王　珊，劉玲玲，趙作濤

(北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚病與性病科，北京 100034)

肥大細胞長期以來一直被認為是變態(tài)反應(yīng)性疾病的核心效應(yīng)細胞，在速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。然而，除了這些經(jīng)典作用之外，目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，肥大細胞在感染免疫、腫瘤免疫、傷口愈合及其他生理學(xué)過程中亦發(fā)揮重要的作用。本文將對肥大細胞在真菌感染免疫反應(yīng)中發(fā)揮的生物學(xué)作用做一綜述。

肥大細胞抗感染作用的發(fā)現(xiàn)

肥大細胞主要分布于皮膚、胃腸道和呼吸道黏膜等易與外界接觸的部位，且研究發(fā)現(xiàn)，越是軀體遠端及靠近表皮的位置肥大細胞數(shù)目越多，即手足及面部皮膚淺層；這些部位同時也是最易受病原入侵的部位。因此，提示肥大細胞在宿主對病原菌感染免疫反應(yīng)中具有重要作用，其為免疫系統(tǒng)的前哨細胞之一。

1995年，Echtenacher等使用肥大細胞敲除和肥大細胞重建技術(shù)發(fā)現(xiàn)在化膿性腹膜炎小鼠模型中，肥大細胞的存在可降低小鼠死亡率，其文章發(fā)表于著名雜志Nature上，成為了肥大細胞在抗感染免疫領(lǐng)域突破性的發(fā)現(xiàn)，該發(fā)現(xiàn)引領(lǐng)了一系列肥大細胞的研究風(fēng)暴，被看做是肥大細胞研究的新紀元[1]。隨后，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，除變態(tài)反應(yīng)變應(yīng)原或IgE外，肥大細胞還可識別多種感染相關(guān)細胞信號，其在多種寄生蟲感染中起到十分重要的作用，如利士曼原蟲、瘧原蟲、旋毛蟲等；且肥大細胞識別危險信號后活化，可以釋放多種抗感染免疫中重要的免疫因子如腫瘤壞死因子，引發(fā)固有免疫反應(yīng)的應(yīng)答。與細菌及原蟲等病原一樣，真菌亦侵入機體與外環(huán)境交界的部位，如皮膚、呼吸道和消化道等，這些部位富含肥大細胞，且很多感染特征及宿主感染免疫機制與細菌、原蟲感染等類似，故推測肥大細胞可能在宿主抗真菌免疫反應(yīng)中具有重要作用及相似的作用機制。作者的前期研究中，將申克氏孢子絲菌的孢子懸液接種野生型小鼠(Kit+/+)和肥大細胞缺陷型小鼠(KitW/KitW-v)足墊，發(fā)現(xiàn)臨床表現(xiàn)及病理方面野生型小鼠較肥大細胞缺陷小鼠炎癥表現(xiàn)更重，但在炎性反應(yīng)過后野生型小鼠皮損可自愈，真菌可被清除，而肥大細胞缺陷型小鼠則不能。這些均表明肥大細胞在真菌感染的免疫反應(yīng)中起到了十分重要的作用，是其他免疫細胞所無法代替的。

肥大細胞對真菌的識別

肥大細胞可以通過模式識別受體(pattern recognition receptors，PRRs)直接識別病原體的病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)并被活化。PRRs包括Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)、Nod樣受體(Nodlike receptors)、C類凝集素樣受體(C-type lectins receptors，CLRs)及糖基磷脂酰肌醇(glycoslphosphatidylinositol，GPI)錨定蛋白CD48等。目前研究表明，與真菌抗原識別相關(guān)的PRRs主要有TLRs和CLRs。

Toll樣受體

TLRs已被證實是一組主要的PRRs。近年來研究發(fā)現(xiàn)，TLR在多種重要的醫(yī)學(xué)真菌的識別中起重要作用，如白念珠菌、煙曲霉和新型隱球菌等。目前已報道的TLRs家族共有12種成員，與人類相關(guān)的有10種。TLRs廣泛分布于樹突狀細胞、淋巴細胞、肥大細胞、單核巨噬細胞及上皮細胞等，功能為識別微生物、參與機體免疫應(yīng)答。肥大細胞依據(jù)亞型及分布位置不同，其表面表達的TLRs也有一定差異。鼠源性結(jié)締組織來源的肥大細胞表達TLR3、TLR7和TLR9，而骨髓源性肥大細胞僅部分表達TLR3、TLR7和TLR9。除此之外，人肥大細胞還表達TLR1和TLR6，但是否表達TLR5目前仍有爭議。目前，證實與真菌感染識別相關(guān)的TLRs主要有TLR2、TLR4和TLR9[2]。真菌細胞壁或細胞表面的PAMP是TLRs的配體，如酵母聚糖、β-葡聚糖、甘露聚糖等，現(xiàn)作為真菌抗原成分被廣泛地應(yīng)用于臨床真菌感染檢測及真菌感染固有免疫和適應(yīng)性免疫中作用機制的研究。不同種類真菌依據(jù)抗原成分的不同而被不同的模式識別受體所識別，現(xiàn)分別按真菌種類試加以闡明。

煙曲霉的孢子及菌絲均可各自被TLRs所識別。但不同的是，TLR2可同時識別煙曲霉孢子及菌絲，釋放白介素(interleukin，IL)-10；而TLR4僅可識別煙曲霉孢子，產(chǎn)生腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α和IL-1。即當某些煙曲霉發(fā)生形態(tài)學(xué)表型轉(zhuǎn)換而造成TLR4信號缺失時，其作為抗原僅能被TLR2所識別，通過此種方式介導(dǎo)IL-10的釋放，產(chǎn)生抑制炎性反應(yīng)效應(yīng)，從而逃避固有免疫系統(tǒng)識別，這便是某些煙曲霉感染時免疫逃逸的機制之一[3]。Bellocchio等[4]發(fā)現(xiàn)，TLR4-/-小鼠對煙曲霉有更高的易感性，而TLR2-/-和TLR9-/-小鼠并未發(fā)現(xiàn)更高的煙曲霉易感性。綜上可知，TLR4介導(dǎo)真菌免疫中的抗感染作用，而TLR2主要介導(dǎo)免疫逃逸及變態(tài)反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，煙曲霉對肥大細胞的活化是非TLR依賴的，在TLR2-/-和TLR4-/-的小鼠模型中肥大細胞活化程度與野生型小鼠相比無顯著性差異[5]。因此，TLR在免疫識別煙曲霉感染以及介導(dǎo)后繼的宿主免疫反應(yīng)類型具有重要作用。

類似的TLRs作用機制也見于白念珠菌的研究。Netea等[6]在關(guān)于白念珠菌的研究中發(fā)現(xiàn)，TLR4-/-小鼠模型發(fā)生播散性念珠菌感染的易感性更高，因此推測TLR4可通過識別真菌產(chǎn)生抗真菌免疫的作用。而Bellocchio等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，TLR2-/-的小鼠模型發(fā)生白念珠菌感染時，其真菌載量更低，同時體內(nèi)產(chǎn)生IL-10水平更低，而IL-12水平更高。Netea等[6]的研究也發(fā)現(xiàn)了類似結(jié)果。因此，這些研究表明，TLR2通過釋放IL-10誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)炎性信號而抑制抗感染炎性信號，在白念珠菌的感染中介導(dǎo)免疫逃逸的發(fā)生。此外，Bellocchio等[4]發(fā)現(xiàn)TLR9與白念珠菌的感染無關(guān)。另外，有研究報道，TLR2和TLR4均對發(fā)生再次感染具有抵抗作用，而TLR9卻沒有這種作用[4]。但是，也有實驗結(jié)果提示，TLR-/-小鼠在初次免疫后產(chǎn)生的抗真菌抗體與野生型沒有統(tǒng)計學(xué)差異，抵抗二次感染的能力也相同[7]。因此，TLR同樣在免疫識別白念珠菌感染及誘發(fā)后繼的宿主免疫反應(yīng)類型發(fā)揮重要作用。

Selander等[8]將馬拉色菌和IgE活化的肥大細胞共同培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，肥大細胞釋放的IL-6是經(jīng)TLR2識別、TLR2/髓樣分化因子(Myeloid differentiation factor 88，MyD88)途徑依賴性的，且IL-6的產(chǎn)量與真菌負載量呈劑量依賴性。而同樣方法檢測到，肥大細胞脫顆粒為非TLR2/TLR4和MyD88依賴性。另外，研究發(fā)現(xiàn)，TLR2/TLR6異源二聚體可以識別啤酒酵母菌的酵母聚糖[9]。

綜上所述，肥大細胞主要通過表達TLR2及TLR4作為PRRs，以結(jié)合真菌表面不同的PAMP，從而對真菌抗原進行識別并誘發(fā)后繼宿主免疫反應(yīng)。

C類凝集素樣受體

CLRs是鈣依賴性的結(jié)合于糖類的受體家族，這些受體的凝集素活性是依靠保守的糖類識別域來實現(xiàn)的。CLRs包括Dectin-1、Dectin-2、巨噬細胞誘導(dǎo)性C型凝集素(macrophage-inducible C-type lectin， Mincle)、樹突狀細胞特異性人細胞間黏附分子3(intercellular adhesion molecule， ICAM-3)及捕獲非特異性整合蛋白(dendritic cell-specific ICAM3-grabbing non-integrin，DC-SIGN)。CLRs在真菌識別和宿主抗真菌感染固有免疫的調(diào)節(jié)中具有重要作用。CLRs分布于多種細胞表面，包括肥大細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞等。

Dectin-1為CLRs中最重要的一種受體，其同時存在于人和鼠的肥大細胞內(nèi)。起初認為，Dectin-1僅表達于樹突狀細胞，但后來證實，其分布在肥大細胞、單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞等多種細胞表面。目前認為，Dectin-1是固有免疫細胞識別真菌細胞壁成分β-葡聚糖的主要受體，可特異性識別β-1，3-葡聚糖或β-1，6-葡聚糖，在真菌識別的固有免疫過程中起關(guān)鍵作用。臨床很多重要醫(yī)學(xué)真菌病原的識別都涉及Dectin-1，如煙曲霉、白念珠菌和卡氏肺囊蟲等。Brown等[10]已證明，巨噬細胞表面Dectin-1受體可以識別和結(jié)合酵母菌細胞壁的酵母聚糖成分，Dectin-1識別酵母聚糖后可使巨噬細胞產(chǎn)生吞噬作用并調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生，但這一過程是通過TLR2和Dectin-1共同完成的。盡管Dectin-1能夠單獨完成信號識別，但其更常作為TLR2的共受體來發(fā)揮作用，介導(dǎo)感染免疫的細胞因子釋放。Dectin-1在肥大細胞識別酵母聚糖后所產(chǎn)生活性氧類(reactive oxygen species， ROS)過程中也發(fā)揮了重要作用，而ROS是宿主免疫效應(yīng)細胞殺傷真菌的一種重要手段[11]。有研究將真菌抗原成分酵母聚糖與人肥大細胞共培養(yǎng)，用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈式反應(yīng)法證實了Dectin-1的表達，且使用Dectin-1阻斷劑后發(fā)現(xiàn)肥大細胞產(chǎn)生的白三烯水平下降，但產(chǎn)生粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor， GM-CSF)和IL-1β水平未受影響[12]。故認為，Dectin-1介導(dǎo)了肥大細胞對真菌成分酵母聚糖的識別，同時調(diào)控不同類型細胞因子產(chǎn)生。

Dectin-2通過激活Fc受體γ鏈來識別真菌抗原并誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致真菌復(fù)合物內(nèi)化并誘導(dǎo)肥大細胞分泌TNF-α。Dectin-2可識別許多種醫(yī)學(xué)真菌的甘露糖成分，包括白念珠菌、酵母菌、莢膜組織胞漿菌、巴西副球孢子菌、紅色毛癬菌及煙曲霉等。Dectin-2和Fc受體γ鏈均在塵螨抗原識別中起到重要作用，誘導(dǎo)肥大細胞產(chǎn)生白三烯。該受體還可誘導(dǎo)對白念珠菌的宿主防御免疫反應(yīng)并引誘導(dǎo)T輔助細胞(T helper cell，Th)17分化[13-14]。

肥大細胞信號傳導(dǎo)通路

Toll樣受體/髓樣分化因子途徑

除TLR3外，所有TLR都可以通過MyD88途徑進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。TLR介導(dǎo)的真菌識別可能主要是通過MyD88依賴途徑或少數(shù)通過非MyD88依賴途徑完成。在MyD88-/-小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，其對白念珠菌感染的易感性增高[15]。截止目前，所有關(guān)于白念珠菌的研究中都未發(fā)現(xiàn)關(guān)于TLR3依賴或MyD88非依賴性途徑的描述。前述Selander等[8]將馬拉色菌和IgE活化的肥大細胞共培養(yǎng)后所釋放的IL-6是經(jīng)TLR2識別，TLR2/MyD88途徑依賴，且IL-6的產(chǎn)量與真菌的載量是劑量依賴的；同時觀察到，肥大細胞脫顆粒主要是通過絲裂原活化蛋白激酶途徑激活下游信號通路，為非MyD88依賴性。MyD88-/-小鼠可以在煙曲霉感染中存活，證明煙曲霉感染的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是非MyD88途徑依賴性的[4]。

Dectin-1/Syc途徑

所有的CLRs都與絡(luò)氨酸激酶(tyrosine kinase，Syk)耦聯(lián)后通過活化胱天蛋白酶募集域蛋白9(CAspase Recruitment Domain protein9，CARD9)進一步激活核因子κB通路，從而誘導(dǎo)對抗真菌感染的固有免疫和適應(yīng)性免疫。CARD9表達于肥大細胞表面，但其表達水平較巨噬細胞、樹突狀細胞和中性粒細胞略低。將真菌抗原成分酵母聚糖與人肥大細胞共培養(yǎng)可發(fā)現(xiàn)肥大細胞產(chǎn)物白三烯(LTC4和LTB4)釋放，且這種表達是通過Dectin-1/Syk途徑介導(dǎo)的[12]。

真菌感染后肥大細胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)

肥大細胞活化后釋放的炎性介質(zhì)分為兩類，一類為預(yù)先合成物質(zhì)，即為脫顆粒的內(nèi)容物質(zhì)，如組胺、類胰蛋白酶、糜蛋白酶、羧肽酶及某些細胞因子(如TNF-α)等。另一類為重新合成物質(zhì)，包括多種細胞因子、趨化因子、脂質(zhì)介質(zhì)等，如IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、干擾素(interferon，IFN)-γ、巨噬細胞炎性蛋白(macrophage inflammmatory protein，MIP)-1α及MIP-1β等。

預(yù)先合成物質(zhì)

預(yù)先合成物質(zhì)的釋放即為肥大細胞脫顆粒的過程。Mirjam等[5]研究表明，煙曲霉可通過非IgE依賴方式使肥大細胞脫顆粒，但只有成熟菌絲通過直接接觸方式才能產(chǎn)生；有生物活性的和滅活后的成熟菌絲均可以導(dǎo)致肥大細胞脫顆粒。煙曲霉產(chǎn)生的主要毒素之一是膠霉毒素(Gliotoxin)，該毒素并不能使肥大細胞脫顆粒。肥大細胞雖然對煙曲霉產(chǎn)生脫顆粒反應(yīng)，但這種反應(yīng)并不影響煙曲霉菌絲的正常生長。由此推測，其他真菌對肥大細胞的活化與煙曲霉試驗結(jié)果類似，是通過多步驟實現(xiàn)的；即首先通過細胞間黏附和接觸刺激肥大細胞，再導(dǎo)致細胞脫顆粒。該研究同時發(fā)現(xiàn)，煙曲霉的活性菌絲可抑制肥大細胞因子(IL-4、IL-6、IL-13及TNF-α)釋放，而其他類別的曲霉未發(fā)現(xiàn)這一作用；文章作者認為，正是通過這一機制導(dǎo)致煙曲霉感染的肺部組織清除真菌能力下降，從而導(dǎo)致真菌長期定植，影響肺功能，此即為煙曲霉感染導(dǎo)致免疫逃逸的機制。

在肥大細胞脫顆粒后釋放的生物學(xué)物質(zhì)中，TNF-α可募集中性粒細胞，在細菌感染免疫中起到重要的清除細菌的作用。已證實真菌感染后TNF-α可由人單核細胞和樹突細胞產(chǎn)生。TNF-α為多功能細胞因子，肥大細胞產(chǎn)生的TNF-α既作為真菌感染的保護因子，也作為致病因子存在；申克孢子絲菌可刺激肥大細胞活化產(chǎn)生TNF-α，故其在申克孢子絲菌感染中起調(diào)節(jié)作用[16]。

重新合成的炎性介質(zhì)

細菌感染的宿主防御主要依靠肥大細胞釋放預(yù)合成介質(zhì)，即脫顆粒產(chǎn)物(組胺、蛋白聚糖和蛋白酶)。而與其不同的是，在真菌感染中，盡管某些情況下預(yù)合成介質(zhì)也起到十分重要的作用，但肥大細胞釋放新合成的炎性介質(zhì)則具有更重要的保護防御作用。真菌感染一般以Th1型反應(yīng)為主，Th2型往往有害。誘導(dǎo)Th1型細胞反應(yīng)的細胞因子主要包括IL-2、IFN-γ及TNF等，而誘導(dǎo)Th2型細胞反應(yīng)的細胞因子主要包括IL-4、IL-5、IL-6及IL-13等。1項申克孢子絲菌感染研究發(fā)現(xiàn)，肥大細胞對申克孢子絲菌的免疫反應(yīng)既存在Th1型又存在Th2型，體內(nèi)證實Th1型起保護作用，而Th2型則會加重病情[17]。真菌感染時肥大細胞的炎性介質(zhì)多在感染的宿主反應(yīng)中起保護作用。

IFN-γ除具有抗病毒、抗增殖活性外，其主要生物學(xué)活性為免疫調(diào)節(jié)作用。已有實驗證實，IFN-γ在侵襲性煙曲霉的感染控制中起關(guān)鍵性作用[18]。

IL為白細胞或免疫細胞間相互作用的淋巴因子，其和血細胞生長因子同屬細胞因子，兩者相互協(xié)調(diào)、相互作用，共同完成造血和免疫調(diào)節(jié)功能。申克孢子絲菌可刺激肥大細胞活化產(chǎn)生IL-6[16]。IL-6也被發(fā)現(xiàn)可由巨噬細胞和樹突狀細胞產(chǎn)生。IL-6通過激活中性粒細胞，刺激T細胞生長和增強抗感染功能來發(fā)揮宿主防御功能[17]。Pagliari等[19]發(fā)現(xiàn)，巴西副球孢子菌感染患者的皮膚病理及免疫組化檢查可見到肥大細胞胞漿內(nèi)富含IL-10，推測肥大細胞在真菌感染中可以釋放IL-10并產(chǎn)生Th2型免疫反應(yīng)，從而抑制抗真菌反應(yīng)。Bellocchio等[4]也發(fā)現(xiàn)，TLR2-/-小鼠體內(nèi)IL-10減少、真菌載量下降，這也證實了上述推測。

白三烯是花生四烯酸在白細胞中的代謝產(chǎn)物，作用炎性介質(zhì)介導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)，尤其在呼吸道炎性反應(yīng)中起重要作用。Selander等[8]將馬拉色菌和未經(jīng)IgE活化的肥大細胞共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸白三烯水平升高且為劑量依賴性，而這種直接共培養(yǎng)不能檢測到肥大細胞脫顆粒，也無法檢測到IL-6和膜輔蛋白-1的釋放，需使用IgE活化的肥大細胞才能被馬拉色菌作用產(chǎn)生上述物質(zhì)。如前所述，有研究將真菌抗原成分酵母聚糖與人肥大細胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)肥大細胞產(chǎn)物白三烯(LTC4和LTB4)的釋放且通過Dectin-1/Syk途徑介導(dǎo)[12]。故推測可能可通過抑制細胞膜磷脂代謝中間環(huán)節(jié)來緩解真菌感染過程的炎性反應(yīng)。

Romo-Lozano等[16]將腹膜來源肥大細胞與申克孢子絲菌的孢子共培養(yǎng)，并未發(fā)現(xiàn)組胺釋放。與前述研究結(jié)果共同推測，某些致病真菌可直接與肥大細胞作用且主要通過非脫顆粒方式介導(dǎo)。

真菌感染與肥大細胞變態(tài)反應(yīng)

肥大細胞對真菌感染產(chǎn)生的免疫反應(yīng)除了抗感染免疫外，在少數(shù)情況下還會引起機體對真菌抗原的變態(tài)反應(yīng)。真菌是一種較常見變應(yīng)原，臨床常進行的點刺試驗就包括針對真菌抗原的檢測，其本質(zhì)是肥大細胞對真菌抗原產(chǎn)生的I型變態(tài)反應(yīng)。真菌所致變態(tài)反應(yīng)的機制至今已較為明確，即當機體對真菌抗原發(fā)生重復(fù)接觸時，該抗原與肥大細胞表面的高親和力受體(FcεRI)結(jié)合的特異性IgE抗體相互作用，進而活化肥大細胞，使其釋放組胺等炎性介質(zhì)，產(chǎn)生風(fēng)團、哮喘等臨床表現(xiàn)。結(jié)合常見的手足癬合并皮炎濕疹或慢性蕁麻疹的皮膚現(xiàn)象可提示，淺表真菌感染可能與變態(tài)反應(yīng)性皮膚病有一定關(guān)系，但具體作用機制尚未清楚，肥大細胞在真菌引起的變態(tài)反應(yīng)中可能還有其他作用。早在1936年Wise和Sulzberger就發(fā)現(xiàn)，某些哮喘可能與足部真菌定植有密切聯(lián)系，并且對皮膚癬菌的毛癬菌屬所衍生的蛋白敏感[21]。近年國外學(xué)者越來越關(guān)注皮膚癬菌在哮喘病因?qū)W中的作用，但是其與變態(tài)反應(yīng)性皮膚病相關(guān)性研究較少。Wilson等[22]曾報道1例特應(yīng)性皮炎患者合并甲真菌病及難治愈手足濕疹的病例，其體內(nèi)癬菌特異性IgE呈高水平，且對癬菌素變應(yīng)原呈現(xiàn)超敏反應(yīng)，該患者口服灰黃霉素治愈甲真菌病后，手足難治性濕疹也得到了顯著改善；由此文章作者猜測，皮膚真菌感染可能會通過某種機制加重濕疹癥狀。國內(nèi)劉芳等[23]進行了關(guān)于淺部真菌感染和變態(tài)反應(yīng)性皮膚病的相關(guān)性研究，通過大樣本統(tǒng)計分析顯示，合并皮膚癬菌感染的慢性蕁麻疹、濕疹患者須發(fā)癬菌變應(yīng)原點刺試驗陽性率較不合并皮膚癬菌的相應(yīng)皮膚病患者高，提示皮膚癬菌可能與慢性蕁麻疹、濕疹有一定相關(guān)性，可能在部分合并皮膚癬菌感染的慢性蕁麻疹、濕疹患者的病因及發(fā)病機制中起重要作用；該文章作者推測，淺部真菌感染致敏途徑可能是感染部位吸收癬菌素衍生蛋白，并認為抗原蛋白吸收后引起T細胞致敏并產(chǎn)生IgE抗體。熊春萍[24]通過調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，表皮癬菌感染患者尤其病程長者，常伴有血清IgE水平升高或合并其他變態(tài)反應(yīng)相關(guān)性疾病，這也提示了皮膚癬菌感染與變態(tài)反應(yīng)的相關(guān)性。綜上所述，真菌感染有可能對皮炎濕疹等變態(tài)反應(yīng)性皮膚病具有促進作用，這其中與肥大細胞發(fā)揮的作用密不可分，但皮膚癬菌是否能夠活化肥大細胞，釋放相關(guān)炎性因子而誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，需要進一步實驗來證明。

小結(jié)與展望

上世紀迄今，肥大細胞在感染免疫中的作用及其作用機制被逐漸揭示，尤其是肥大細胞在細菌、病毒和原蟲感染中的作用已逐步明確。然而，盡管真菌感染免疫與細菌、病毒和原蟲感染免疫的識別殺傷有很多共同之處，但有關(guān)肥大細胞在真菌感染中的作用仍知之甚少。但是，通過多個獨立的肥大細胞活化釋放試驗結(jié)論已可初步明確，肥大細胞表面有各種模式識別受體可以識別真菌抗原，例如TLRs及Dectin-1等，且釋放脫顆粒物質(zhì)及合成炎性介質(zhì)(如TNF-α、IFN-γ、ROS及IL等)，從而介導(dǎo)真菌感染的宿主防御。此外，肥大細胞還可能在真菌感染引起的變態(tài)反應(yīng)中起到一定作用，但尚需進一步實驗證實。然而，有些問題仍存爭議，如TLR2在識別真菌抗原成分后對消除病原起到有利或有害的作用，目前研究結(jié)果不一。另外，近年來研究結(jié)果多基于小鼠肥大細胞實驗，而人肥大細胞與小鼠肥大細胞之間仍存在著一定的區(qū)別，如人肥大細胞不分泌5-羥色氨，某些蛋白酶結(jié)構(gòu)和功能也有所不同，IL-3和IL-4對人和小鼠的作用也不相同，這些均可能會影響肥大細胞在免疫中的作用評估。

近年來，真菌感染發(fā)病率逐漸增加，尤其是表皮癬菌感染導(dǎo)致的癬是皮膚科最常見的疾病之一，且隨著免疫功能受損宿主的逐年增加，侵襲性真菌的感染愈來愈成為嚴峻的問題。因此，進行靶向肥大細胞的體內(nèi)外研究，進一步探討闡明肥大細胞在真菌感染免疫反應(yīng)中的作用及其作用機制十分重要，以期為今后臨床治療提供新的治療靶點。

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