宋　芹，毛玉景，郭向華，李　健，吳慶軍

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山東濟(jì)寧 272129)

結(jié)締組織病(connective tissue disease， CTD)是一組系統(tǒng)性受累的自身免疫病。自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)為最常見(jiàn)的甲狀腺疾病(thyroid disease，TD)，是器官特異性自身免疫病，包括原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)、原發(fā)性甲狀腺功能減退癥(甲減)及橋本甲狀腺炎。長(zhǎng)期以來(lái)，CTD被認(rèn)為與TD間可能存在聯(lián)系，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等[1]，臨床易忽視而造成漏診。本研究對(duì)其相關(guān)性進(jìn)行探討。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象

CTD組：濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2009年1月至2013年4月初治的住院確診并接受甲狀腺功能[游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、血清游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)]檢測(cè)的CTD患者。所有患者均有甲狀腺CT表現(xiàn)。對(duì)照組：濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院健康體檢者，均行甲狀腺功能檢測(cè)及超聲檢查。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

CTD診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2004年《臨床診療指南》風(fēng)濕病分冊(cè)中所推薦的診斷分類標(biāo)準(zhǔn)[2]：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)診斷符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College Of Rheumatology，ACR)分類標(biāo)準(zhǔn)；系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)診斷符合1997年ACR分類標(biāo)準(zhǔn)；原發(fā)性干燥綜合(primary Sjgren’s syndrome，pSS)診斷符合2002年干燥綜合征國(guó)際分類標(biāo)準(zhǔn)；混合性結(jié)締組織病(mixed connective tissue disease，MCTD)采用1991年kahn診斷標(biāo)準(zhǔn)；系統(tǒng)性硬化癥(systematic sclerosis，SSc)符合1980年ACR分類標(biāo)準(zhǔn)。

TD診斷：既往有甲狀腺功能亢進(jìn)病史，或TSH降低，F(xiàn)T3和FT4正常或升高，診斷甲亢；既往有甲狀腺功能減退病史，或檢查TSH升高，F(xiàn)T3和FT4正常或降低，診斷甲減；若TSH降低或升高，F(xiàn)T3和FT4正常，則分別診斷為亞臨床甲亢或甲減；若有甲狀腺腫大，血清甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody， TGAb)和甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(thyroid peroxidase an-tibody， TPO-Ab)顯著升高，伴或不伴TSH升高，則診斷橋本氏甲狀腺炎；若T3或T4降低，TSH正常，則診斷低T3(或T4)綜合征；甲狀腺腫瘤依據(jù)病理穿刺結(jié)果進(jìn)行診斷。

方法

標(biāo)本采集及檢測(cè)：采集所有研究對(duì)象清晨空腹靜脈血4 ml，分離血清以備甲狀腺功能(FT3、FT4、TSH)檢測(cè)；其中部分同時(shí)檢測(cè)甲狀腺自身抗體(TGAb、TPO-Ab)。

甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體檢測(cè)：采用電化學(xué)發(fā)光法，儀器為羅氏電化學(xué)發(fā)光分析儀，由瑞士羅氏公司提供。

其他檢查：所有CTD患者均行胸部CT檢查(可同時(shí)掃描甲狀腺)，部分患者根據(jù)病情進(jìn)行甲狀腺超聲及細(xì)針穿刺病理檢查。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0軟件包統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的描述采用率，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

一般資料

CTD組：共納入CTD患者780例，男161例，女619例；年齡18～74歲，平均(47.62±18.63)歲。其中，RA患者438例，SLE患者195例，pSS患者85例，MCTD患者44例，SSc患者18例。對(duì)照組：健康體檢者500名，男155例，女345例，年齡18～70歲，平均(35.28±20.91)歲。

TD發(fā)病情況

780例CTD患者，286例合并TD，發(fā)生率為36.7%。其中，檢查甲狀腺超聲者182例，檢測(cè)TGAb和TPOAb者86例，完成細(xì)針穿刺病理者59例。對(duì)56例SLE合并TD者檢測(cè)了抗甲狀腺抗體，22例陽(yáng)性。對(duì)照組44例有TD，占8.8%。兩組TD發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

CTD合并TD

CTD構(gòu)成情況：合并TD的CTD患者以MCTD最高，構(gòu)成比為61.4%。其次依次為pSS(54.1%)、SLE(51.3%)、SSc(27.8%)、RA(24.7%)。其中MCTD、pSS、SLE構(gòu)成比與RA比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。SSc與RA比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。195例SLE患者中，合并AITD共38例，約占19.5%

TD構(gòu)成情況：286例CTD合并TD者，以甲減最常見(jiàn)(84/286，29.4%)，其次依次為低T3綜合征(76/286，26.6%)、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(54/286，18.8%)、橋本氏甲狀腺炎(53/286，18.5%)、甲亢(18/286，6.3%)、甲狀腺腫瘤(1/286，0.4%)。AITD約占54.2%(155例)。84例CTD合并甲減者，亞臨床甲減57.1%(48例)，其中MCTD 4例，SLE 11例，pSS 7例，SSc 1例，RA 25例。

CTD與TD相關(guān)性：MCTD以甲減最常見(jiàn)(22.7%)，其次是低T3綜合征(18.2%)；SLE以低T3綜合征最常見(jiàn)(22.6%)，其次是甲減(10.3%)；pSS以甲減最常見(jiàn)(21.2%)，其次是橋本氏甲狀腺炎(15.3%)；SSc以低T3綜合征最常見(jiàn)(11.1%)；RA以甲減最常見(jiàn)(8.0%)且多為亞臨床型，其次是結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(5.9%)。MCTD和pSS患者甲減發(fā)生率與RA比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；MCTD和SLE患者低T3綜合征發(fā)生率與RA比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)(表1)。

討　　論

CTD是臨床上常見(jiàn)的一組自身免疫病，可侵犯多系統(tǒng)、多器官，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。本研究顯示，與健康體檢者比較，CTD患者TD發(fā)生率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示CTD患者是TD的高發(fā)人群。雖曾有SLE或RA合并TD的報(bào)道[3]，且近年已有多項(xiàng)研究討論了SLE與TD的相關(guān)性[4]，但目前，CTD合并TD發(fā)生率尚不清楚。AITD合并CTD的研究近來(lái)也有報(bào)道[5]，但國(guó)內(nèi)報(bào)道所涉及病例相對(duì)較少。本研究顯示，在780例CTD患者合并TD的發(fā)生率為36.7%，其中，以MCTD、pSS、SLE為多見(jiàn)，分別為61.4%，54.1%，51.3%。而TD種類中則以AITD多見(jiàn)，占54.2%，其中以甲減最常見(jiàn)。

SLE與TD同屬于免疫系統(tǒng)疾病，可能含有某些相似的組織相容性抗原而促使自身抗體的形成。同時(shí)，SLE還能導(dǎo)致免疫失衡使抑制性T細(xì)胞功能受損和B細(xì)胞功能亢進(jìn)，引起大量自身抗體產(chǎn)生，通過(guò)對(duì)甲狀腺濾泡上皮的損傷導(dǎo)致甲狀腺直接受損、甲狀腺激素合成障礙。另外，由于大多數(shù)SLE伴發(fā)的甲狀腺功能異常多出現(xiàn)于SLE發(fā)病后，提示可能是由于SLE產(chǎn)生了抗甲狀腺抗體的結(jié)果[6]，本研究顯示，56例SLE合并TD患者檢測(cè)了抗甲狀腺抗體，22例陽(yáng)性。本研究結(jié)果提示，SLE合并TD總發(fā)生率為51.3%，其中AITD的發(fā)生率為19.5%，提示AITD與SLE間存在相關(guān)性。另外，低T3綜合征發(fā)生率較高，提示此組SLE患者的病情較重。

表1　780例結(jié)締組織病合并甲狀腺疾病患者疾病分布

RA：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；pSS：原發(fā)性干燥綜合；MCTD：混合性結(jié)締組織?。籗Sc：系統(tǒng)性硬化癥；與RA相比，*P<0.01

pSS合并TD的研究近年來(lái)頗受關(guān)注，本研究顯示兩者合并的發(fā)生率為54.1%，其中以甲減最常見(jiàn)(21.2%)，國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道總發(fā)生率為32.7%[7]，亦以甲減為主。甲減主要發(fā)病機(jī)制為免疫功能損傷，Ozgen等[8]報(bào)道了pSS中TPO-Ab/TG-Ab的陽(yáng)性率為25%，pSS與甲狀腺功能異常均與自身免疫異常和自身抗體的產(chǎn)生有關(guān)。Kohriyama等[9]發(fā)現(xiàn)，AITD和pSS對(duì)器官有相似的免疫病理學(xué)表現(xiàn)，甲狀腺和涎腺的上皮細(xì)胞都表現(xiàn)為活化的T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和HLA-Ⅱ型分子的表達(dá)。由于本試驗(yàn)資料未全部篩查甲狀腺自身抗體，造成橋本甲狀腺炎診斷例數(shù)可能較實(shí)際偏少，不能觀察到AITD和CTD的明確相關(guān)性。

RA合并TD研究國(guó)內(nèi)報(bào)道尚少見(jiàn)，王曉東[10]報(bào)道兩者合并發(fā)生率為17.5%，施春花等[11]報(bào)道為28.57%，本研究結(jié)果為24.7%；以亞臨床甲減為主，其次為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。已研究發(fā)現(xiàn)，RA與Ⅱ類組織相容抗原HLA-DR4相關(guān)聯(lián)，而RA與甲狀腺功能異常有共同的炎性介導(dǎo)性細(xì)胞因子IL-1、IL-6和TNF-α參與[12]，當(dāng)RA患者上述炎性因子被釋放后作用于甲狀腺組織而容易發(fā)生甲狀腺功能異常。但是，本組資料顯示，RA并發(fā)TD的發(fā)生率明顯低于MCTD、SLE、pSS?？赡芤?yàn)镽A以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹?，炎性反?yīng)在局部較明顯，而MCTD、SLE、pSS等疾病則多以系統(tǒng)性損傷為主，其全身免疫反應(yīng)可能更強(qiáng)，而具體機(jī)制有待進(jìn)一步的探討。

本研究顯示，MCTD合并TD發(fā)生率最高，達(dá)61.4%。然而，由于樣本量較小，可能存在結(jié)果偏倚，尚需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步研究其相關(guān)性。

本研究顯示，SSc合并TD的發(fā)生率為27.8%，而國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道為6.1%[13]，兩數(shù)據(jù)差別較大可能與與本研究SSc樣本量較小有關(guān)。

CTD患者合并的TD常表現(xiàn)為AITD，即以甲減、甲亢及橋本氏甲狀腺炎多見(jiàn)，本研究結(jié)果也顯示兩者具有明顯的相關(guān)性。但是，對(duì)于同一患者，免疫損傷究竟是由器官特異性向非器官特異性轉(zhuǎn)化，還是免疫性甲狀腺疾病就是CTD的一種表現(xiàn)，亦或同時(shí)存在兩種疾病，尚待進(jìn)一步研究。低T3綜合征是指由于非甲狀腺疾病原因引起的、伴有低T3的綜合征，多出現(xiàn)在重癥患者之中，是機(jī)體在嚴(yán)重疾病狀態(tài)下的一種自我保護(hù)機(jī)制。T3主要參與機(jī)體的分解代謝，故其水平下降對(duì)減少機(jī)體代謝、降低消耗和防止嚴(yán)重疾病對(duì)體內(nèi)甲狀腺素的過(guò)強(qiáng)代謝作用、保護(hù)機(jī)體非常重要。文獻(xiàn)報(bào)道，在嚴(yán)重急慢性非甲狀腺疾病中，低T3綜合征的發(fā)生率分別為32.6%和20.6%[14]，而本研究資料顯示該發(fā)生率為26.6%且以SLE最多(22.6%)，提示該部分患者病情較重。因此，低T3綜合征的發(fā)生與原發(fā)病的疾病狀態(tài)有關(guān)。

綜上所述，TD在CTD患者中有較高的患病率，CTD與AITD具有較強(qiáng)的相關(guān)性，二者同屬于自身免疫病，有必要對(duì)此類患者進(jìn)行相互篩查，以期早期發(fā)現(xiàn)，更好的開(kāi)展兩種疾病的相關(guān)性研究。

[1]Pyne D， Isenberg DA. Autoimmune thyroid disease in systemic lupus erythematosus[J].Ann Rheum Dis， 2002， 61：70-72.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì). 臨床診療指南：風(fēng)濕病分冊(cè)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社， 2005：2.

[3]Tekonidou MG， Anapliotou M， Vlachoyiannopoulos P， et al. Presence of systemic autoimmune disorders in patients with autoimmune thyroid disease[J].Ann Rheum Dis， 2004， 63：1159-1161.

[4]AL-Awadhi AM， Olusi S， Hasan EA， et al. Frequency of abnormal thyroid function tests in Kuwaiti Arabs with autoimmune diseases[J].Med Pfinc Pract， 2008， 17：61-65.

[5]湯紹芳， 衛(wèi)紅艷， 高樺， 等.原發(fā)性甲狀腺功能減退癥合并原發(fā)性干燥綜合征腎小管酸中毒及腎性骨病四例報(bào)道[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2004， 8：539-542.

[6]吳燕紅，龐學(xué)豐. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并甲狀腺功能減退30例臨床分析[J].臨床誤診誤治雜志，2008， 21：36-37.

[7]顏淑敏，張文，李夢(mèng)濤，等.原發(fā)性干燥綜合征573例臨床分析[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010， 14：223-227.

[8]Ozgen AG， Kerr G， Erdem N， et al. Hypothalamus-hypophysisthyroid axis， triiodothyronine and antithyroid antibodies in patients with primary and secondary Sjogren’s syndrome[J].Clin Rheumatol， 2001， 20：44-48.

[9]Kohriyama K， Katayama Y， Tsurusako Y. Relationship between primary Sjogren’s syndrome and auto immune thyroid disease[J]. Nippon Rinsho， 1999， 57：1878-1881.

[10] 王曉東. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴甲狀腺功能異常臨床分析[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2008， 22：664-666.

[11] 施春花， 王友蓮， 尚可， 等. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎甲狀腺狀況的臨床研究[J].江西醫(yī)藥，2011， 46：441-443.

[12] 白耀. 甲狀腺病學(xué)：基礎(chǔ)與臨床[M].北京：科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社， 2003：138.

[13] 張雪， 趙麗丹， 徐東， 等. 系統(tǒng)性硬化癥合并甲狀腺功能減退患者的臨床分析[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2012， 6：34-37.

[14] Boutin H， LeFeuver RA， Horai R， et al. Role of IL-1alpha and IL-1beta in ischemic brain damage[J].Neurosci， 2001， 21：5528-5534.