宋 芬 龔笑佳 楊偉領(lǐng)施險(xiǎn)峰賴春波廖本仁

上海華誼集團(tuán)技術(shù)研究院（上海 200241）

綜述

氟氣氟化法在精細(xì)化學(xué)品合成中的應(yīng)用

宋 芬 龔笑佳 楊偉領(lǐng)施險(xiǎn)峰賴春波廖本仁

上海華誼集團(tuán)技術(shù)研究院（上海 200241）

氟氣氟化法是一種重要的氟化方法。重點(diǎn)介紹了近年來氟氣直接氟化法在一些有重要市場(chǎng)前景的醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體及新能源材料等含氟精細(xì)化學(xué)品合成中的工業(yè)應(yīng)用進(jìn)展。

氟氣 選擇氟化 精細(xì)化學(xué)品 中間體

含氟化合物的諸多特性，使其已經(jīng)在材料、制藥、農(nóng)業(yè)以及電子化學(xué)品行業(yè)得到了大規(guī)模應(yīng)用，并逐漸顯示出巨大的增長(zhǎng)潛力。根據(jù)預(yù)測(cè)，在全球制藥業(yè)正處于快速增長(zhǎng)時(shí)期的推動(dòng)下，含氟化合物特別是含氟中間體的需求量也在膨脹，其發(fā)展前景令人矚目。預(yù)計(jì)今后若干年里，三分之一的新原料藥將建立在氟化學(xué)基礎(chǔ)之上。

目前工業(yè)上常用的含氟化合物的合成主要有以下幾種[1]：（1）Halex反應(yīng)，該法是合成含氟精細(xì)化學(xué)品的最重要途徑之一，如以對(duì)氯硝基苯為原料合成對(duì)氟硝基苯，但由于氟離子的堿性較強(qiáng)，對(duì)某些易發(fā)生消除的原料不太適合。（2）Balz-Schiemann反應(yīng)，該法可以將氟原子選擇引入到芳環(huán)化合物的指定位置。該法的主要缺點(diǎn)是廢水量大，環(huán)境污染嚴(yán)重。（3）HF氟化法，該法分為氣相氟化和液相氟化兩種。該法的主要優(yōu)點(diǎn)是原料來源豐富，后處理比較簡(jiǎn)單，其主要缺點(diǎn)是氟化氫為劇毒和強(qiáng)腐蝕性物質(zhì)，一方面需要特殊設(shè)備，設(shè)備投入高，另一方面存在操作安全隱患。（4）電化學(xué)氟化法，如三氟甲烷磺酸及一些全氟化合物的合成，典型的代表主要為Simons電化學(xué)氟化法；該法的主要缺點(diǎn)是選擇性差，收率低。（5）F2選擇氟化法，該法是以含氫化合物為原料一步直接合成含氟化合物，具有過程簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)也存在氟氣毒性大、活性高、不易控制及需要特殊的設(shè)備等缺點(diǎn)，限制了其大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用，目前主要用于合成一些難以用普通方法進(jìn)行制備的化合物，但作為一種過程簡(jiǎn)單且合成成本相對(duì)較低的方式，具有很好的應(yīng)用前景。

本文重點(diǎn)回顧了近幾年氟氣選擇氟化法在含氟精細(xì)化學(xué)品選擇合成中的應(yīng)用。目前文獻(xiàn)報(bào)道的關(guān)于氟氣選擇氟化法的應(yīng)用主要集中在以下幾類化合物的合成中。

1 合成氟代二羰基化合物

2-氟丙二酸二乙酯是一種重要的含氟中間體，主要用于醫(yī)藥和農(nóng)藥的合成。傳統(tǒng)的工業(yè)合成采用丙二酸二乙酯經(jīng)氯化、氟化氫三乙胺絡(luò)合物[2]氟化制得2-氟丙二酸二乙酯，收率約為84%。該法的主要缺點(diǎn)是反應(yīng)相對(duì)比較復(fù)雜，導(dǎo)致合成成本偏高；Chambers等報(bào)道了一種以丙二酸二乙酯為原料，氟氣直接氟化制備2-氟丙二酸二乙酯的方法，收率約為78%。

當(dāng)?shù)孜餅?-硝基丙二酸二乙酯或2-氯丙二酸二乙酯時(shí)，在相同反應(yīng)條件下，氟化產(chǎn)物收率分別為76%和78%[3]。

2 合成氟代芳香族化合物

雙酚AF［2,2-雙-（4-羥苯基）六氟丙烷］主要用作氟橡膠硫化促進(jìn)劑，用FF34硫化的氟橡膠永久變形性小，抗張強(qiáng)度高；也可用作醫(yī)藥中間體；還可以作為單體合成特殊的含氟聚酰亞胺、含氟聚酰胺等含氟聚合物，廣泛應(yīng)用于微電子、光學(xué)等領(lǐng)域。目前雙酚AF的合成方法主要有兩種[4]：一是將無水六氟丙酮?dú)怏w和苯酚在不銹鋼高壓釜中，在無水HF或三氟甲基磺酸中反應(yīng)制備；二是在大量HF存在下，六氟環(huán)氧丙烷在高壓反應(yīng)釜中用“一鍋法”制備。該工藝主要存在原料無水六氟丙酮毒性大、反應(yīng)條件苛刻且六氟丙酮和六氟環(huán)氧丙烷價(jià)格高等缺點(diǎn)。龍光斗等[4]報(bào)道了一種采用雙酚A為原料，低溫下氟氣選擇氟化合成雙酚AF的工藝，收率為95.4%，該法具有收率高、成本低等優(yōu)點(diǎn)。

Coe等[5]報(bào)道了以氟氯烴為溶劑，三氟甲磺酸為催化劑，氟氣選擇氟化氟苯合成多氟苯，其中氟苯轉(zhuǎn)化率可達(dá)93%，對(duì)二氟苯的選擇性為31%，鄰二氟苯的選擇性為7%。

Chambers等[6]報(bào)道了間五氟甲硫基硝基苯的合成。間五氟甲硫基硝基苯可作為液晶材料的中間體，該產(chǎn)品可采用二硫代硝基苯為原料經(jīng)氟氣氟化而得，收率良好，可達(dá)75%。

3 合成氟代雜環(huán)化合物

5-氟尿嘧啶是一種嘧啶類似物，主要用于治療腫瘤，此外也用作中間體合成醫(yī)藥及農(nóng)藥化合物。傳統(tǒng)的5-氟尿嘧啶合成方法中，首先是氟乙酸乙酯與甲酸乙酯縮合制得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型鈉鹽，然后再與甲基異脲縮合成環(huán)，經(jīng)脫溶、加水溶解、調(diào)酸、抽濾、加水打漿精制、烘干而得[7]，這條路線的主要缺點(diǎn)是反應(yīng)步驟長(zhǎng)、收率低，而且氟乙酸乙酯劇毒，工藝危險(xiǎn)程度高。

新的合成方法以尿嘧啶為原料，5%F2/N2直接氟化合成5-氟尿嘧啶，收率可達(dá)78%[8]，工藝過程簡(jiǎn)潔，該工藝國外已商業(yè)化。

氟代碳酸乙烯酯主要用作鋰離子電池電解液的重要添加劑，能抑制部分電解液的分解，形成一層性能優(yōu)良的SEI膜降低電池阻抗，明顯提高電池的比容量和循環(huán)穩(wěn)定性，此外可以作為醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體。傳統(tǒng)的生產(chǎn)方法是原料碳酸乙烯酯經(jīng)氯氣或硫酰氯氯化，然后氟化鉀[9]或氟化氫三乙胺絡(luò)合物[10]氟化制得氟代碳酸乙烯酯，兩步總收率約50%～60%；Solvay等開發(fā)了一種以碳酸乙烯酯為原料，經(jīng)氮?dú)庀♂尩姆鷼膺x擇氟化合成氟代碳酸乙烯酯的工藝[11]，目前該工藝已在韓國產(chǎn)業(yè)化，該工藝原料廉價(jià)、過程簡(jiǎn)單，具有很強(qiáng)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

Chambers等報(bào)道了以氯氟烴為溶劑，氟氣直接氟化吡啶合成2-氟吡啶，吡啶轉(zhuǎn)化率為59%，2-氟吡啶收率為56%[12]。

4 合成氟代脂肪族化合物

旭硝子的Okazoe等[13-14]以部分氟化的酯為原料，用稀釋的氟氣將其氟化得到全氟化的酯，然后熱分解得到全氟酰氟，進(jìn)而合成全氟丙基乙烯基醚等材料單體。

Kobayashi等[15]以甲磺酰氟為原料，全氟碳為溶劑，氟氣直接氟化制得收率為64%的三氟磺酰氟。

旭硝子的Mitsui等[16]報(bào)道了一種合成高純氟光氣的方法，當(dāng)氟氣和一氧化碳摩爾比為1∶1、氟氣與氮?dú)獾哪柋葹?∶1時(shí)，100kPa、185℃下氟光氣產(chǎn)率為98.8%；氟氣與氮?dú)獾哪柋葹?∶1時(shí)，氟光氣收率為99.5%。

5 合成氟代試劑

NFSI（N-氟代雙苯磺酰胺）和Selectfluor｛1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷雙（四氟硼酸）鹽｝廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥的合成，用于引入氟原子[17-18]。它們都是采用氟氣選擇氟化的方法合成的[19]。

6 結(jié)論及展望

與其它氟化工藝相比，氟氣選擇氟化工藝具有過程簡(jiǎn)單、能耗低、效率高、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)，已在含氟精細(xì)化學(xué)品的直接氟化中取得了較大進(jìn)展，隨著對(duì)其氟化方法的進(jìn)一步深入研究，其必然作為一種更為廣泛的氟化方法用于含氟精細(xì)化學(xué)品的合成。但也存在氟氣直接氟化過程反應(yīng)放熱劇烈，不易放大等缺點(diǎn)。

“微反應(yīng)器”作為一項(xiàng)新興的反應(yīng)技術(shù)，與常規(guī)間歇反應(yīng)器相比，本身由于微反應(yīng)器換熱效率極高，即使反應(yīng)突然釋放大量熱量，也可以被迅速導(dǎo)出，從而保證反應(yīng)溫度的穩(wěn)定，在最大程度上減少發(fā)生安全事故和質(zhì)量事故的可能性。而且，與間歇式單釜反應(yīng)不同，微反應(yīng)器采用連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)，因此在反應(yīng)器中停留的化學(xué)品量總是很少的，即使各種危險(xiǎn)化學(xué)品或工藝條件操作失控，危害程度也非常有限。正因?yàn)槠渖鲜鎏攸c(diǎn)，關(guān)于氟氣在微反應(yīng)器中的直接氟化工藝近年來被廣泛研究[20-21]。

目前，國內(nèi)在氟氣直接氟化工藝方面的研究工作開展得比較少，建議有條件的單位投入研發(fā)力量進(jìn)行該方面的技術(shù)開發(fā)工作，逐步縮短我國與歐美、日本等發(fā)達(dá)國家在氟化技術(shù)和含氟精細(xì)化學(xué)品方面的差距。

[1] 基爾希著.當(dāng)代有機(jī)氟化學(xué)——合成反應(yīng)應(yīng)用實(shí)驗(yàn)[M] .朱士正,吳永明譯.上海:華東理工大學(xué)出版社,2006.

[2] Andreas G,Holger W, Stefan B. Method for producing α -fluoromalonic acid dialkyl esters：US,7807851[P] . 2007-01-10.

[3] Chambers R D, Hutchinson J. Elemental fluorine. Part 9: Catalysis of the direct fluorination of 2-substituted carbonyl compounds[J] .J.Fluorine.Chem.,1998,92:45-52.

[4] 龍光斗,謝子卓,李訓(xùn)生,等.氟氣在有機(jī)精細(xì)化工中的應(yīng)用[J] .有機(jī)氟工業(yè),2010(3):43-44.

[5] Coe P L,Stuart A M, Moody D J. Trifluoromethanesulfonic acid:a novel solvent for the electrophilic fluorination of fluoroaromatics[J] .J.Chem.Soc.,PerkinTransI,1998:1807-1812.

[6] Chambers R D,Spink R C H, Microreactors for elemental fluorine[J] .Chem Commun,1999:883-884.

[7] Charles H, Madison W, Robert D. 5-Fluorouracil:US, 2802005[P] .1956-09-26.

[8] Schuman P D,Tarrant P, Warner D A, etal. Process for fluorinating uracil and derivatives thereof :US,3954758[P] . 1971-10-04.

[9] 蔡國榮,劉俊,俞佳麟.氟代碳酸乙烯酯的制備方法: CN,102134227[P] .2011-07-27.

[10] 周旺鷹,汪許城,戴柏凡,等.一種氟代碳酸乙烯酯的制備方法:CN,101774923[P] .2010-07-14.

[11] Olaf B, Dirk S, Katja P. Process for preparing 4- fluo- ro- 1,3- dioxolan- 2- one: US, 7745648[P]. 2010- 06- 29.

[12] Chambers R D, Parsons M, Sandford G, et al. Elemental flu- orine. Part 10.1 Selective fluorination of pyridine, quinoline and quinoxaline derivatives with fluorine- iodine mixtures [J]. J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 1999: 803- 810.

[13] Okazoe T, Watanabe K, Itoh M, et al. Synthesis of perfluori- nated carboxylic acid membrane monomers by utilizing liq- uid- phase direct fluorination [J]. J. Fluorine Chem., 2005, 126: 521- 527.

[14] Okazoe T, Murotani E, Watanabe K, et al. An entirely new methodology for synthesizing perfluorinated compounds: synthesis of perfluoroalkanesulfonyl fluorides from non- fluo-rinated compounds[J]. J. Fluorine Chem., 2004, 125: 1 695-1 701.

[15] Kobayashi M, Inoguchi T, Iida T, et al. Development of di-rect fluorination technology for application to materials for lithium battery. J Fluorine Chem[J], 2005, 120: 105- 110.

[16] Mitsui Y, Ohira Y, Sekiya A, et al. Process for producing carbonyl fluoride: US, 7332628[P]. 2008- 02- 19.

[17] Andrew P J, George S. 1- substituted- 4- fluoro- 1,4- diazo-niabicyclo[2.2.2] octane salts and their application as fluori-nating agents: US, 5459267[P]. 1995- 10- 17.

[18] Ronald E B. Fluorinated Sulfonamide Derivatives: US, 5227493[P]. 1992- 01- 13.

[19] Baudoux J, Cahard D. Organic Reactions, VOL 69[M]. USA: John Wiley & Sons, 2007: 347- 672.

[20] Chambers R D, Fox M A, Sandford G, et al. Elemental fluo-rine Part 20. Direct fluorination of deactivated aromatic sys-tems using microreactor techniques [J]. J. Fluorine Chem., 2007, 128(1): 29- 33.

[21] Baumann M, Baxendale I R, Martin L J, et al. Development of fluorination methods using continuous- flow microreactors [J]. Tetrahedron, 2009, 65(33): 6 611- 6 625.

Song Fen Gong Xiaojia Yang Weiling Shi Xianfeng Lai Chunbo Liao Benren

SongFenGongXiaojiaYangWeilingShiXianfengLaiChunboLiaoBenren

Fluorine gas fluorination is an important method for introducing fluorine atom to molecular. The paper reviews the application progress of fluorine gas direct fluorination in the synthesis of fluorine-containing fine chemicals that have good market prospects, including medicine intermediates, pesticide intermediates and new energy materials.

Fluorine gas; Selective fluorination; Fine chemicals; Intermediates

TQ213

2014年6月

宋 芬 男 1975年生 博士 主要從事含氟精細(xì)化學(xué)品的研發(fā)工作