劉欣，張衛(wèi)平

（1. 北京市食品藥品監(jiān)督管理局，北京100053；2. 北京愛康宜誠醫(yī)療器材股份有限公司，北京102200）

引言

隨著社會(huì)人口的老齡化加快，脊柱疾病已經(jīng)成為威脅人類健康的主要疾患之一，其危害性日益受到社會(huì)重視。腰痛是困擾人類的常見病和多發(fā)病。研究表明椎間盤退變是首要原因，有的學(xué)者統(tǒng)稱為退變性腰椎不穩(wěn)癥。目前對(duì)腰椎不穩(wěn)癥的治療原則是：對(duì)于有明顯神經(jīng)壓迫癥狀經(jīng)保守治療而癥狀無緩解者，列為手術(shù)治療的適應(yīng)癥。手術(shù)療法最初是椎管減壓椎間盤髓核摘除術(shù)，經(jīng)后路切開椎間盤摘除突出的髓核及纖維環(huán)組織，以達(dá)到擴(kuò)大椎管減壓，解除對(duì)脊髓和神經(jīng)根的壓迫。但由于椎板的切除破壞了脊柱的結(jié)構(gòu)，可造成脊柱新的不穩(wěn)，且椎間隙壓縮未得到恢復(fù)，所以術(shù)后有較高的復(fù)發(fā)率。后來則為椎間盤摘除增加脊椎融合術(shù)，目的在于增進(jìn)椎骨間結(jié)構(gòu)的強(qiáng)度，消除椎板切除后所致的脊柱不穩(wěn)，但其并不能恢復(fù)椎間隙的高度，且融合后椎間活動(dòng)消失，從而導(dǎo)致相鄰椎間盤的退變加速。從廣泛的角度上單個(gè)椎間活動(dòng)的減少也是一種“不穩(wěn)”，因而臨床上仍有不少患者出現(xiàn)術(shù)后植骨松動(dòng)、折斷、吸收及內(nèi)固定器的松動(dòng)、斷裂等現(xiàn)象。脊椎退行性病變、椎間盤源性疼痛、節(jié)段性失穩(wěn)、外傷所導(dǎo)致的椎體滑脫等原因引起的疼痛，對(duì)非手術(shù)治療無效時(shí)一般都需施行椎間固定融合術(shù)。椎間融合器技術(shù)已在近三十年有了較大發(fā)展，由于在脊柱的生物力學(xué)方面的優(yōu)勢(shì)及骨融合率較高，其在臨床上得到廣泛應(yīng)用并逐漸成為脊柱外科標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式之一。

隨著椎體間融合器的廣泛應(yīng)用，與傳統(tǒng)植入自體或異體骨進(jìn)行對(duì)比，其治療的相關(guān)并發(fā)癥大為減少，融合成功率增加。椎間融合器的應(yīng)用可維持理想的椎間間隙高度，恢復(fù)前柱與中柱的支撐，增加并維持椎間孔容量，解除神經(jīng)根的壓迫。傳統(tǒng)的椎體間融合技術(shù)采用自體或異體骨塊，將其嵌入摘除椎間盤后的椎體間隙，從而獲得椎體間融合，其缺點(diǎn)在于增加了手術(shù)創(chuàng)傷和交叉感染的風(fēng)險(xiǎn)。隨著工業(yè)技術(shù)及材料學(xué)的發(fā)展，金屬和碳纖維椎間融合器逐漸成為主流，但此類椎體間融合器不可吸收，其彈性模量與宿主骨質(zhì)差異較大，融合后期會(huì)產(chǎn)生應(yīng)力遮擋, 在一定程度上會(huì)產(chǎn)生骨融合后的強(qiáng)度不良等反應(yīng)。

由于傳統(tǒng)金屬制造業(yè)工藝的限制，現(xiàn)有骨科植入物一般采用致密的金屬毛坯材料，用切削加工方式加工成形，由于需留出填充植骨的空間和通道，因此椎間融合器通常要設(shè)計(jì)為中空，其橫截面積較小，術(shù)后遠(yuǎn)期會(huì)產(chǎn)生向相鄰椎體內(nèi)沉降，從而喪失椎體高度。致密實(shí)體材料制作的椎間融合器在骨融合形成以后，由于與周圍骨質(zhì)存在明顯的力學(xué)性能差異，無法真正形成整體，依然存在著應(yīng)力遮擋問題，從而會(huì)導(dǎo)致相鄰骨質(zhì)的強(qiáng)度降低，產(chǎn)生一系列遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)。電子束熔融技術(shù)打破傳統(tǒng)機(jī)加工技術(shù)，應(yīng)用于椎間融合器產(chǎn)品生產(chǎn)，主要在于電子束熔融技術(shù)本身的優(yōu)勢(shì)。

1 椎間融合器結(jié)構(gòu)研究現(xiàn)狀

1.1 椎間融合器的設(shè)計(jì)原理

椎間融合器的設(shè)計(jì)原理是根據(jù)Bagby提出的撐開壓縮穩(wěn)定（distraction—compression stabilization）效應(yīng)也通過實(shí)驗(yàn)了解了椎間融合器的穩(wěn)定性主要來源于其獲得撐開壓縮效應(yīng)和界面負(fù)荷均分作用，即在植入椎間融合器后，撐開力能夠使融合節(jié)段的肌肉、纖維環(huán)和前、后縱韌帶處于持續(xù)張力狀態(tài)下，使融合節(jié)段和融合器達(dá)到三維超靜力學(xué)固定，同時(shí)其上、下螺紋能夠旋入上、下終板，起自穩(wěn)作用。其次，椎間融合器具有良好的解剖學(xué)支架功能。一方面，通過恢復(fù)椎間隙的高度，以恢復(fù)脊柱前、中柱的應(yīng)力及穩(wěn)定，恢復(fù)、維持、穩(wěn)定脊柱固有生理凸起，擴(kuò)大椎間孔，緩解神經(jīng)根的受壓。椎間隙高度的恢復(fù)可以間接地復(fù)張由于椎間隙高度的丟失而致折疊的黃韌帶和被壓縮的纖維環(huán)，從而使中央椎管的狹窄得到明顯地改善，增加椎管前后徑，減輕原有椎管內(nèi)占位另一方面椎間融合器還可以為脊柱提供即刻和早期的融合穩(wěn)定性，能夠通過撐開--壓縮所產(chǎn)生的作用力與反作用力獲得抗剪切、旋轉(zhuǎn)效應(yīng)。椎間融合器的中空結(jié)構(gòu)為其內(nèi)的松質(zhì)骨的融合提供良好的力學(xué)環(huán)境，從而達(dá)到界面永久融合的目的。

1.2 椎間融合器的結(jié)構(gòu)、材質(zhì)及特點(diǎn)

20世紀(jì)50年代，Cloward首先提出后路腰椎融合術(shù)(PIIF)，該技術(shù)發(fā)展成為當(dāng)今脊柱外科基本術(shù)式之一。1986年Badgy和Kusli—ch設(shè)計(jì)出適用于人體的椎間融合器，即BAK(減輕原有椎管內(nèi)占位and Kuslich)系統(tǒng)，并用于治療退變性下腰痛。此后，腰椎椎體間植骨融合技術(shù)有了較大發(fā)展，成為治療腰椎退行性變的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式之一。椎間融合器亦在椎間融合術(shù)中的應(yīng)用逐漸增多，其應(yīng)用能維持椎間隙的高度、恢復(fù)前中柱的支撐、增加椎間孔容量、解除神經(jīng)根受壓、防止椎間隙塌陷及假關(guān)節(jié)形成。近年來，腰椎間融合器已廣泛用于腰椎融合術(shù)。隨著脊柱生物力學(xué)的發(fā)展和椎間融合術(shù)的廣泛應(yīng)用，椎間融合器發(fā)展迅速，其種類繁多，涵蓋了頸椎、胸椎、腰椎節(jié)段。

崔巖的研究表明，常見的椎間融合器從形狀上可分為生理解剖形狀、矩形、線性螺紋狀等種類。從材質(zhì)則包括碳素纖維、純鈦、可吸收材料、鈦合金、組織工程學(xué)材料等。其中矩形碳素纖維、線性螺紋狀和可吸收材料椎間融合器最為常見。對(duì)于線性螺紋狀椎間融合器，最早出現(xiàn)并最具代表性的就是BAK椎間融合器。研究顯示，鈦合金材質(zhì)造成應(yīng)力遮擋，并給影像學(xué)觀察融合效能帶來困難。矩形碳素纖維椎間融合器近年來研究及應(yīng)用較為廣泛。常見的設(shè)計(jì)為長方體形或子彈頭形，中空上下兩端及側(cè)面均有大孔。其中，最具代表性的為Brantigan 等于20 世紀(jì)90 年代研制的聚醚醚酮（PEEK）融合器。此種椎間融合器外形為矩形金屬框架，上下面均有齒狀突起。此種椎間融合器的一大優(yōu)點(diǎn)在于碳素材質(zhì)X 射線通過性好，不影響療效觀察。由于PEEK椎間融合器突起較淺，咬合力低，因此，它必須和椎弓根螺釘內(nèi)固定系統(tǒng)聯(lián)合使用。PEEK椎間融合器截面為矩形，增加了終板接觸面積，而且可填入骨量更大，有利于促進(jìn)骨的融合。但是，矩形碳素纖維椎間融合器材質(zhì)不能被機(jī)體吸收，存在占位效應(yīng)，對(duì)再次手術(shù)或臨近節(jié)段手術(shù)影響較大，其外形的設(shè)計(jì)仍與正常腰椎間隙形態(tài)不符，不利于促進(jìn)骨融合。線性螺紋狀椎間融合器，其螺紋與上下終板的咬合可能引起椎間隙塌陷，外形設(shè)計(jì)與生理形狀相差較大，并使植入骨塊融合面積減少?？晌詹牧献甸g融合器在降解過程中產(chǎn)生的顆?？赡芤鹧仔苑磻?yīng)，對(duì)周圍組織的生長具有一定影響，早期大分子降解產(chǎn)物可引起材料周圍纖維組織增生，一定程度延緩早期成骨。

隨著材料科學(xué)和生物力學(xué)、仿生學(xué)的不斷進(jìn)步，新型椎間融合器的發(fā)展趨勢(shì)，在材質(zhì)上將向著更高的生物相容性、更好的骨替代能力、更符合正常脊柱生物力學(xué)特性方面改進(jìn)；在外形上，將向著更大的融合面積、更接近正常脊柱生理曲度、更方便的植入路徑方向持續(xù)優(yōu)化。

陳寰貝的研究表明，在生物醫(yī)用金屬材料中，鈦及其合金憑借其優(yōu)良的綜合性能，具有生物材料所具有的良好生物相容性、力學(xué)性能及抗腐蝕性，被認(rèn)為是目前最有吸引力的金屬生物材料之一，是人工關(guān)節(jié)（髖、膝、肩、踝、肘、腕、指關(guān)節(jié)等）、骨創(chuàng)傷產(chǎn)品（髓內(nèi)釘、鋼板、螺釘?shù)龋?、脊柱矯形內(nèi)固定系統(tǒng)、人工心臟瓣膜、介入性心血管支架、牙種植體、牙托、牙矯形絲等醫(yī)用植入物產(chǎn)品的首選材料。目前，還沒有比鈦合金更好的金屬材料應(yīng)用于臨床。而多孔鈦及鈦合金材料具有開放多孔狀結(jié)構(gòu)，允許新骨細(xì)胞組織在內(nèi)生長及體液的傳輸，多孔立體結(jié)構(gòu)能促進(jìn)成骨細(xì)胞在鈦及鈦合金種植材料表面和孔隙中的生長，新的骨組織在植入物孔內(nèi)生長形成交錯(cuò)連鎖的連接，能夠加強(qiáng)植入物與自體骨的連接強(qiáng)度，并且其強(qiáng)度及彈性模量可以通過對(duì)孔隙率的調(diào)整同自然骨相匹配，因此是較為理想的生物醫(yī)學(xué)植入材料。多孔鈦及鈦合金具有優(yōu)良的生物相容性和高的力學(xué)性能，其多孔的結(jié)構(gòu)使得骨科植入物的固定更可靠，有利于人體體液營養(yǎng)成分的傳輸，可大大縮短病人的康復(fù)期。

劉邦定的研究表明，采用單純多孔鈦合金材料對(duì)孔徑大小影響新骨形成作用進(jìn)行了比較，認(rèn)為孔徑大于一定范圍后，材料中新骨長入由于缺乏材料的支架作用，新骨生成速度緩慢。然而，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，大孔徑材料更有利于血管化的發(fā)生，更有利于營養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物的運(yùn)輸，更有利于細(xì)胞的黏附。孔徑大小影響多孔鈦合金材料的骨長入，適當(dāng)孔徑的設(shè)計(jì)將更有利于材料的傳導(dǎo)成骨。多孔鈦合金提供了新骨長入的結(jié)構(gòu)條件，提供了新骨長入所需的良好的組織相容性和組織黏附能力。證實(shí)了復(fù)合材料具有更明顯的促進(jìn)新骨生成的能力。對(duì)于多孔鈦合金復(fù)合材料，孔徑較大的材料因?yàn)楦跔I養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的進(jìn)入加快了血管化過程，且更有利于植入物與體液的充分接觸，為細(xì)胞提供了更大的黏附面，所以其更能促進(jìn)新骨形成。

1.3 電子束熔融技術(shù)的優(yōu)勢(shì)

隨著社會(huì)的進(jìn)步和科技的發(fā)展，快速成型技術(shù)（RP）有了迅猛的發(fā)展，已開始在金屬材料制備上得到應(yīng)用，特別是金屬粉末的激光及電子束快速成型技術(shù)已相對(duì)成熟，該技術(shù)是整合了計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)、數(shù)控技術(shù)、新材料技術(shù)、激光或電子束選域熔融成型技術(shù)于一體的先進(jìn)制造技術(shù)。其中電子束熔融技術(shù)是比較典型的技術(shù)之一，常用于航天科技、汽車工業(yè)的新型金屬制造工藝。在2013年的北京科技周上，快速成型技術(shù)的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)也得以展示。其原理過程具體是將零件的三維實(shí)體模型數(shù)據(jù)導(dǎo)入電子束熔融設(shè)備，然后在電子束熔融設(shè)備的工作艙內(nèi)平鋪一層微細(xì)金屬粉末薄層，利用高能電子束經(jīng)偏轉(zhuǎn)聚焦后，在焦點(diǎn)所產(chǎn)生的高密度能量使被掃描到的金屬粉末層在局部微小區(qū)域產(chǎn)生高溫，導(dǎo)致金屬微粒熔融，電子束連續(xù)掃描將使一個(gè)個(gè)微小的金屬熔池相互融合并凝固，連接形成線狀和面狀金屬層，待一個(gè)層面處理完成后，一個(gè)特殊裝置在剛剛形成的金屬層面上再鋪設(shè)一層微細(xì)金屬粉末薄層，重復(fù)上述掃描過程，此時(shí)第二層粉末溶化后不僅形成一個(gè)新的金屬層，同時(shí)還將與前一金屬層相互熔接成一體，連續(xù)地層面累積即可形成一個(gè)完整的金屬零件實(shí)體。

骨科是臨床應(yīng)用金屬植入物最多的學(xué)科，除了人工關(guān)節(jié)，還有眾多個(gè)體化金屬植入物可在骨科推廣應(yīng)用，這將使骨科的手術(shù)治療提升到個(gè)性化治療階段，極大地提高手術(shù)的效率和準(zhǔn)確性。解決目前個(gè)體化鈦植入物翻模制造、周期較長的問題，有利于個(gè)體化金屬植入物在骨科的廣泛應(yīng)用?？焖俪尚图夹g(shù)正朝著精密化、高精度、標(biāo)準(zhǔn)化、低成本等方向發(fā)展，并且可以實(shí)現(xiàn)真正意義上的綠色制造，采用新型材料作為原材料直接成型出個(gè)性化金屬植入物將是快速成型技術(shù)在骨科應(yīng)用的發(fā)展方向。

與傳統(tǒng)的鑄造工藝相比，電子束熔融技術(shù)有著自己的獨(dú)特特點(diǎn)：

1.不需要模具，節(jié)省了大量的用于設(shè)計(jì)制造模具的時(shí)間和費(fèi)用；

2.利用零件的3D模型數(shù)據(jù)直接成型金屬零件，不受任何模具和零件的外部幾何形狀以及內(nèi)部復(fù)雜腔體的限制，便捷地自由成形任何復(fù)雜零件，使設(shè)計(jì)人員的想象力得到最大限度的發(fā)揮，所見即所想；

3.設(shè)備工作區(qū)的高真空環(huán)境能有效地排除外界化學(xué)元素雜質(zhì)對(duì)材料可能產(chǎn)生的污染和侵害；

4.零件加工過程始終保持著適當(dāng)?shù)臅r(shí)效溫度，因此產(chǎn)品具有良好的形狀穩(wěn)定性和低殘余應(yīng)力特性，其力學(xué)性能遠(yuǎn)優(yōu)于普通鑄造零件；

5.被加熱的物體僅限于熔化了的金屬部分以及周圍粉末的保溫，能源被充分有效利用，最低限度減少能耗；

6.材料的利用率高，這是因?yàn)殡娮邮延米髦萍牟糠址勰┤廴?，其余粉末的回收再利用率可達(dá)95%，原材料損耗僅為5%。

此外，電子束熔融技術(shù)還可以將致密的金屬實(shí)體與復(fù)雜空間網(wǎng)格結(jié)構(gòu)同時(shí)形成于同一零件，生成中空的多孔格柵等高強(qiáng)度輕重量的結(jié)構(gòu)，具有明顯的減重和減振作用，這是用其它加工方法難以做到的。這一結(jié)構(gòu)可模擬人體骨骼的松質(zhì)骨結(jié)構(gòu)，用于骨科植入物生產(chǎn)。

姜淑文的研究表明，生物醫(yī)用多孔金屬材料以其優(yōu)良的生物相容性和力學(xué)相容性在牙齒、骨等硬組織修復(fù)領(lǐng)域有良好的應(yīng)用前景。在其制備上，粉末冶金(PPM)方法具有孔徑、孔隙度可控制性好等優(yōu)點(diǎn)，有很好的實(shí)際應(yīng)用潛力；而其生物相容性和耐蝕性有望通過表面改性等途徑來進(jìn)一步提高。

2 基于電子束熔融技術(shù)生產(chǎn)椎間融合器的可行性

近年來醫(yī)學(xué)界對(duì)于多孔金屬材料在骨科領(lǐng)域應(yīng)用的討論日漸增多，全球各大骨科植入物制造廠商也紛紛嘗試采用各種工藝推出具有相似表面功能的植入物產(chǎn)品，預(yù)示著類似產(chǎn)品將面臨快速增長期。金屬多孔材料是指具有大量孔隙群的金屬材料，金屬多孔材料通常具有優(yōu)異的物理特性和良好的機(jī)械性能，其密度小、比表面積大，在航空、電子領(lǐng)域有著極大的應(yīng)用空間，同時(shí)在醫(yī)用材料及生物化學(xué)領(lǐng)域也越來越多地被關(guān)注并使用。人們采用不同的制備方法以獲得多孔金屬，例如粉末高溫噴涂、微珠微粒燒結(jié)、金屬纖維結(jié)構(gòu)等，但是它們?nèi)杂幸恍┚窒扌?，比如較低的孔隙率、相對(duì)高的彈性模量和較低的摩擦系數(shù)。在1994年出現(xiàn)了多孔鉭技術(shù)，其特點(diǎn)是：（1）表面摩擦系數(shù)高，可以增加植入物的初始穩(wěn)定性；（2）低彈性模量，極大地減少植入物應(yīng)力遮擋以減少骨質(zhì)丟失；（3）高孔隙率，可誘導(dǎo)骨長入，增強(qiáng)植入物的遠(yuǎn)期穩(wěn)定性。多孔坦金屬雖然有著許多優(yōu)越性，但也有著其自身的局限，特別是當(dāng)所設(shè)計(jì)的植入物既需要多孔結(jié)構(gòu)同時(shí)又需要致密結(jié)構(gòu)時(shí)將遇到很大的困難，此外該技術(shù)被個(gè)別醫(yī)療器械廠商設(shè)置了眾多專利壁壘，這也限制了這一技術(shù)的進(jìn)一步應(yīng)用與推廣。

李祥采用電子束熔融技術(shù)成形工藝制造具有可控多孔結(jié)構(gòu)的Ti6A14V植入體，分析測(cè)試其微觀孔隙結(jié)構(gòu)特征、孔隙率以及力學(xué)性能。掃描電鏡觀測(cè)結(jié)果表明，所制備的鈦合金植入體孔隙結(jié)構(gòu)特征與設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)相符合，證明電子束熔融技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)鈦合金植入體孔隙結(jié)構(gòu)的控制。測(cè)得多孔植入體的孔隙率為60.1%，相應(yīng)的抗壓強(qiáng)度為163MPa，彈性模量為14 GPa，與人體骨組織彈性模量相近。鎖紅波通過電子束熔融快速制造的辦法制備了Ti-6Al-4V試樣，進(jìn)行了熱等靜壓和直接拉伸后的拉伸及硬度測(cè)試。試驗(yàn)結(jié)果表明，無論是否經(jīng)過熱等靜壓，拉伸強(qiáng)度均達(dá)到或超過了鍛件的標(biāo)準(zhǔn)，塑性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于鍛件標(biāo)準(zhǔn)，熱等靜壓后抗拉強(qiáng)度及塑性明顯降低，合金成分及組織是影響拉伸性能的主要因素，而內(nèi)部微型氣孔缺陷對(duì)拉伸性能沒有明顯的影響。

綜上所述，尋找和研究彈性模量與宿主骨質(zhì)接近、更為適合的、具有良好的骨融合特性的椎間融合器制造技術(shù)與材料成為業(yè)內(nèi)的共識(shí)?；陔娮邮廴诩夹g(shù)制造多孔材料結(jié)構(gòu)的鈦合金骨科植入物是可行的。目前，國外已有科研機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)嘗試將電子束熔融技術(shù)用于人工關(guān)節(jié)假體等骨科植入物的制造，但多數(shù)處仍于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段，個(gè)別廠商推出的關(guān)節(jié)置換類產(chǎn)品剛剛開始用于臨床。我們利用此項(xiàng)技術(shù)，擴(kuò)展到整個(gè)骨科領(lǐng)域的植入物的研發(fā)，是和國外基本處于同一起跑線，這為我們研制和開發(fā)新型骨科植入物提供了良好契機(jī)。通過對(duì)電子束熔融技術(shù)平臺(tái)的創(chuàng)造性工藝應(yīng)用，使得植物材料的發(fā)展不再追隨國外的產(chǎn)品，完全可以直接達(dá)到甚至超越國外固定器材的發(fā)展。國際上已有少數(shù)醫(yī)療器械企業(yè)展開了電子束熔融技術(shù)在骨科領(lǐng)域的應(yīng)用研究，意大利LIMA公司已使用電子束熔融技術(shù)推出了具有多孔結(jié)構(gòu)的用于髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)的鈦合金髖臼杯，并已獲得CE認(rèn)證，美國FDA也已經(jīng)于2012年批準(zhǔn)了精技（Exactech）公司的同類產(chǎn)品在美國上市，我國也有數(shù)家醫(yī)療器械企業(yè)正在研發(fā)此類產(chǎn)品。但尚未見有關(guān)脊柱內(nèi)固定產(chǎn)品實(shí)際應(yīng)用的報(bào)道。

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