孟浩浩許瑞霞代蓉李輝李良遠(yuǎn)萬鵬程石國慶

（1.新疆農(nóng)墾科學(xué)院畜牧獸醫(yī)研究所，石河子 832000；2.石河子大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，石河子 832003）

綿羊黑色素合成相關(guān)基因的研究進(jìn)展

孟浩浩1，2許瑞霞1，2代蓉1李輝1，2李良遠(yuǎn)1，2萬鵬程1石國慶1

（1.新疆農(nóng)墾科學(xué)院畜牧獸醫(yī)研究所，石河子 832000；2.石河子大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，石河子 832003）

毛色是一種可利用的遺傳標(biāo)記。在確定雜交組合、品種純度和親緣關(guān)系以及評價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量等方面均有一定的用途。哺乳動(dòng)物毛色是由黑色素細(xì)胞產(chǎn)生的真黑素和褐黑素二者的分布和比例決定的?？刂撇溉閯?dòng)物毛色色素的基因有很多，著重對黑色素合成相關(guān)基因酪氨酸酶基因（TYR）、黑素皮質(zhì)激素受體1基因（MC1R）、鼠灰信號蛋白基因（Agouti）、酪氨酸酶相關(guān)蛋白1基因（TYRP1）的生物學(xué)功能及其遺傳變異機(jī)制進(jìn)行了綜述。

黑色素合成 TYR MC1R Agouti TYRP1

毛色是毛皮動(dòng)物最主要的經(jīng)濟(jì)性狀和品種特征之一。在人、小鼠等動(dòng)物中的研究發(fā)現(xiàn)，與毛色相關(guān)的基因及基因位點(diǎn)有378個(gè)，分別與毛發(fā)的發(fā)育、黑色體的組成成分、黑色體結(jié)構(gòu)及轉(zhuǎn)運(yùn)、真黑素與褐黑素的形成等相關(guān)［1］。在羊駝［2］、烏骨羊［3，4］、蒙古馬［5］、山羊［6］、錦鯉［7］等動(dòng)物中的研究結(jié)果表明不同物種中調(diào)控毛色的主效基因和調(diào)控機(jī)制有所不同；本文總結(jié)了在綿羊毛色形成中起重要作用的TYR、MC1R、Agouti、TYRP1等基因的研究進(jìn)展，探討了黑色素形成的機(jī)制及基因之間的相互作用，為進(jìn)一步研究黑色素形成的機(jī)制及培育彩色綿羊提供參考。

1 動(dòng)物黑色素研究概況

1837 年，捷克著名生理學(xué)家 Purkyne 最早在腦緣皮質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了黑色素顆粒，開始了黑色素細(xì)胞的研究。20世紀(jì)60年代以后，隨著病理學(xué)、組織化學(xué)、組織酶學(xué)、生物化學(xué)和光學(xué)等生物技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用，人們對哺乳動(dòng)物黑色素的結(jié)構(gòu)、組成、功能及調(diào)節(jié)機(jī)制等有了深刻的認(rèn)識［8-10］。

1.1 黑色素的結(jié)構(gòu)、分類及分布

黑色素是由黑色素細(xì)胞內(nèi)的黑色素小體產(chǎn)生的一種不溶于水和大多數(shù)有機(jī)溶劑的無定形蛋白質(zhì)衍生物，廣泛存在于高等動(dòng)物的皮膚、黏膜、視網(wǎng)膜、軟腦膜、膽囊及卵巢處，其基本結(jié)構(gòu)是一些共價(jià)交聯(lián)的吲哚環(huán)［11］。黑色素包括真黑色素（Eumelanin）和褐黑色素（Pheomelanin）。褐黑色素為溶于堿的圓形紅色顆粒，能使皮膚或毛發(fā)表現(xiàn)為黃色和紅色；真黑色素比褐黑色素難溶，可使皮膚或毛發(fā)表現(xiàn)為褐色和黑色［12］。哺乳動(dòng)物體內(nèi)真黑色素和褐黑色素的相對數(shù)量與分布決定了哺乳動(dòng)物毛皮顏色由淺至深的多種表型。

1.2 真黑色素與褐黑色素產(chǎn)生的調(diào)控機(jī)制

已有研究表明，多個(gè)基因和信號通路調(diào)控黑色素細(xì)胞合成真黑色素、褐黑色素的比例，其中包括Wnt 調(diào)控通路、干細(xì)胞因子調(diào)控通路、內(nèi)皮素 1 調(diào)控通路及α-MSH-ASIP調(diào)控通路等。由腦部腺垂體分泌的促黑色素細(xì)胞激素（α-MSH）經(jīng)血液循環(huán)，與黑色素細(xì)胞膜上的黑素皮質(zhì)激素受體（MC1R）結(jié)合，使MC1R結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，激活環(huán)磷酸腺苷（cAMP）酶系統(tǒng)，產(chǎn)生cAMP，進(jìn)而激活酪氨酸激酶（PTK），PTK活化酪氨酸酶（Tyrosinase，TYR），催化黑色素細(xì)胞中的酪氨酸經(jīng)高爾基復(fù)合體生成3，4-二羥基丙苯氨酸（多巴）；多巴進(jìn)入黑色素小體進(jìn)一步氧化生成多巴醌；當(dāng)黑色素小體內(nèi) TYR 活性較強(qiáng)時(shí)，過量的多巴及多巴醌通過各自的通道合成多巴鉻的衍生物——真黑素；當(dāng)細(xì)胞內(nèi) TYR 活性較弱時(shí)，多巴和多巴醌則轉(zhuǎn)化為半胱氨酰多巴，產(chǎn)生褐黑色素［13］。α-MSH 還可通過激活小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因 子（Micropht-halmiaassocitated transcription factor，MITF）提高酪氨酸活性。MITF基因編碼的 MITF 蛋白作用于酪氨酸基因家族啟動(dòng)子中 CATGTG 序列，催化酪氨酸的代謝，促進(jìn)真黑色素合成［14］。鼠灰信號蛋白（ASIP）與 α-MSH 競爭結(jié)合黑色素細(xì)胞膜上的 MC1R，當(dāng) MC1R 與 ASIP 結(jié)合時(shí)無法激活 cAMP系統(tǒng)，使黑色素小體膜上的 TYR 活性過低，產(chǎn)生褐黑色素；當(dāng) MC1R 與 α-MSH 結(jié)合活化 TYR 而產(chǎn)生真黑色素。ASIP 還可通過抑制MITF的表達(dá)，減少 MITF 蛋白與酪氨酸基因家族啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合，使黑色素細(xì)胞內(nèi)合成的 TYR 活性下降，產(chǎn)生褐黑色素［3］。

2 黑色素合成相關(guān)的基因

在哺乳動(dòng)物中已知與調(diào)節(jié)色素相關(guān)的基因約45% 已被克隆和鑒定，通過對人和小鼠等模式動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn)，這些基因編碼的蛋白中幾乎一半特異或非特異定位于黑色素小體［15］。

2.1TYR基因

酪氨酸酶是黑色素合成途徑中的限速酶，廣泛存在于植物、動(dòng)物、微生物中。酪氨酸酶基因家族包括TYR、TYRP-1、TYRP-2三個(gè)基因。該基因家族編碼的蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)非常相似，都有 N 端信號序列、近 C 端親水性跨膜結(jié)構(gòu)域、2 個(gè) Cys 和 2 個(gè)His 富集區(qū)、2 個(gè)高度保守銅結(jié)合區(qū)，都屬于雙核銅結(jié)合蛋白家族成員［11］。人TYR 由 529 個(gè)氨基酸殘基組成［10］、家兔及綿羊的 TYR 由 530 個(gè)氨基酸殘基組成，不同物種間酪氨酸酶的氨基酸殘基序列較為保守，小鼠與家兔和人的同源性分別為 82% 和88%［15］。人TYR基因位于 11 號染色體，長 50 kb左右；小鼠TYR基因位于 7 號染色體，長約為 70 kb；綿羊的TYR基因位于 21 號染色體。

大量的研究表明TYR基因與人類疾病、哺乳動(dòng)物的毛色顯著相關(guān)。人TYR基因中 200 多種突變（包括錯(cuò)義突變、無義突變等）與人的白化?。ò∣CA 1、OCA 2和OCA 3等）疾病相關(guān)［16］；烏骨羊的TYR基因第一外顯子（667 bp）存在兩個(gè)同義突變 G 192 C（編碼 Pro）、C 462 T（編碼 Ser），其中G 192 C 突變基因型與烏骨羊血液中有活性酪氨酸酶含量相關(guān)：GG、GC基因型的個(gè)體中酪氨酸酶活性較CC基因型的高（P＜0.05）［4］。李世軍等［17］通過實(shí)時(shí)定量 PCR 研究TYR基因與鴨白色、黑色羽毛的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，黑色羽毛中TYR表達(dá)量是白色羽毛的100 倍，但在不同毛色鴨的視網(wǎng)膜中的表達(dá)差異不顯著，由此推測白色鴨羽毛中TYR表達(dá)過少，真黑色素的生物合成過程有缺陷，導(dǎo)致真黑色素的數(shù)量過低。姜俊兵等［2］通過半定量 PCR 研究不同毛色羊駝皮膚組織中TYR表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)，有色被毛羊駝皮膚的TYR表達(dá)量顯著高于白色被毛的羊駝表達(dá)量，證明羊駝中TYR基因?yàn)檎{(diào)控毛色的基因之一。

2.2MC1R基因

哺乳動(dòng)物中MC1R基因是調(diào)控黑色素合成的重要基因之一。MC1R基因（Extension 位點(diǎn)）編碼的黑素皮質(zhì)激素受體 1（Melanocortin 1 receptor），是 G蛋白偶聯(lián)受體中最小的一個(gè)。該基因只有一個(gè)外顯子，編碼有 7 個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)，主要在動(dòng)物的黑色素細(xì)胞中表達(dá)［18］。牛的MC1R基因位于 18號染色體，長 954 bp、編碼 318 個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)；犬的MC1R基因位于 5 號染色體，長約2 kb、編碼 317 個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)；馬的MC1R基因位于 3 號染色體上，全長 1 721 bp，編碼318 個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)［19］；綿羊MC1R基因位于 14 號染色體，長 1 045 bp，編碼 317 個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)。MC1R基因在哺乳動(dòng)物中較為保守，綿羊MC1R基因與牛、豬、人和狗的同源性分別是 88%、86%、85% 和 80%。該基因多態(tài)性豐富，部分SNP位點(diǎn)與動(dòng)物的毛色相關(guān)。牛的E座位發(fā)現(xiàn)有E+（野生型等位基因，主要表現(xiàn)為黑色）、ED（顯性黑等位基因，主要表現(xiàn)為黑色）和e（隱性等位基因，深或淺的紅色毛）3 種等位基因［20］；在挪威達(dá)拉羊、考力代羊、黑色美利奴、卡斯泰拉納羊、卡拉庫耳大尾等品種綿羊 E 座位中這 3 種等位基因都被檢測到，MC1R基因兩個(gè)錯(cuò)義突變（p.M 73 K 和p.D 121 N）產(chǎn)生顯性ED等位基因，隱性e等位基因是由錯(cuò)義突變 p.R 67 C 產(chǎn)生［21］。烏骨綿羊MC1R基因的編碼區(qū)存在 A 12 G和 G 144 C 兩個(gè)同義性突變位點(diǎn)。g.144 處等位基因 G 與烏骨羊血液中高活性的酪氨酸酶和黑色被毛表型相關(guān)，等位基因 C 與血液中低活性酪氨酸酶及白色毛相關(guān)［22］。Fontanesi等［23］在意大利 9 個(gè)綿羊品種中發(fā)現(xiàn)MC1R基因的 7 個(gè)突變位點(diǎn)（-31 bp、199 bp、218 bp、361 bp、429 bp、600 bp和735 bp）組成了4種單倍型：單倍型 Ⅰ（GCTGCTC）、單倍型 Ⅱ（GTTGCTC）、單倍型 Ⅲ（ACTGTGT）、單倍型 Ⅳ（ACAATGT）。單倍型 Ⅰ、Ⅲ 在多數(shù)品種中都存在，為野生型等位基因（E+），表現(xiàn)出各種毛色；單倍型 Ⅱ 為隱性e等位基因表型為白色，只在 Valle del Belice 綿羊中檢測到、單倍型 Ⅳ 為ED等位基因表型為黑色，只在Massese 綿羊品種中檢測到。巴西克里奧爾綿羊（Creole sheep）被毛有黑色、棕色、深灰色、淺灰色和白色，該品種綿羊MC1R基因存在 5 個(gè)SNPs位點(diǎn)均位于外顯子中，組成 7 個(gè)單倍型，其中單倍型Ⅰ為隱形等位基因（c.218 T、c.361 G、c.429 T、c.600 G和c.735 T），白色克里奧爾綿羊中單倍型 Ⅰ純合型出現(xiàn)的頻率為100%，而在黑色被毛中所占比例很小，黑色被毛中出現(xiàn)單倍型Ⅰ的原因可能是其他基因與MC1R互作，掩蓋了MC1R基因的部分功能［24］。哈薩克羊（黑色、白色和棕色）MC1R基因多態(tài)位點(diǎn) c.218 T＞A（p.M 73 K）與被毛顏色極顯著的相關(guān)（P＜0.01），黑色被毛群體中 TA 基因型占 0.89%，AA 基因型只在白色、棕色被毛的群體中檢測到，而且黑色個(gè)體皮膚中MC1R基因的表達(dá)量極顯著高于白色個(gè)體（P＜0.01），顯著高于棕色個(gè)體（P＜0.05），初步推斷MC1R為黑色哈薩克羊毛色的主效基因［25］。

2.3Agouti基因

小鼠Agouti基因位于2號染色體［26］，由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成［27］，編碼131個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)。人Agouti基因位于20號染色體［28］，犬的定位于17號染色體［29］，綿羊Agouti基因位于13號染色體。Agouti基因編碼的ASIP蛋白為旁分泌信號因子，只在毛囊黑色素細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。鼠的ASIP蛋白的N端有一個(gè) 22 個(gè)氨基酸殘基組成的信號肽，該信號肽與ASIP分泌有關(guān)，ASIP分泌后，信號多肽被酶解，形成109個(gè)氨基酸殘基的循環(huán)型ASIP，由3個(gè)區(qū)組成［30］：（1）包含23位His殘基和39位Asn殘基糖基化位點(diǎn)的N端；（2）包含Lys和Arg殘基的中間區(qū)；（3）富含Cys的C端。

Agouti基因多態(tài)性與膚色、頭發(fā)及毛色等相關(guān)。在綿羊中已篩查到Agouti突變位點(diǎn)20個(gè)，特定的突變位點(diǎn)與綿羊毛色相關(guān)。西班牙特有的哈爾達(dá)（Xalda）綿羊Agouti基因的第2外顯子存在9 bp（g.10-19）的缺失，該缺失純合型與隱性黑色被毛顯著相關(guān)，黑色表型的 Xalda 綿羊中ASIP基因mRNA 表達(dá)量顯著高于白色個(gè)體［31］。李洪濤［25］研究不同被毛顏色的哈薩克羊時(shí)發(fā)現(xiàn)Agouti基因第 2外顯子9 bp（g.10-19）缺失、5 bp（g.100-105）缺失、第4外顯子 g.5051 G＞C及g.5172 T＞A（p.C 126 S）突變與哈薩克羊被毛顏色不相關(guān)，表達(dá)量與毛色也沒有顯著差異。Massese綿羊（黑色、灰色）Agouti基因第 2 外顯子 5 bp（g.100-105：D5）的缺失及第4外顯子g.5172 T＞A（p.C 126 S）非同義性突變共同組成 3 種單倍型，單倍型與毛色之間不相關(guān)，但是Agouti基因的拷貝數(shù)與 Massese 綿羊毛色相關(guān)，單拷貝個(gè)體中黑色綿羊占97.5%（P＜0.01），兩個(gè)拷貝以上的個(gè)體中灰色綿羊占 90.2%（P＜0.01），灰色綿羊中 9.8% 的 Massese 綿羊?yàn)楹谏?。關(guān)于藏羊的毛色候選基因的報(bào)道較少，韓吉龍等［28］發(fā)現(xiàn)藏羊的Agouti基因的 SNPs 只有兩處：5 bp（g.100-105）缺失和g.5172 T＞A，在同一個(gè)體中白色被毛組織的mRNA表達(dá)量最低，但這兩處突變和基因的拷貝數(shù)與毛色均不相關(guān)［32］。與哈爾達(dá)綿羊［31］的研究結(jié)果不一致，推測Agouti與藏羊的毛色調(diào)控?zé)o關(guān)。

2.4TYRP1基因

TYRP1基因包括8個(gè)外顯子、7 個(gè)內(nèi)含子，編碼537個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)。TYRP1蛋白含有一個(gè)信號肽，成熟的糖基化蛋白分子量約為 75 kD［33］，在哺乳動(dòng)物黑色素細(xì)胞、視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞中為 I 型膜結(jié)合蛋白，位于黑色素小體膜上。TYRP1基因位于人9號染色體［34］；小鼠4號染色體［34］；馬23號染色體［5］，綿羊2號染色體［35］。

TYRP1蛋白與多巴色素互變異構(gòu)酶（DCT）一起催化多巴醌轉(zhuǎn)化為真黑色素［36］，影響黑色素小體的成熟和黑色素細(xì)胞的增殖與凋亡［37］，對黑色素瘤細(xì)胞的增殖、形態(tài)等也有重要作用［34］。在一對非裔美國雙卵孿生兄弟（一個(gè)是白化病患者，一個(gè)為正常膚色）的研究中發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，TYRP1基因第6外顯子有一個(gè)單堿基缺失，導(dǎo)致開放閱讀框截短而引起TYRP1 蛋白活性喪失，對下游的酪氨酸羥化酶的催化作用降低，引起眼皮膚白化病 3（OCA 3）［38］。在很多哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)TYRP1基因與毛發(fā)顏色相關(guān)。通過Northeen blotting方法研究發(fā)現(xiàn)灰色馬皮膚中TYRP1的 mRNA 的水平較非灰色馬低，推測TYRP1與馬的隱性灰毛色性狀相關(guān)［39］。不同顏色鴨的羽毛中TYRP1的表達(dá)存在差異，黑色羽毛中TYRP1基因的表達(dá)量是白色羽毛中TYRP1的 10 000 倍以上，但在不同毛色鴨的視網(wǎng)膜中的表達(dá)差異不顯著［17］；歐洲短尾羊索艾（Soay）綿羊有黑色（顯性）和淺色（隱性），黑色綿羊數(shù)量占 75%。Gratten等［35］對索艾綿羊TYRP1進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)第 4 外顯子 869 bp（T＞G）處存在非同義性突變，淺色索艾羊基因型全為 TT，黑色索艾羊基因型為GG或 GT，表明該基因突變與毛色顯著相關(guān)（P＜0.01），但不同毛色個(gè)體中表達(dá)量差異不顯著。

3 展望

動(dòng)物的毛色屬于質(zhì)量性狀［28］?；蚴俏锓N多樣性形成的基礎(chǔ)，基因中的SNPs可能產(chǎn)生若干等位基因和單倍體型，改變mRNA、氨基酸序列及高級結(jié)構(gòu)，致使蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化。毛色形成過程是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)涉及大量的基因，不同的物種中調(diào)控毛色的主效基因也不盡相同。例如，Agouti基因是影響毛色的主效基因之一，在Xalda綿羊中Agouti基因與毛色存在顯著的關(guān)聯(lián)性，但該基因與哈薩克羊被毛顏色無關(guān)［25］?；蚩截悢?shù)的變化可能導(dǎo)致動(dòng)物表型產(chǎn)生變化，研究烏雞（皮膚色素過量表達(dá)）、康賓雞（皮膚色素正常表達(dá)）等皮膚色素沉著時(shí)發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮素3基因拷貝數(shù)變異與皮膚色素沉著存在極顯著相關(guān)（P＜0.01），烏雞中串聯(lián)的內(nèi)皮素3基因拷貝數(shù)是2，而康賓雞等皮膚色素正常沉著的內(nèi)皮素3基因的拷貝數(shù)是1［40］；除基因調(diào)控外，環(huán)境、飼喂條件等都會對毛色產(chǎn)生影響。合成黑色素過程中的酶系均對溫度和性激素比較敏感［41］，當(dāng)動(dòng)物處在不同的畜齡、溫度、海拔及光照條件下時(shí)，會影響動(dòng)物體內(nèi)的激素水平，最終影響動(dòng)物毛色。在飼料中添加不同劑量的某些礦物質(zhì)會改變動(dòng)物毛色，俄羅斯、法國及澳大利亞等國家的科研工作者研究發(fā)現(xiàn)，飼料中添加鐵元素使毛色變成淺紅色、添加銅元素使毛色變成淺藍(lán)色等。

雖然調(diào)控綿羊毛色的因素很多，但基因仍是影響毛色形成的主要因素。因此，篩選出影響綿羊毛色形成的主效基因是利用分子細(xì)胞工程技術(shù)改變綿羊毛色的前提。本文僅介紹皮膚、頭發(fā)和毛色形成中起作用的 4 個(gè)基因?qū)d羊毛色的調(diào)控作用，還有很多調(diào)節(jié)毛發(fā)色素沉著的基因，這些基因多態(tài)性及表達(dá)變化與毛色形成的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

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（責(zé)任編輯 狄艷紅）

Research Progress of Genes Related to Melanin Synthesis in Sheep

Meng Haohao1，2Xu Ruixia1，2Dai Rong1Li Hui1，2Li Liangyuan1，2Wan Pengcheng1Shi Guoqing1
（1. College of Animal Science and Technology，Shihezi University，Xinjiang 832000：2. Animal Husbandry and Veterinary Institute，Xinjiang Academy of Agricultural and Reclamation Science，Shihezi，Xinjiang 832003）

As a genetic marker， coat color plays an important roles in determining cross combination，breed purity and phylogenesis. Coat color of mammals is determined by the distribution and proportion of eumelanin and pheomelanin， which produced by melanocytes. This article summarized the biological functions and the genetic variation of Tyrosinase gene（Tyr）， Melanocortin 1 receptor gene（MC1R）， Agouti signaling protein gene（Agouti）and Tyrosinase-related protein gene（TYRP1）.

Melanin synthesis TYR MC1R Agouti TYRP1

2013-12-09

國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（“863計(jì)劃”）項(xiàng)目（2011AA100307-06），國家科技支撐計(jì)劃（2011BAD28B05-1）

孟浩浩，男，碩士研究生，研究方向：綿羊毛色功能基因的篩選；E-mail：576270343@qq.com

代蓉，女，副研究員，研究方向：綿羊功能基因的挖掘；E-mail：dairong1@163.com，nkkxyxms@163.com