瘤的作用。

1.4 對骨髓瘤微環(huán)境的影響 來那度胺可調(diào)節(jié)骨髓微環(huán)境中的多種組分，從而殺傷腫瘤細胞[7]。它可降低αVβ3-整合素的水平，抑制骨的吸收。它雖不影響成熟的破骨細胞的數(shù)量，但對破骨細胞產(chǎn)生的B細胞活化因子(BAFF)和增生誘導(dǎo)配體有強烈的抑制作用。來那度胺同時可降低細胞表面粘附分子E-選擇素、VCAM-1和ICAM-1的水平，從而抑制MM細胞和骨髓基質(zhì)細胞之間的粘附[8-9]。

2 臨床應(yīng)用

2.1 多發(fā)性骨髓瘤(MM) MM的治療是世界難題，特別是對于晚期、復(fù)發(fā)和耐藥的患者尚無令人滿意的治療藥物。由于免疫抑制劑來那度胺的出現(xiàn)，使MM的治療有了較大進展。

2.1.1 單藥方案 在來那度胺治療復(fù)發(fā)/難治MM的Ⅰ期臨床實驗中，Richardson等[10]納入27例接受過2種以上的其他藥物治療，但臨床效果均不好的復(fù)發(fā)/難治性MM患者，選擇不同劑量來那度胺(50、25、1、5 mg/d)進行治療。實驗結(jié)果顯示，當使用25 mg/d的劑量時，25%的患者M蛋白降低了50%，而71%的患者降低了25%。并且不良反應(yīng)較少，所以認為25 mg/d為最適宜劑量。Zangari等[11]報道了來那度胺治療復(fù)發(fā)/難治MM的Ⅱ期臨床實驗。給予患者應(yīng)用不同劑量的藥物(25、50 mg/d，分別給予20、10 d)。結(jié)果顯示，25 mg/d組40%的患者M蛋白降低>50%，推測1年總生存率(OS)為61%。而50 mg/d組緩解率僅為15%。數(shù)據(jù)顯示，使用25 mg/d來那度胺時效果較好。

2.1.2 聯(lián)合方案 來那度胺治療復(fù)發(fā)/難治性MM的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗顯示，單純使用來那度胺治療未緩解者，加用地塞米松聯(lián)合方案治療后有29%得到緩解[12]。北美、歐洲和澳大利亞進行了來那度胺聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)/難治MM的Ⅲ期隨機對照試驗(MM-009和MM-010)[13]。共納入705例患者，隨機口服來那度胺(25 mg)或安慰劑，同時口服40 mg地塞米松。結(jié)果顯示總有效率(ORR)實驗組(60.6%)高于對照組(21.9%)；完全緩解率(CR)實驗組(15.0%)高于對照組(2.0%)；OS實驗組(38個月)亦長于對照組(31.6個月)，其相關(guān)研究結(jié)果均有統(tǒng)計學(xué)意義。從上述試驗結(jié)果可以看出，來那度胺聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)/難治性MM在緩解率及總體生存率上有較好療效。在2011年美國血液病學(xué)年會上發(fā)布了治療初診大于65歲MM患者的Ⅲ臨床研究，使用MPR-R方案(馬法蘭M+潑尼松P+來那度胺R誘導(dǎo)后，再使用來那度胺維持治療)。其結(jié)果與MPR和MP方案治療高齡及高危且不適合移植的MM患者的療效進行對比。結(jié)果顯示MPR-R、MPR及MP此三種方案的無進展生存期(PFS)分別為31、15及12個月。三組的4年OS分別為69%、61%和58%。從實驗數(shù)據(jù)可看出，MPR-R用藥方案可明顯延長患者PFS,同時使用來那度胺繼續(xù)維持治療可延長患者的OS。研究者還進行了MPR誘導(dǎo)實驗的耐受性研究，結(jié)果顯示患者對誘導(dǎo)治療耐受性較好。

2.2 骨髓增生異常綜合征(MDS) MDS患者染色體異常主要是以第5對染色體長臂間隙缺失較多見。近年來使用來那度胺治療MDS取得了良好的效果。

2005年List等[14]應(yīng)用不同劑量來那度胺(25 mg/d，28 d；10 mg/d，28 d和10 mg/d，21 d)治療43例原發(fā)性MDS患者。結(jié)果顯示，全部患者ORR為56%，62.5%的輸血依賴的患者脫離了輸血。其中25 mg/d，28 d組ORR為46%。10 mg/d，28 d組ORR為54%，10 mg/d，21 d組ORR為65%。染色體分組顯示，5q-組ORR為83%，核型正常組為57%，其他染色體異常組為12%。由此發(fā)現(xiàn)5q-組的療效更顯著，且10 mg/d，21 d組療效優(yōu)于其他實驗組。之后List等[15]對此組織了多中心非對照Ⅱ期臨床試驗(MDS003)，對148例輸血依賴伴5q-的MDS進行治療研究，發(fā)現(xiàn)73%的5q-者及49%的其他組織細胞學(xué)異常者可脫離輸血。通過脫離輸血率及細胞遺傳學(xué)療效的對比，再次驗證了該藥對伴5q-的低?；蛑形?-DMS患者有顯著療效。

Raza等[16]進行了多中心Ⅱ期臨床試驗(MDS002)，共納入214例無5q-的MDS患者，接受來那度胺治療后，結(jié)果顯示，不再依賴輸血者達26%，輸血量減少15%的患者達17%。實驗證明，來那度胺對不伴5q-的其他低、中危MDS患者也有效，其不足是療效低，作用時間短，不如5q-患者療效明顯。因此，F(xiàn)DA批準來那度胺應(yīng)用于5q-MDS的臨床治療。到目前為止，來那度胺是治療5q-MDS有效的一線治療藥物。現(xiàn)推薦治療起始劑量為10 mg/d，治療周期28 d，連續(xù)給藥。

2.3 淋巴瘤 淋巴瘤是血液淋巴系統(tǒng)較常見的惡性腫瘤，來那度胺的應(yīng)用給淋巴瘤的治療帶來了新的方向。

2.3.1 霍奇金淋巴瘤 來那度胺可以調(diào)節(jié)某些免疫細胞和微環(huán)境中的某些細胞因子水平，如IL-10的產(chǎn)生等[17]。Fehniger等[18]對12例復(fù)發(fā)/難治性HL患者進行臨床試驗，發(fā)現(xiàn)使用來那度胺后客觀緩解率為33%，總反應(yīng)率可達到58%；Kuruvilla等[19]對14例復(fù)發(fā)/難治性HL患者進行臨床試驗，發(fā)現(xiàn)使用來那度胺后，客觀緩解率為13%。Zagreb等[20]曾報道1例經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，臨床分期為Ⅱ期B，經(jīng)來那度胺單藥治療后，患者腫瘤負荷明顯降低，B癥狀消失，機體狀況得到明顯改善，未見明顯血液毒性反應(yīng)，并且患者耐受性良好，能夠繼續(xù)后續(xù)治療。因此，Zagreb認為長期使用來那度胺治療復(fù)發(fā)的霍奇金淋巴瘤，能夠得到較好的效果。

2.3.2 套細胞淋巴瘤(MCL) MCL是較罕見的非霍奇金淋巴瘤。近些年研究發(fā)現(xiàn)來那度胺對該病有效。MCL-001是該藥治療MCL的多中心開放性研究，選擇使用過利妥昔單抗、硼替佐米、米托蒽醌、環(huán)磷酰胺的MCL患者134例納入研究。根據(jù)肌酐清除率(Ccr)選擇不同劑量的來那度胺，Ccr≥60 mL/min的患者，25 mg/d；Ccr在30～60 mL/min的患者，10 mg/d，兩組用藥均21 d。結(jié)果顯示，ORR為26%，CR為7%，中位緩解持續(xù)時間為16.6個月。表明來那度胺在治療CML方面有較好的療效。

2.4 慢性淋巴細胞性白血病 來那度胺單藥治療復(fù)發(fā)慢性淋巴細胞白血病療效顯著，研究顯示ORR可達35%～50%[21]。Chen等[22]進行了一項來那度胺單藥治療初治慢性淋巴細胞白血病的臨床研究，起始劑量為2.5 mg/d，21 d，28 d為1個周期，每周期遞增2.5 mg，目標劑量為10 mg，ORR為56%。目前尚無明顯的不良反應(yīng)的報道。故Chen等認為，來那度胺可以作為一線藥物治療慢性淋巴細胞白血病，且耐受性良好。

2.5 伴骨髓化生的全身性骨髓纖維化(MMM) MMM是克隆性造血干細胞疾病。目前的姑息性治療方法對于MMM的治療缺乏理想效果。Trefferi等[23]發(fā)表了來那度胺單藥治療MMM的Ⅱ期研究結(jié)果。治療方案規(guī)定來那度胺10 mg/d，共使用3～4個月，結(jié)果顯示，貧血改善者占22%，血小板數(shù)目增加者占50%，脾縮小者占33%，可使血紅蛋白水平低于100 g/L或依靠輸血的部分患者恢復(fù)到血紅蛋白正常。實驗證明，使用來那度胺治療MMM效果良好，可進一步擴大樣本量驗證其療效和最佳劑量。

2.6 其他惡性血液系統(tǒng)疾病 目前發(fā)現(xiàn)其他血液系統(tǒng)惡性疾病，如原發(fā)性全身淀粉樣病變、骨髓發(fā)育不良以及華氏巨球蛋白血癥等，也可使用來那度胺治療，且已取得一定療效，并越來越多地用于和其他化療藥物的聯(lián)合給藥中，這為治療血液淋巴系統(tǒng)疾病帶來了新的前景。

3 藥物不良反應(yīng)及其治療

3.1 中性粒細胞和(或)血小板減少 臨床試驗發(fā)現(xiàn)，80%的患者出現(xiàn)血液學(xué)毒性。在單獨使用來那度胺治療MM時，血液毒性發(fā)生率相對較低，僅有15%的患者出現(xiàn)3/4級中性粒細胞減少，由此原因引起發(fā)熱的患者不足5%[24],同時3/4級血小板減少的發(fā)病率約為10%～15%[25]。而來那度胺聯(lián)合其他化療藥物治療會使血液學(xué)毒性發(fā)生率明顯增高。在兩項研究復(fù)發(fā)/難治性MM患者的Ⅲ期試驗中，顯示來那度胺和其他化療藥合并使用時，引起3/4級中性粒細胞減少的發(fā)生率為30%～40%[26]。用藥期間可能出現(xiàn)中性粒細胞減少，在療程的間歇期恢復(fù)到正常水平[27]。中性粒細胞和血小板減少發(fā)生原因可能是與骨髓抑制有關(guān)，但未得到相關(guān)試驗證實。血液毒性不良反應(yīng)的發(fā)生與劑量具有相關(guān)性，可通過降低劑量預(yù)防或降低風(fēng)險。在使用來那度胺治療時，應(yīng)在治療的頭8周內(nèi)，每周檢查血常規(guī)，此后至少每月1次。當出現(xiàn)不良反應(yīng)時，可降低患者藥物劑量；當出現(xiàn)嚴重藥物不良反應(yīng)時，需中斷用藥，根據(jù)情況適當使用血液制品及生長因子等。FDA要求藥物說明書以黑框警示其不良反應(yīng)。

3.2 聯(lián)合用藥易發(fā)生動、靜脈血栓 對于MM患者，單獨給予來那度胺未明顯增加動、靜脈血栓的發(fā)生率(3%～5%)，然而與地塞米松或其他化療藥物聯(lián)合使用時，深部靜脈血栓和肺動脈栓塞的發(fā)病風(fēng)險明顯增加，尤其新診斷的患者更為明顯(26%)，而復(fù)發(fā)患者的發(fā)生率較低(12%)。動、靜脈血栓包括：深部靜脈血栓，肺動脈血栓，心肌梗死及腦血管事件，嚴重時患者可出現(xiàn)突發(fā)死亡，因此，應(yīng)用此藥時密切關(guān)注血栓栓塞的癥狀和體征。目前發(fā)生這一風(fēng)險與地塞米松的劑量呈正相關(guān)，但機制仍不明確，可能與血小板聚集和內(nèi)皮細胞損傷有關(guān)[28-30]?，F(xiàn)尚不清楚抗血小板藥物和預(yù)防性抗凝劑與來那度胺聯(lián)用能否降低動、靜脈血栓栓塞的發(fā)生率。臨床研究表明，華法林、阿司匹林或依諾肝素等抗凝藥物的應(yīng)用可降低血栓事件風(fēng)險[31]。使用來那度胺時，如發(fā)生血栓事件，應(yīng)立即停藥，并開始抗凝治療。對血栓的治療，已使用阿司匹林的患者需改用低分子肝素(LMWH),應(yīng)用LMWH預(yù)防的應(yīng)增至治療劑量[32]。當患者血栓及并發(fā)癥得到控制，病情穩(wěn)定時，可進行風(fēng)險評估，再次以初始劑量給予來那度胺。在之后的治療中，應(yīng)持續(xù)給予抗凝治療，在抗凝治療6個月后，可重新使用預(yù)防劑量。

3.3 增加第二原發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險 在來那度胺用于治療新診斷或復(fù)發(fā)性MM患者的臨床對照實驗中，對新診斷的MM的患者進行了3項前瞻性隨機對照試驗，來那度胺組第二原發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生率為7.9%，而安慰劑對照組發(fā)生率為2.8%，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。并且相關(guān)實驗得出開始用來那度胺到診斷為第二原發(fā)惡性腫瘤的中位間隔時間為2年。新發(fā)惡性腫瘤包括：骨髓增生異常綜合征、霍奇金淋巴瘤、急性髓細胞白血病及非黑色素皮膚癌的實體腫瘤。經(jīng)過2項多中心雙盲試驗分析顯示，來那度胺聯(lián)合高劑量地塞米松治療與地塞米松單藥治療復(fù)發(fā)性MM患者相比，聯(lián)合用藥組第二腫瘤發(fā)生率高于單藥組，但無統(tǒng)計學(xué)意義[33]。有資料顯示，發(fā)生新的惡性腫瘤可能與化療藥物的使用、烷化劑的應(yīng)用及其自身遺傳易感性有關(guān)[34]。故臨床醫(yī)師在使用來那度胺治療時，需對患者加強監(jiān)測。

3.4 肝損傷 2013年5月6日《中國醫(yī)藥報》刊登了英國警示來那度胺的嚴重肝風(fēng)險的相關(guān)報道，多項臨床研究表明，用藥后，1%～10%的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。數(shù)據(jù)表明，藥物性肝損傷與來那度胺可能有關(guān)，可信的證據(jù)為肝臟活檢結(jié)果。學(xué)者對9例肝損傷患者進行了肝臟活檢，6例發(fā)現(xiàn)了藥物性肝損傷的組織學(xué)證據(jù)。故使用來那度胺治療血液及淋巴系統(tǒng)疾病時，應(yīng)定期進行肝臟相關(guān)檢查。

3.5 胃腸道毒性 應(yīng)用來那度胺時，胃腸道不良反應(yīng)常有惡心、嘔吐、腹瀉和便秘等，但常為輕到中度。發(fā)生便秘或腹瀉的患者，必須給予足夠的液體的攝入。對腹瀉患者，在排除活動性感染后可適當使用止瀉藥；出現(xiàn)便秘時，可食用高纖維飲食，必要時使用緩瀉藥。出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)時，應(yīng)藥量減半或停藥。

3.6 皮膚病變 來那度胺治療可導(dǎo)致皮膚不良反應(yīng)，包括皮疹、皮膚干燥和口腔黏膜萎縮。罕見且嚴重的并發(fā)癥是中毒性表皮溶解癥和Stevens-Johnson綜合征[35]。輕度病變時暫停治療，皮疹可自行消退。如出現(xiàn)頑固皮疹，可使用小劑量強的松治療。出現(xiàn)3～4度皮膚不良反應(yīng)，應(yīng)在恢復(fù)后，來那度胺劑量減半重新開始治療。

4 注意事項

使用來那度胺時需要注意：①來那度胺是第二代免疫抑制劑，其結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似，不能完全排除來那度胺致畸的風(fēng)險，故禁用于懷孕及準備妊娠的婦女。如患者病情嚴重必須用藥，用藥前4周應(yīng)采取避孕措施，如果患者懷孕，須立即停藥。目前不能證明藥物是否能從乳汁排泄，哺乳期婦女使用本藥應(yīng)停止哺乳，或停用本藥。②使用該藥可能出現(xiàn)血小板及中性粒細胞減少，故應(yīng)用此藥期間應(yīng)定期檢測血象變化。③由于來那度胺具有發(fā)生血栓的潛在可能，血栓高風(fēng)險人群在使用過程中，要注意預(yù)防血栓發(fā)生，定期檢查血栓相關(guān)項目。④該藥主要通過腎臟排泄，老年腎功能低下及腎功能不全的患者，劑量選擇時應(yīng)特別注意。⑤在18歲以下患者并未進行大量臨床試驗研究，用藥安全并未得到證實，慎用此藥。⑥對已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對來那度胺及該藥相關(guān)成分高敏感的患者，應(yīng)禁用此藥。

5 結(jié)語

綜上所述，多個實驗證明來那度胺是高效的抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)劑，且不良反應(yīng)小、風(fēng)險低，其使用拓寬了抗癌譜，并且可以與其他免疫抑制劑及抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用。雖然來那度胺廣泛應(yīng)用于臨床，但其療效并不完全肯定，尤其是與其他化療藥物聯(lián)合使用時，出現(xiàn)的不良反應(yīng)較多且嚴重，有些患者疾病緩解后再次復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)時對此藥應(yīng)答減低，甚至部分患者出現(xiàn)耐藥[36]。這就為科研人員及臨床醫(yī)生提出新的問題，需要在科學(xué)試驗及臨床應(yīng)用中不斷探索研究該藥的新用途及新用法，解決來那度胺的不良反應(yīng)及耐藥問題，使該藥在臨床應(yīng)用中發(fā)揮更大的作用。

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